Biologi Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

11Biologi Kanker

Sebuah tumor yang cukup besar untuk teraba, yakni satu sentimeter lebarnya, memuat semiliar sel dan merupakan hasil kira-kira tiga puluh pelipatduaan dari satu sel yang menyimpang — lazimnya sedasawarsa pertumbuhan sebelum siapa pun mengetahuinya. Di balik sel itu terdapat beberapa mutasi, dan masing-masing harus terjadi pada garis keturunan yang sama serta masing-masing membuang satu kendali kedua bab sebelumnya: sebuah rem pada pembelahan, sebuah pemicu kematian, sebuah batas pada cacah pembelahan, sebuah tuntutan untuk tinggal di tempat. Kanker adalah evolusi sebuah populasi sel di dalam sebuah tubuh, lewat mutasi dan seleksi, menuju keadaan yang melayani selnya lalu membunuh organismenya. Bab ini membahas gen yang terkena dan apa yang biasanya dikerjakannya, statistika yang menyingkapkan berapa pukulan yang dibutuhkan, fisiologi yang harus diperoleh sebuah tumor agar tumbuh melampaui satu milimeter dan agar menyebar, penyebab yang dapat dihindari, serta terapinya — dari racun yang membunuh sel yang membelah sampai antibodi yang melepaskan sistem kekebalan — yang dimungkinkan biologinya, beserta alasan evolusi mengapa terapi itu begitu sering gagal.

11.1 Apa itu kanker

Definisi 11.1 (Tumor, kanker, ciri khasnya)

Sebuah tumor (neoplasma) adalah klon sel yang telah lolos dari kendali atas pertumbuhannya lalu menumpuk di dalam sebuah jaringan. Ia disebut jinak bila tetap terkurung dan terbungkus, dan disebut ganas — yakni sebuah kanker — bila selnya menyerbu jaringan tetangganya lalu menyemaikan tumor sekunder di tempat lain (metastasis), dan itulah yang membunuh. Kanker dinamai menurut sel asalnya: karsinoma dari epitelium ( $85\,\%$ kanker manusia), sarkoma dari jaringan ikat, leukemia dan limfoma dari sel pembentuk darah, glioma dari glia. Pada jaringan apa pun, sebuah klon yang ganas telah memperoleh perangkat kemampuan yang sama, yakni ciri khas kanker: ia berproliferasi tanpa isyarat pertumbