Biologi Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

16Imunitas Adaptif dan Vaksinasi

Pada tahun 1796 seorang dokter desa menggores nanah dari luka cacar sapi seorang pemerah susu ke lengan seorang anak lelaki, lalu enam minggu kemudian menginokulasinya dengan cacar; anak itu tidak jatuh sakit. Pada tahun 1980 Organisasi Kesehatan Dunia menyatakan cacar — yang telah membunuh tiga ratus juta orang pada abad kedua puluh — terbasmi dari Bumi, dengan cara itu. Sistem yang direkrut Jenner, tanpa tahu bahwa sistem itu ada, dapat mengenali molekul apa pun yang tidak pernah dijumpainya, memilih dari seratus miliar reseptor yang berbeda beberapa yang cocok, melipatgandakan sel yang mengusungnya sejuta kali lipat dalam sepekan, memperbaiki kecocokannya lewat mutasi dan seleksi sambil melakukannya, lalu mengingat hasilnya seumur hidup; ia juga belajar untuk tidak menyerang tubuh yang membuatnya, dan kegagalannya mempelajari itu adalah penyakit autoimun. Bab ini memperlakukan limfosit dan bagaimana mereka membuat reseptornya, bagaimana sebuah tanggapan ditegakkan dan diingat, bagaimana toleransi ditegakkan dan hilang, serta aritmetika yang dengannya memvaksinasi cukup banyak orang melindungi mereka yang tidak divaksinasi.

16.1 Limfosit dan seleksi klonal

Definisi 16.1 (Limfosit dan reseptornya)

Imunitas adaptif diusung limfosit: sel B, yang matang di dalam sumsum tulang dan reseptor antigennya sebuah antibodi terikat selaput yang kemudian disekresikannya; serta sel T, yang matang di dalam timus dan reseptornya mengenali serpihan peptida yang dipajang pada permukaan sel lain. Sebuah antigen adalah apa pun yang diikat sebuah reseptor; bagian yang benar-benar disentuh adalah sebuah epitop. Fakta pendirinya adalah seleksi klonal (Burnet, 1957): tiap limfosit mengusung reseptor satu kekhasan saja, yang terpancang sebelum ia menjumpai antigen apa pun; tubuhnya memuat sebuah khazanah berisi sekitar $10^{11}$ sel semacam itu; sebuah antigen memilih beberapa yang reseptornya cocok lalu mendorongnya membelah menjadi sebuah klona sel efektor dan sel ingatan; dan limfosit yang reseptornya cocok dengan molekul tubuhnya sendiri dihapus atau dibungkam sewaktu matang. Selnya beredar terus-menerus antara darah dan kelenjar limfa, limpa, serta jaringan limfoid mukosa, tempat antigen yang diusung sel dendritik (Bab 15) dipajang, sehingga sel yang cocok dan langka — satu dari seratus ribu bagi sebuah epitop tertentu — menemukannya dalam sehari atau dua hari.

Bukti eksperimental. Nossal dan Lederberg (1958) menaruh limfosit tunggal dari tikus yang diimunisasi ke dalam tetesan mikro lalu menguji antibodi yang disekresikan masing-masing: tiap sel membuat antibodi terhadap satu dari kedua antigennya, tidak pernah keduanya. Burnet telah meramalkannya setahun sebelumnya. Tonegawa (1976) membandingkan DNA sebuah gen antibodi pada sel embrio dan pada sebuah tumor penyekresi antibodi: pada embrionya bagian berubah-ubah dan bagian tetapnya terletak berjauhan, pada tumornya keduanya tersambung — gennya telah dipotong dan disambung di dalam sel somatiknya, yakni pembuktian pertama sebuah genom yang disusun ulang dengan sengaja. ∎

16.2 Membuat seratus miliar reseptor

Definisi 16.2 (Struktur antibodi dan rekombinasi V(D)J)

Sebuah antibodi (imunoglobulin) adalah dua rantai berat yang serupa dan dua rantai ringan yang serupa, masing-masing dengan sebuah domain berubah-ubah di ujungnya dan domain tetap di belakangnya; kedua lengannya masing-masing mengikat sebuah epitop lewat tiga gelung hipervariabel domain berubah-ubah rantai beratnya dan tiga gelung rantai ringannya, dan batangnya (Fc) adalah apa yang dikenali fagosit, komplemen, dan sel mast. Lima kelasnya berbeda pada daerah tetap rantai beratnya: IgM, yang pertama dibuat, sebuah pentamer yang mengaktifkan komplemen dengan baik; IgG, kuda beban darah dan jaringan, yang menyeberangi plasenta; IgA, sebuah dimer yang disekresikan melintasi permukaan mukosa ke dalam usus, saluran napas, dan susu; IgE, yang diikat sel mast, melawan cacing — dan penyebab alergi; IgD. Domain berubah-ubahnya tidak disandi begitu saja. Lokus rantai beratnya memuat sekitar $40$ segmen V yang berfungsi, $25$ segmen D, dan $6$ segmen J; sebuah sel B yang sedang berkembang memilih satu dari tiap jenis lalu menyambungnya lewat rekombinasi V(D)J: enzim RAG1 dan RAG2 memotong pada urutan isyarat rekombinasi yang mengapit segmennya, dan ujungnya disambung mesin penyambungan ujung tak homolog Bab 3, dengan nukleotida dipangkas dan ditambahkan secara acak (oleh enzim TdT) pada tiap sambungan — itulah keanekaan sambungan, yang jatuh tepat pada gelung hipervariabel ketiga. Rantai ringannya melakukan hal yang sama dengan V dan J. Sesudah tanggapannya mulai, domain berubah-ubah yang sama disambungkan ke sebuah daerah tetap yang lain lewat penyusunan ulang yang kedua, yakni penukaran kelas, yang mengubah fungsi antibodinya tetapi bukan kekhasannya.

Teorema 16.3 (Besar khazanahnya)

Dengan $V_{H} = 40$ , $D = 25$ , $J_{H} = 6$ segmen berat, dan rantai ringan dari dua lokus dengan $(V_{\kappa}, J_{\kappa}) = (40, 5)$ dan $(V_{\lambda}, J_{\lambda}) = (30, 4)$ , cacah gabungan berat–ringan yang berbeda yang diperoleh dari pemilihan segmen saja adalah

(40\times 25\times 6)\times(40\times 5 + 30\times 4) = 6000\times 320 = 1.9\times 10^{6}.

Keanekaan sambungan pada kedua sambungan berat dan satu sambungan ringan mengalikannya dengan sebuah faktor berorde $10^{4}$ – $10^{5}$ , yang memberi sebuah khazanah berpotensi di atas $10^{10}$ dari kurang daripada $200$ segmen gen — lebih banyak daripada cacah sel B di dalam sebuah tubuh, sehingga khazanah yang sebenarnya adalah sebuah contoh dari yang mungkin. Hipermutasi somatik selama tanggapannya (di bawah) lalu menghasilkan ragam dari tiap reseptor yang terpilih.

Bukti. Tiap rantai berat adalah satu V, satu D, dan satu J; tiap rantai ringan satu V dan satu J dari salah satu lokusnya; rantai berat mana pun berpasangan dengan rantai ringan mana pun, sehingga cacahnya saling dikalikan (asas perkalian), dan kedua lokus ringannya dijumlahkan. Faktor sambungannya adalah cacah urutan berbeda yang dapat dihasilkan pemangkasan dan penambahan acak pada sebuah sambungan — setidaknya beberapa lusin tiap sambungan — yang dipangkatkan dengan cacah sambungannya; nilai tepatnya tidak terdefinisi, tetapi tiga sambungan yang masing-masing berhasil $30$ – $50$ memberi $3\times 10^{4}$ sampai $10^{5}$ . Cacah bagi reseptor sel T, dengan dua rantai yang disusun ulang dengan cara yang sama dan sumbangan sambungan yang lebih besar, seorde dengan itu. ∎

Kiri: sebuah antibodi — dua rantai berat dan dua rantai ringan, dengan domain berubah-ubah di ujungnya yang membentuk dua tapak pengikat, dan batang tetapnya dibaca oleh sisa sistem imunnya. Kanan: lokus rantai beratnya sebelum dan sesudah rekombinasi V(D)J, yang memungut satu segmen dari tiap jenis lalu menambahkan nukleotida acak pada sambungannya.

Definisi 16.4 (Reseptor sel T dan MHC)

Reseptor sel T adalah sebuah molekul dua rantai yang dibangun dengan rekombinasi yang sama, tidak pernah disekresikan, dan ia tidak mengikat antigen yang bebas di dalam larutan: ia mengenali sebuah peptida pendek yang dipegang di dalam alur sebuah molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC) pada permukaan sel lain. MHC kelas I, pada tiap sel berinti, memajang peptida sepanjang delapan sampai sepuluh residu yang dipotong proteasom dari protein sitosolik selnya sendiri — sebuah contoh dari apa yang sedang dibuat selnya, termasuk virus apa pun — kepada sel T CD8, yang membunuh selnya bila peptidanya asing. MHC kelas II, pada sel dendritik, makrofag, dan sel B, memajang peptida sepanjang tiga belas sampai dua puluh lima residu dari protein yang telah diambil dan dicerna selnya di dalam endosom, kepada sel T CD4, yang menanggapinya dengan menolong. Sebuah sel T terbatasi: ia mengenali peptidanya hanya pada alel MHC yang padanya ia terpilih. Gen MHC-nya (HLA pada manusia) adalah yang paling polimorfik di dalam genom, dengan ribuan alel yang masing-masing berbeda pada alurnya, sehingga tiap orang memajang contoh peptida yang berbeda dari tiap protein dan tidak ada patogen yang dapat lolos dari penyajian pada semua orang — dan sehingga sebuah organ cangkokan dari donor yang tidak cocok dikenali sebagai asing oleh sebagian besar sel T penerimanya.

Bukti eksperimental. Zinkernagel dan Doherty (1974) menginfeksi mencit dari dua galur kawin dalam dengan sebuah virus lalu menguji sel T sitotoksiknya pada sel sasaran yang terinfeksi: sel T itu membunuh sel terinfeksi dari galurnya sendiri tetapi bukan dari galur yang lain, padahal virusnya sama. Sel T itu melihat virusnya hanya bersama sebuah molekul MHC diri — itulah pembatasan MHC — yang kemudian dijelaskan ketika struktur hablur sebuah molekul MHC (Bjorkman, 1987) menunjukkan sebuah alur berisi sebuah peptida, dan reseptor sel T terbukti mengikat keduanya bersama-sama. ∎

Kedua jalur penyajiannya. Kelas I menunjukkan kepada sel T CD8 apa yang sedang dibuat sebuah sel di dalam dirinya; kelas II menunjukkan kepada sel T CD4 apa yang telah dimakan sebuah sel penyaji antigen. Tanggapan sitotoksik diarahkan pada yang pertama, tanggapan penolong pada yang kedua.

16.3 Tanggapannya

Definisi 16.5 (Pengaktifan, pertolongan, dan pembunuhan)

Sebuah sel T naif diaktifkan ketika reseptornya mengikat peptida–MHC pada sebuah sel dendritik yang juga menyediakan kostimulasi (Bab 15); ia lalu membelah tiap enam sampai delapan jam selama sepekan lalu berdiferensiasi. Sel T penolong CD4 berdiferensiasi, menurut sitokin sel dendritiknya, menjadi anak himpunan: Th1, yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh apa yang telah dimakannya (tuberkulosis); Th2, yang mendorong IgE dan eosinofil melawan cacing; Th17, yang merekrut neutrofil melawan bakteri dan jamur di luar sel; penolong folikel, yang menolong sel B; serta sel T pengatur, yang menekan. Sel T sitotoksik CD8 membunuh sel yang memajang peptidanya pada kelas I, dengan perforin dan granzim serta dengan ligan Fas, yang memicu apoptosis (Bab 10) — yakni pertahanan melawan virus dan tumor. Sebuah sel B diaktifkan oleh antigen yang mengikat reseptornya ditambah pertolongan dari sebuah sel T penolong folikel yang mengenali peptida antigen yang sama pada kelas II sel B itu; ia lalu menjadi sebuah sel plasma yang menyekresikan ribuan antibodi tiap detik, selama berhari-hari (berumur pendek, di dalam kelenjarnya) atau bertahun-tahun (berumur panjang, di dalam sumsumnya), atau memasuki sebuah pusat germinal. Sel ingatan B dan T — berumur panjang, lebih banyak daripada pendahulu naifnya dan lebih cepat menanggapi — adalah sisa tiap tanggapan dan dasar vaksinasi.

Definisi 16.6 (Pusat germinal)

Di dalam sebuah pusat germinal, yakni sebuah struktur yang terbentuk di sebuah kelenjar limfa sekitar sepekan sesudah sebuah tanggapan mulai, sel B yang aktif menjalankan sebuah algoritme evolusi. Di dalam zona gelapnya mereka membelah tiap enam jam dan gen berubah-ubah antibodinya dimutasikan enzim AID pada sekitar satu perubahan tiap seribu pasangan basa tiap pembelahan — itulah hipermutasi somatik, yakni sejuta kali laju genomnya, yang diarahkan pada satu kilobasa. Di dalam zona terangnya tiap sel menguji reseptor barunya terhadap antigen yang dipegang sel dendritik folikel lalu bersaing memperoleh pertolongan sel T: sel yang mengikat lebih baik mengambil lebih banyak antigen, menyajikan lebih banyak, menerima lebih banyak pertolongan, lalu kembali ke zona gelapnya untuk membelah lagi; sel yang mengikat lebih buruk, atau yang telah kehilangan pengikatannya, mati lewat apoptosis. Sepanjang dua sampai tiga minggu daur, afinitas antibodi yang selamat naik seratus sampai seribu kali lipat — itulah pematangan afinitas — lalu para pemenangnya pergi sebagai sel plasma dan sel ingatan, yang juga telah menukar kelasnya. Tanggapan kedua lebih cepat, lebih besar, dan terbuat dari antibodi yang lebih baik karena ia bermula dari populasi yang terpilih, berkembang, dan tertukar kelas ini.

Pusat germinal sebagai sebuah mesin evolusi: mutasi di dalam zona gelapnya, seleksi di dalam zona terangnya, lalu berdaur di antara keduanya sampai antibodi yang keluar mengikat jauh lebih baik daripada yang masuk.

Contoh 16.7 (Kinetika sebuah tanggapan)

Sekitar satu sel B dari $10^{5}$ mengikat sebuah epitop tertentu, sehingga $10^{11}$ sel B sebuah tubuh memuat sekitar $10^{6}$ pendahulu, yang dari antaranya mungkin seratus menjumpai antigennya di dalam kelenjar penyalirnya. Dengan membelah tiap delapan jam, seratus sel menjadi $10^{2}\times 2^{21} \approx 2\times 10^{8}$ dalam sepekan. Antibodi muncul di dalam serumnya sesudah empat sampai enam hari, IgM lebih dulu, memuncak pada sekitar dua minggu lalu menurun dengan paruh hidup tiga minggu bagi IgG ketika sel plasma yang berumur pendek mati, lalu menetap pada aras yang dipertahankan sel plasma sumsum yang berumur panjang selama bertahun-tahun. Pemaparan kedua bermula dari $10^{4}$ – $10^{5}$ sel ingatan yang berafinitas tinggi dan sudah tertukar ke IgG: antibodinya naik dalam dua hari, sepuluh sampai seratus kali lebih tinggi, lalu menetralkan patogennya sebelum ia dapat mapan — dan itulah yang dibeli sebuah vaksin.

Tanggapan antibodi primer dan sekunder. Pemaparan kedua bermula dari populasi ingatan yang berkembang, tertukar kelas, dan matang afinitasnya, lalu menjawab dalam hitungan hari pada aras yang tidak pernah dicapai tanggapan pertamanya.

Kiri: sebuah pusat germinal di dalam sebuah kelenjar limfa — zona gelapnya yang padat dan zona seleksinya yang lebih terang. Kanan: sebuah sel T (kecil) yang bersentuhan dengan sebuah sel dendritik, yakni saat ketika tanggapan adaptifnya diputuskan.

16.4 Toleransi dan kegagalannya

Definisi 16.8 (Toleransi)

Khazanahnya dibuat secara acak sehingga memuat reseptor bagi diri. Toleransi pusat menyingkirkannya di tempat selnya matang: di dalam timusnya, sel T yang reseptornya mengikat peptida–MHC diri terlalu kuat dibunuh (seleksi negatif), sel yang sama sekali tidak dapat mengikat MHC juga dibunuh (sel itu akan tak berguna), dan hanya beberapa persen yang di tengah yang pergi; sebuah faktor transkripsi, AIRE, membuat sel timusnya mengungkapkan protein dari tiap jaringan — insulin, tiroglobulin — sehingga sel T yang khas baginya dapat dihapus di sana. Sel B yang mengikat diri di dalam sumsumnya dihapus atau menyunting reseptornya. Toleransi tepi menangani selebihnya: sebuah sel T yang menjumpai antigennya tanpa kostimulasi dibuat tak tanggap (anergi) atau dihapus; dan sel T pengatur, yang didefinisikan faktor FoxP3, secara aktif menekan tanggapan terhadap diri dan terhadap antigen tak berbahaya seperti makanan dan komensal. Autoimunitas adalah kegagalan kendali ini: diabetes jenis 1 (sel T memusnahkan sel $\beta$ ), sklerosis ganda (mielin), radang sendi rematoid (sendi), dan lupus (yakni antibodi terhadap komponen inti), serta penyakit tiroid; masing-masing berkaitan dengan alel HLA tertentu, yang menyajikan peptida diri yang bersangkutan, dan sebagian dipicu infeksi oleh sebuah mikroba yang peptidanya menyerupai sebuah protein diri (demam rematik sesudah infeksi streptokokus).

Bukti eksperimental. Medawar (1953) menyuntikkan sel dari satu galur mencit kawin dalam ke dalam mencit yang baru lahir dari galur lain; ketika dewasa, penerimanya menerima cangkok kulit dari galur donornya yang jika tidak demikian akan ditolaknya, sambil menolak cangkok dari galur ketiga. Toleransinya diperoleh, khas, dan ditetapkan oleh apa yang dijumpai sistem imunnya sejak awal — yakni dasar percobaan bagi penghapusan klona reaktif diri milik Burnet. Anak yang lahir tanpa gen AIRE yang berfungsi mengembangkan autoimunitas terhadap banyak organ sekaligus; anak yang tanpa FoxP3 (sebuah sindrom terkait-X yang langka) mengembangkan autoimunitas yang mematikan pada masa bayi — yakni kedua lengan toleransinya, yang masing-masing ditunjukkan oleh ketiadaannya. ∎

Contoh 16.9 (Hipersensitivitas, defisiensi, pencangkokan)

Alergi adalah sebuah tanggapan Th2 terhadap antigen tak berbahaya — serbuk sari, kacang tanah, penisilin — yang menghasilkan IgE; pada pemaparan ulang, antigennya menyilangkaitkan IgE pada sel mast, yang melepaskan histamin dalam hitungan menit, dan bila antigennya ada di dalam darah, pelepasan menyeluruhnya adalah anafilaksis, yang diobati dengan adrenalin. Imunodefisiensi: anak yang tidak punya RAG atau enzim ADA tidak membuat limfosit (imunodefisiensi gabungan yang berat) lalu mati karena infeksi kecuali diberi sumsum atau terapi gen; HIV memusnahkan sel T CD4 dan bersamanya pertolongan yang diperlukan tiap tanggapan. Pencangkokan: sel T penerimanya melihat molekul HLA donornya sebagai asing, dan sampai sepersepuluh seluruh sel T menanggapinya — jauh lebih banyak daripada terhadap patogen mana pun — sehingga cangkoknya dicocokkan pada lokus HLA dan penerimanya ditekan imunitasnya seumur hidup; sebuah cangkok sumsum justru dapat menyerang inang barunya. Lalu kegunaan yang disengaja: antibodi monoklonal Bab 6, penghambat titik periksa yang melepaskan sel T terhadap tumor (Bab 11), serta sel T yang direkayasa dengan sebuah reseptor kimera bagi sebuah antigen tumor (CAR-T), yang telah menyembuhkan leukemia yang tidak tersentuh apa pun.

16.5 Vaksinasi

Definisi 16.10 (Vaksin dan imunitas kelompok)

Sebuah vaksin menyajikan antigen sebuah patogen, dengan sebuah ajuvan atau dalam sebuah bentuk yang memicu reseptor bawaan, sehingga penerimanya memperoleh sel ingatan dan antibodi tanpa penyakitnya (Bab 13 mendaftar jenisnya). Kemujaraban-nya $E$ adalah bagian orang tervaksinasi yang terlindungi. Perlindungannya meluas melampaui yang tervaksinasi: sebuah patogen yang menyebar di dalam sebuah populasi yang tiap kasusnya menginfeksi rata-rata $R_{0}$ orang lain ketika semuanya rentan — yakni bilangan reproduksi dasar — menginfeksi hanya $R_{0}$ kali bagian yang rentan ketika sebagian sudah kebal, lalu lenyap ketika bilangan itu jatuh di bawah satu. Inilah imunitas kelompok: di atas sebuah ambang orang yang kebal, rantai penularannya putus dan yang tidak tervaksinasi — bayi, orang yang lemah imunitasnya, orang yang vaksinnya gagal — terlindungi oleh yang lain.

Teorema 16.11 (Ambang imunitas kelompok)

Pada sebuah populasi yang bagian $p$ -nya kebal dan selebihnya rentan, tiap kasus menginfeksi rata-rata $R_{\text{eff}} = R_{0}(1 - p)$ orang lain. Sebuah wabah tidak dapat mulai bila $R_{\text{eff}} < 1$ , yakni bila

p > p_{c} = 1 - \frac{1}{R_{0}} .

Dengan sebuah vaksin berkemujaraban $E$ , cakupan yang diperlukan adalah $f_{c} = p_{c}/E$ . Bila sebuah wabah memang berjalan di dalam populasi yang rentan (model SIR, dengan laju infeksi $\beta$ dan laju pemulihan $\gamma$ , $R_{0} = \beta/\gamma$ ), ia memuncak ketika bagian yang rentan telah turun ke $1/R_{0}$ , dan bagian yang tidak pernah terinfeksi, $s_{\infty}$ , memenuhi $\ln s_{\infty} = -R_{0}(1 - s_{\infty})$ .

Bukti. Tiap kasus membuat sentuhan yang akan menginfeksi $R_{0}$ orang bila semuanya rentan; bagian $1 - p$ di antaranya memang rentan, sehingga $R_{\text{eff}} = R_{0}(1-p)$ , dan syarat $R_{\text{eff}} < 1$ memberi $p_{c}$ ; sebuah vaksin yang melindungi bagian $E$ dari orang yang menerimanya membuat bagian $Ef$ populasinya kebal, sehingga $Ef > p_{c}$ . Pada model SIR, $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ dan $\mathrm{d}i/\mathrm{d}t = \beta si - \gamma i = \gamma i(R_{0}s - 1)$ , sehingga $i$ tumbuh selama $s > 1/R_{0}$ lalu turun sesudahnya: puncaknya pada $s = 1/R_{0}$ . Dengan membagi kedua persamaannya, $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + 1/(R_{0}s)$ , sehingga $i + s - \ln s/R_{0}$ tetap; menilainya pada awalnya ( $s = 1$ , $i \approx 0$ ) dan pada akhirnya ( $i = 0$ , $s = s_{\infty}$ ) memberi $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/R_{0} = 1$ , yakni hubungan ukuran akhirnya. ∎

Contoh 16.12 (Campak dan cacar)

Campak punya $R_{0} \approx 15$ : $p_{c} = 1 - 1/15 = 93\,\%$ , dan dengan sebuah vaksin berkemujaraban $97\,\%$ sesudah dua dosis, cakupan yang diperlukan adalah $96\,\%$ — itulah sebabnya campak kembali di mana pun vaksinasinya merosot beberapa persen, dan sebabnya seorang anak yang tidak divaksinasi di sebuah negeri yang tervaksinasi baik toh aman. Cacar punya $R_{0} \approx 5$ – $7$ , sebuah ambang dekat $80$ – $85\,\%$ , tanpa wadah hewan, tanpa pengusung tanpa gejala, dan sebuah vaksin yang bekerja dalam satu dosis: dapat dibasmi, dan telah dibasmi. Polio hampir sampai ke sana. Influenza dan koronavirus, yang antigennya menghanyut (Bab 13) dan imunitasnya memudar, tidak. Di dalam sebuah populasi yang tidak tervaksinasi, sebuah wabah dengan $R_{0} = 3$ menginfeksi, menurut hubungan ukuran akhirnya, $1 - s_{\infty} = 94\,\%$ orang; dengan $R_{0} = 1.5$ , $58\,\%$ .

Kiri: ambangnya 1 - 1/R_0 — makin menular penyakitnya, makin dekat ke semua orang yang harus kebal. Kanan: sebuah wabah SIR dengan R_0 = 3 pada populasi naif dan pada populasi yang 60\,\% kebal, yang tidak cukup untuk menghentikannya tetapi mendataran dan melambatkannya. — Kiri: ambangnya $1 - 1/R_{0}$ — makin menular penyakitnya, makin dekat ke semua orang yang harus kebal. Kanan: sebuah wabah SIR dengan $R_{0} = 3$ pada populasi naif dan pada populasi yang $60\,\%$ kebal, yang tidak cukup untuk menghentikannya tetapi mendataran dan melambatkannya.

Edward Jenner, yang pada tahun 1796 melindungi seorang anak lelaki dari cacar dengan cacar sapi lalu mendirikan vaksinasi (ukiran tahun 1807, domain publik). Kanan: perbuatan yang sama dua abad kemudian — sebuah vaksin intramuskulus, yang antigennya akan diusung sel dendritik otot deltoid ke kelenjar limfa ketiak.

Catatan 16.13 (Apa yang diingat imunitas)

Sistem imun adaptif adalah sebuah mesin Darwin di dalam diri kita masing-masing: ragam acak (V(D)J, hipermutasi), seleksi (oleh antigen, di dalam pusat germinal, melawan diri di dalam timus), dan pewarisan (sel ingatan, pengembangan klona). Ia menyelesaikan, dalam hitungan minggu, masalah yang diselesaikan evolusi dalam ribuan tahun — sebuah molekul yang mengikat sebuah sasaran yang tak pernah dilihat sebelumnya — dan jawabannya termasuk kasus evolusi yang paling terpelajari yang teramati langsung. Ongkosnya adalah autoimunitas, ketergantungannya pada pertimbangan sistem bawaannya mutlak, dan ingatannya, yang dimanfaatkan Jenner dan yang ditulis vaksin dengan sengaja, adalah alasan sebuah spesies hewan yang berumur panjang dan berbiak lambat dapat bertahan hidup di dunia yang penuh mikroba yang berbiak cepat.

16.6 Latihan

Latihan 16.1 ★

Nyatakanlah keempat pokok seleksi klonal dan percobaan yang mendukung masing-masing dari kedua yang pertama.

Solusi

Solusi Latihan 16.1.

Satu limfosit, satu kekhasan (Nossal dan Lederberg: tiap sel menyekresikan antibodi terhadap satu antigen saja); reseptornya dibuat sebelum antigennya dijumpai (Tonegawa: gennya disusun ulang di dalam sel B, bukan sebagai tanggapan terhadap antigen); antigennya memilih lalu mengembangkan klona yang cocok menjadi sel efektor dan sel ingatan; klona reaktif diri dihapus selama perkembangannya.

Latihan 16.2 ★

Perikanlah struktur sebuah antibodi lalu berilah fungsi tiap dari kelima kelasnya.

Solusi

Solusi Latihan 16.2.

Dua rantai berat dan dua rantai ringan, masing-masing dengan sebuah domain berubah-ubah di ujungnya dan domain tetap di belakangnya; dua tapak pengikat serupa yang dibentuk enam gelung hipervariabel; sebuah batang Fc yang dibaca sel lain dan komplemen. IgM: antibodi pertama, pentamer, pengaktif komplemen. IgG: antibodi utama darah dan jaringan, opsonisasi, penetralan, menyeberangi plasenta. IgA: dimer yang disekresikan ke permukaan mukosa dan ke dalam susu. IgE: terikat pada sel mast, melawan parasit, perantara alergi. IgD: pada sel B naif, yang fungsinya kurang dikenal.

Latihan 16.3 ★

Pertentangkanlah MHC kelas I dan kelas II pada sebaran selnya, sumber peptidanya, panjang peptidanya, dan sel T yang membaca masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 16.3.

Kelas I: semua sel berinti; peptida dari protein sitosolik yang dipotong proteasom; 8–10 residu; dibaca sel T sitotoksik CD8. Kelas II: sel dendritik, makrofag, sel B; peptida dari protein yang diambil lalu dicerna di dalam endosom; 13–25 residu; dibaca sel T penolong CD4.

Latihan 16.4 ★

Definisikanlah $R_{0}$ dan ambang imunitas kelompok, lalu hitunglah ambangnya bagi gondongan ( $R_{0} = 5$ ), batuk rejan ( $R_{0} = 12$ ), dan influenza 1918 ( $R_{0} = 2.5$ ).

Solusi

Solusi Latihan 16.4.

$R_{0}$ adalah cacah rata-rata kasus yang dihasilkan satu kasus di dalam populasi yang seluruhnya rentan; ambangnya adalah $p_{c} = 1 - 1/R_{0}$ . Gondongan $80\,\%$ ; batuk rejan $92\,\%$ ; influenza 1918 $60\,\%$ .

Latihan 16.5 ★★

Sebuah spesies punya $V_{H} = 50$ , $D = 20$ , $J_{H} = 5$ dan sebuah lokus ringan tunggal dengan $V = 60$ , $J = 4$ . Hitunglah khazanah kombinatorisnya, lalu totalnya dengan faktor sambungan $10^{4}$ . Bagaimana perbandingannya dengan $10^{9}$ sel B yang dipunyai hewan itu?

Solusi

Solusi Latihan 16.5.

$50\times 20\times 5 = 5000$ rantai berat, $60\times 4 = 240$ rantai ringan: $1.2\times 10^{6}$ gabungan; dengan keanekaan sambungan $1.2\times 10^{10}$ — yakni sepuluh kali cacah sel B, sehingga hewan itu mengungkapkan paling banyak sepersepuluh dari apa yang dapat dibuatnya, dan hampir tiap sel mengusung sebuah reseptor yang unik.

Latihan 16.6 ★★

Daerah berubah-ubah sebuah sel B pusat germinal sepanjang $1000\,\mathrm{bp}$ ; AID memutasikannya pada $10^{-3}$ tiap pasangan basa tiap pembelahan. Sepanjang $20$ pembelahan, berapa banyak mutasi tiap sel, dan di antara $10^{5}$ sel berapa banyak ragam basa tunggal antibodinya yang dihasilkan? Bandingkanlah dengan $3000$ substitusi tunggal yang mungkin.

Solusi

Solusi Latihan 16.6.

$1000\times 10^{-3} = 1$ mutasi tiap sel tiap pembelahan; $20$ dalam dua puluh pembelahan. Di antara $10^{5}$ sel, $2\times 10^{6}$ peristiwa mutasi jatuh pada $3000$ substitusi tunggal yang mungkin: masing-masing tercontoh ratusan kali, ditambah gabungan rangkap dua dan rangkap tiganya — pusat germinalnya menjelajahi ketetanggaan reseptornya sampai tuntas.

Latihan 16.7 ★★

Jelaskanlah mengapa sebuah sel T dari seseorang tidak mengenali peptida virus yang disajikan sel orang lain, dan mengapa fakta yang sama itu membuat pencangkokan sukar dan sistem HLA polimorfik.

Solusi

Solusi Latihan 16.7.

Sel T terpilih di dalam timus untuk mengenali peptida pada alel MHC inangnya sendiri; alel orang lain punya alur berbentuk lain yang memegang peptida lain pada arah lain, sehingga peptida virus yang sama tidak terlihat. Molekul MHC asing sebuah cangkok dikenali sendiri oleh sebagian besar sel T sebagai “MHC diri dengan sebuah peptida yang aneh”, karena itulah penolakannya. Polimorfismenya bertahan karena sebuah populasi dengan banyak alel menyajikan contoh yang lebih luas dari peptida patogen mana pun dan tidak ada patogen yang dapat lolos dari semua orang; heterozigot menyajikan jangkauan dua kali lipat sehingga lebih dipihak.

Latihan 16.8 ★★

Ramalkanlah fenotipe imun seorang anak yang tidak punya (a) RAG1, (b) AIRE, (c) FoxP3, (d) enzim penukar kelas AID, dan (e) sel T CD4.

Solusi

Solusi Latihan 16.8.

(a) Tanpa rekombinasi V(D)J: tidak ada sel B atau sel T, yakni imunodefisiensi gabungan yang berat. (b) Tanpa AIRE: sel timusnya gagal memajang antigen jaringan, sel T reaktif diri lolos, lalu autoimunitas terhadap banyak organ. (c) Tanpa FoxP3: tidak ada sel T pengatur, lalu autoimunitas dan alergi yang mematikan dan berawal dini. (d) Tanpa AID: tidak ada penukaran kelas atau hipermutasi — IgM berlimpah, hampir tidak ada IgG atau IgA, antibodi berafinitas rendah, infeksi berulang. (e) Tanpa sel T CD4: tidak ada pertolongan bagi sel B atau makrofag, tanggapan antibodinya buruk dan ia mudah terkena infeksi oportunistik — yakni imunodefisiensi AIDS.

Latihan 16.9 ★★

Sebuah vaksin berkemujaraban $90\,\%$ dan penyakitnya $R_{0} = 6$ . Cakupan berapa yang menghentikan penularannya? Bila cakupannya $80\,\%$ , berapa $R_{\text{eff}}$ -nya, dan berapa bagian populasi yang diinfeksi sebuah wabah (pakailah hubungan ukuran akhirnya dengan $R_{0}$ diganti $R_{\text{eff}}$ di antara yang rentan — atau berhujahlah mengapa itu kira-kira benar)?

Solusi

Solusi Latihan 16.9.

$p_{c} = 1 - 1/6 = 0.83$ ; cakupannya $0.83/0.9 = 93\,\%$ . Pada cakupan $80\,\%$ bagian yang kebal adalah $0.72$ , $R_{\text{eff}} = 6\times 0.28 = 1.7$ . Di antara yang rentan, wabahnya menyebar seolah-olah $R_{0}$ adalah $1.7$ (yang kebal sekadar mengencerkan sentuhannya), dan hubungan ukuran akhirnya $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.7 = 1$ memberi $s_{\infty} \approx 0.31$ : sekitar $69\,\%$ dari yang rentan, yakni $19\,\%$ populasinya, terinfeksi.

Latihan 16.10 ★★★

Turunkanlah hubungan ukuran akhir teoremanya dari persamaan SIR lalu selesaikanlah secara numeris bagi $R_{0} = 1.5$ , $2$ , $3$ , dan $5$ . Mengapa sebuah wabah tidak pernah menginfeksi semua orang bahkan tanpa campur tangan apa pun?

Solusi

Solusi Latihan 16.10.

Dari $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ dan $\mathrm{d}i/\mathrm{d}t = \beta si - \gamma i$ , $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + \gamma/(\beta s)$ , sehingga $i + s - (\ln s)/R_{0}$ kekal; dengan $s = 1$ , $i = 0$ pada awalnya dan $i = 0$ , $s = s_{\infty}$ pada akhirnya, $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/R_{0} = 1$ . Penyelesaiannya: $R_{0} = 1.5$ , $s_{\infty} = 0.42$ ( $58\,\%$ terinfeksi); $2$ , $0.20$ ( $80\,\%$ ); $3$ , $0.06$ ( $94\,\%$ ); $5$ , $0.007$ ( $99.3\,\%$ ). Tidak semua orang: ketika yang rentan terpakai habis, bilangan reproduksi efektifnya jatuh di bawah satu selagi sebagian masih tersisa, dan wabahnya padam sebelum mencapainya.

Latihan 16.11 ★★★

Pematangan afinitas menaikkan pengikatannya seribu kali lipat dalam tiga minggu. Perlakukanlah pusat germinalnya sebagai sebuah populasi di bawah seleksi: dengan laju mutasi satu tiap sel tiap pembelahan, bagian $10^{-2}$ dari mutasinya memperbaiki afinitas dengan faktor $1.5$ dan sisanya netral atau merugikan, berapa putaran seleksi yang diperlukan bagi kenaikan seribu kali lipat, dan berapa banyak sel yang harus disaring tiap putarannya? Berilah ulasan mengapa pusat germinalnya ditata dalam daur.

Solusi

Solusi Latihan 16.11.

$1.5^{n} = 1000$ : $n = \ln 1000/\ln 1.5 \approx 17$ perbaikan berturut-turut. Dengan satu mutasi tiap sel tiap pembelahan dan satu dari seratus yang memperbaiki, setidaknya seratus sel harus disaring tiap putaran untuk menemukan satu; pada praktiknya ribuan, sebab separuh mutasinya memusnahkan pengikatannya dan seleksinya berisik. Tujuh belas putaran yang masing-masing dua pembelahan memakan sekitar sembilan hari — yakni dua sampai tiga minggu yang teramati, mengingat ketakmangkusannya. Daurnya memisahkan mutasi (zona gelap) dari pengujian (zona terang) sehingga tiap ragamnya dinilai terhadap antigen sebelum ia dibiarkan berlipat ganda, tepat seperti sebuah algoritme genetik menyelang-nyelingkan ragam dan seleksi.

Latihan 16.12 ★★★

Penyakit autoimun lebih lazim pada perempuan dan berkaitan dengan alel HLA; diabetes jenis 1 telah naik lima kali lipat dalam lima puluh tahun di negeri kaya. Usulkanlah, dengan mekanisme bab ini dan Bab 14, penjelasan bagi tiap pengamatan itu dan satu ujinya masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 16.12.

Perempuan: beberapa gen imun terletak pada kromosom X, sebagian (TLR7) lolos dari penonaktifan lalu diungkapkan dari kedua salinannya, dan estrogen meningkatkan ketahanan hidup sel B — ujinya: lelaki dengan sebuah X tambahan (Klinefelter) punya risiko lupus serupa perempuan, dan memang demikian. HLA: alel yang berkaitan menyajikan peptida diri yang bersangkutan dengan baik, atau gagal menyajikannya di dalam timus sehingga klonanya tidak dihapus — ujinya: mencit transgenik bagi alel manusianya mengembangkan penyakitnya ketika diberi antigennya. Kenaikannya: pemaparan mikroba dini yang lebih sedikit dan mikrobiom yang berubah (antibiotik, makanan, kelahiran sesar) memberi lebih sedikit sel T pengatur dan lebih banyak peradangan — ujinya: mencit rawan diabetes yang dibesarkan bebas kuman atau dengan antibiotik lebih banyak mengembangkan diabetes, dan anak imigran memperoleh angka kejadian negeri barunya dalam satu angkatan.

16.7 Soal: Sebuah Kampanye Vaksin

Soal 16.1

Soal akhir pekan — sebuah khazanah yang dicacah, sebuah tanggapan yang ditakar waktunya dari seratus sel sampai semililiter serum, sebuah pusat germinal yang dijalankan sebagai algoritme evolusi, serta sebuah kampanye campak yang dirancang terhadap ambang kelompoknya, berakhir pada besar khazanahnya, antibodi yang dibuat sebuah sel plasma sehari, dan cakupan yang diperlukan sebuah negeri

Data: $V_{H} = 40$ , $D = 25$ , $J_{H} = 6$ ; lokus ringan $(40, 5)$ dan $(30, 4)$ ; faktor sambungan $3\times 10^{4}$ . Sebuah tubuh punya $10^{11}$ sel B; satu dari $10^{5}$ mengikat sebuah epitop tertentu; $100$ pendahulu direkrut; pembelahan tiap $8\,\mathrm{h}$ selama $7$ hari; $30\,\%$ dari klonanya menjadi sel plasma yang menyekresikan $2000$ molekul IgG tiap detik masing-masing; IgG sebesar $150\,\mathrm{kDa}$ ; volume plasma $3\,\mathrm{L}$ ; paruh hidup IgG $21\,\mathrm{d}$ . Pusat germinal: daerah berubah-ubah $1000\,\mathrm{bp}$ , $10^{-3}$ mutasi tiap bp tiap pembelahan, satu dari $100$ mutasi memperbaiki afinitas sebesar $1.5$ . Campak: $R_{0} = 15$ , kemujaraban vaksin $0.93$ sesudah satu dosis dan $0.97$ sesudah dua dosis; sebuah negeri berpenduduk $5\times 10^{6}$ orang dengan $60\,000$ kelahiran setahun.

Bagian I — Khazanahnya.

Hitunglah khazanah kombinatorisnya dan totalnya dengan keanekaan sambungan.
Bandingkanlah dengan cacah sel B. Berapa bagian khazanah yang mungkin yang diungkapkan satu tubuh pada satu saat, dan apa akibatnya bagi khazanah dua orang?
Berapa banyak sel B di dalam tubuhnya yang mengikat epitopnya? Berapa banyak, rata-rata, di dalam sebuah kelenjar limfa yang memuat $10^{8}$ sel B?
Seorang bayi baru lahir punya $10^{9}$ sel B. Berapa banyak yang mengikat epitopnya, dan mengapa tanggapan bayi baru lahir toh lemah?
Gelung ketiga rantai berat sebuah antibodi dibuat oleh keanekaan sambungan. Jelaskanlah mengapa gelung ini bagian yang paling berubah-ubah dari molekulnya dan biasanya di tengah tapak pengikatnya.
Hipermutasi somatik menambahkan keanekaan sesudah seleksi, V(D)J sebelumnya. Mengapa menguntungkan punya keduanya, dalam urutan itu?

Bagian II — Tanggapannya.

Dari $100$ sel yang membelah tiap $8\,\mathrm{h}$ , berapa banyak sesudah $7$ hari? Berapa banyak sel plasma?
Berapa banyak molekul IgG yang disekresikannya tiap hari, dan berapa massanya? Kepekatan serum berapa yang diberikan keluaran sehari di dalam $3\,\mathrm{L}$ ?
Sesudah sepuluh hari penyekresian pada laju itu, dengan mengabaikan peluruhannya, berapa kepekatannya dalam g/L? Bandingkanlah dengan IgG total yang normal sebesar $10\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ .
Sel plasmanya mati sesudah dua minggu; antibodinya lalu meluruh dengan paruh hidup $21\,\mathrm{d}$ . Berapa lama sampai kepekatan pertanyaan 9 turun seratus kali lipat? Apa yang mempertahankan antibodinya bertahun-tahun?
Sebuah tanggapan sekunder bermula dari $10^{5}$ sel ingatan. Berapa banyak sel sesudah $3$ hari, dan bagaimana perbandingannya dengan tanggapan primer pada hari 3 dan hari 7?
Jelaskanlah mengapa IgM datang lebih dulu dan IgG kemudian pada sebuah tanggapan primer, dan mengapa tanggapan sekundernya berupa IgG sejak awal.

Bagian III — Pusat germinalnya.

Berapa banyak mutasi yang diperoleh sebuah sel B di daerah berubah-ubahnya tiap pembelahan? Sepanjang $20$ pembelahan?
Berapa bagian anakan satu pembelahan yang mengusung sebuah mutasi yang memperbaiki? Di dalam sebuah pusat germinal berisi $10^{4}$ sel yang membelah, berapa banyak sel yang membaik muncul tiap pembelahan?
Berapa banyak perbaikan berturut-turut sebesar $1.5$ yang memberi kenaikan afinitas seribu kali lipat? Bila tiap putaran seleksi memakan dua pembelahan ( $12\,\mathrm{h}$ ), berapa lama itu?
Kebanyakan mutasi merusak antibodinya. Bila $50\,\%$ mutasinya memusnahkan pengikatannya, berapa bagian sel yang selamat dari mutasi tiap pembelahannya, dan mengapa zona terangnya harus membunuh kebanyakan selnya?
Sebuah vaksin yang diberikan dalam dua dosis berjarak enam minggu menghasilkan antibodi berafinitas lebih tinggi daripada satu dosis. Jelaskanlah dengan pusat germinalnya.
Sebagian virus (HIV, influenza) lolos dari antibodi dengan memutasikan permukaannya. Jelaskanlah mengapa pusat germinalnya toh menjadi dasar harapan bagi sebuah vaksin yang melindungi secara luas.

Bagian IV — Kampanyenya.

Ambang kelompok bagi campak, dan cakupan yang diperlukan dengan satu dosis; dengan dua dosis.
Negeri itu memvaksinasi $90\,\%$ anak dengan dua dosis. Bagian yang kebal, $R_{\text{eff}}$ , dan putusannya: apakah campak beredar?
Berapa banyak anak rentan yang menimbun tiap tahun kelahiran pada cakupan $90\,\%$ (yang tidak tervaksinasi ditambah kegagalan vaksin)? Sesudah lima tahun tanpa campak, berapa banyak orang rentannya, dan mengapa sebuah pemasukan lalu menyebabkan sebuah letusan?
Pakailah hubungan ukuran akhirnya dengan bilangan reproduksi efektif di antara yang rentan untuk menaksir berapa bagian orang rentan itu yang diinfeksi sebuah letusan. (Ambillah $R_{\text{eff}}$ dari pertanyaan 20 sebagai bilangan reproduksi di seluruh populasinya, dan perhatikanlah bahwa di antara kumpulan yang rentan penyakitnya menyebar seolah-olah $R_{0}$ adalah $R_{\text{eff}}$ .)
Cakupannya dinaikkan ke $95\,\%$ dengan dua dosis. Bagian yang kebal dan $R_{\text{eff}}$ ; apakah ambangnya terpenuhi?
Bayi di bawah setahun tidak dapat divaksinasi terhadap campak dan paling mungkin mati karenanya. Jelaskanlah bagaimana kampanyenya melindungi mereka, dan apa yang terjadi pada perlindungannya bila cakupannya turun ke $85\,\%$ .
Ringkaslah: khazanah totalnya (pertanyaan 1), IgG yang dibuat sel plasma sehari (pertanyaan 8), dan cakupan dua dosis yang diperlukan negeri itu (pertanyaan 19).

Solusi

Solusi Soal 16.1.

1. $6000\times 320 = 1.9\times 10^{6}$ ; $\times 3\times 10^{4} = 5.8\times 10^{10}$ . 2. $10^{11}$ sel terhadap $5.8\times 10^{10}$ yang mungkin: sebuah tubuh dapat memuat tiap reseptornya sekitar dua kali, tetapi klonanya tidak sama besar dan kebanyakan urutannya tidak pernah kebetulan dibuat, sehingga tiap tubuh mengungkapkan sebuah contoh yang besar tetapi tidak lengkap — dan dua orang berbagi hanya sebagian kecil reseptornya. 3. $10^{11}/10^{5} = 10^{6}$ sel; di dalam sebuah kelenjar berisi $10^{8}$ , sekitar $1000$ . 4. $10^{9}/10^{5} = 10^{4}$ pendahulu — yakni seratus kali lebih sedikit; bayi baru lahir juga punya folikel dan sel dendritik yang belum matang, tanpa ingatan, serta pertolongan sel T yang terbatas, sehingga tanggapannya lambat dan kecil, dan IgG ibunya menjembatani celahnya. 5. Ia merentang sambungan V–D dan D–J, tempat nukleotida dibuang dan ditambahkan secara acak: urutannya tidak disandi di mana pun di dalam genomnya. Karena duduk di antara kedua rantainya di tengah tapak pengikatnya, ia gelung yang paling sering bersentuhan dengan epitopnya. 6. Sebelum antigennya, keanekaannya harus luas sehingga sesuatu mengikat apa pun yang datang; sesudah antigennya, upayanya lebih baik dihabiskan untuk meragamkan beberapa reseptor yang sudah diketahui mengikat. Sebuah pencarian kasar lalu yang halus jauh lebih mangkus daripada salah satunya saja. 7. Tujuh hari adalah $21$ pembelahan: $100\times 2^{21} = 2.1\times 10^{8}$ sel; $30\,\%$ , yakni $6.3\times 10^{7}$ sel plasma. 8. $6.3\times 10^{7}\times 2000\times 86\,400 = 1.1\times 10^{16}$ molekul sehari; $\times 1.5\times 10^{5}\times 1.66\times 10^{-24}$ g $= 2.7\,\mathrm{mg}$ ; di dalam $3\,\mathrm{L}$ , $0.9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ tiap hari. 9. $27\,\mathrm{mg}$ di dalam $3\,\mathrm{L}$ : $9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ $= 0.009\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ , yakni seperseribu IgG totalnya — antibodi terhadap satu antigen adalah sebagian kecil dari keseluruhannya. 10. Seratus kali lipat adalah $\log_{2}100 = 6.6$ paruh hidup, yakni sekitar $140$ hari. Antibodi bertahun-tahun datang dari sel plasma berumur panjang di dalam sumsumnya, yang menyekresikan terus-menerus, dan dari sel ingatan yang dirangsang ulang pada pemaparan ulang. 11. Sembilan pembelahan: $10^{5}\times 512 = 5\times 10^{7}$ sel pada hari 3 — yakni seribu kali $5\times 10^{4}$ milik tanggapan primer pada hari 3, dan seperempat dari apa yang dicapai tanggapan primernya baru pada hari 7. 12. VDJ yang tersusun ulang terletak di sebelah C $_{\mu}$ , sehingga transkrip pertamanya IgM; menukar ke C $_{\gamma}$ memerlukan pertolongan sel T dan AID, yang memakan waktu berhari-hari. Sel ingatan sudah menukar kelasnya, sehingga keturunannya membuat IgG seketika. 13. $1000\times 10^{-3} = 1$ tiap pembelahan; $20$ sepanjang dua puluh. 14. Satu dari seratus; $10^{4}\times 0.01 = 100$ sel yang membaik tiap pembelahan. 15. $1.5^{n} = 1000$ : $n \approx 17$ ; $17\times 12\,\mathrm{h} \approx 8.5$ hari. 16. Separuh anakannya kehilangan pengikatannya: tanpa seleksi, $0.5^{20} \approx 10^{-6}$ dari garis keturunannya akan masih mengikat sesudah dua puluh pembelahan. Zona terangnya harus menyingkirkan yang kalah pada tiap daur sehingga hanya reseptor yang berfungsi dan membaik yang berlanjut. 17. Dosis pertamanya meninggalkan sel B ingatan berafinitas naik dan tertukar kelas; dosis keduanya menyemai pusat germinal baru dengan sel itu, lalu hipermutasi dan seleksinya berlanjut dari titik awal yang lebih tinggi, sehingga antibodi yang muncul lebih baik lagi. 18. Sebagian orang yang terinfeksi akhirnya membuat antibodi terhadap tapak lestari yang tidak dapat diubah virusnya (antibodi penetral berjangkauan luas), sesudah bertahun-tahun pematangan. Pusat germinalnya dapat dikemudikan: sebuah urutan imunogen yang mula-mula melibatkan pendahulu nutfah yang tepat lalu mengganjar pengikatan pada tapak lestarinya dapat menuntun pematangannya sepanjang jalan itu dalam hitungan bulan alih-alih tahun. 19. $p_{c} = 1 - 1/15 = 93.3\,\%$ . Satu dosis: $0.933/0.93 = 100.4\,\%$ — tak tercapai; dua dosis: $0.933/0.97 = 96.2\,\%$ . 20. Yang kebal $0.90\times 0.97 = 0.873$ ; $R_{\text{eff}} = 15\times 0.127 = 1.9$ : campaknya beredar. 21. $60\,000\times (0.10 + 0.90\times 0.03) = 7600$ orang rentan tiap angkatan kelahiran; sesudah lima tahun $38\,000$ — sebuah kumpulan yang di dalamnya sebuah kasus impor menemukan cukup banyak orang rentan di antara sentuhannya untuk menopang rantainya. 22. Di antara yang rentan, $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.9 = 1$ memberi $s_{\infty} \approx 0.23$ : sekitar $77\,\%$ dari mereka, yakni sekitar $29\,000$ kasus. 23. Yang kebal $0.95\times 0.97 = 0.92$ ; $R_{\text{eff}} = 15\times 0.08 = 1.2$ — masih di atas satu; ambangnya memerlukan $96\,\%$ dengan dua dosis, dan campak adalah penyakit yang menghukum beberapa persen yang terakhir. 24. Bayi terlindungi hanya oleh imunitas orang di sekitarnya (dan oleh antibodi ibunya selama beberapa bulan): bila rantai penularannya tidak dapat terbentuk, tidak ada kasus yang mencapainya. Pada cakupan $85\,\%$ bagian yang kebal adalah $0.82$ dan $R_{\text{eff}} = 2.6$ : letusannya berjalan, dan bayinya, yang tidak tervaksinasi dan paling rentan, terinfeksi. 25. Khazanahnya sekitar $6\times 10^{10}$ ; $2.7\,\mathrm{mg}$ IgG sehari dari sel plasma satu tanggapan; cakupan dua dosis $96\,\%$ .

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium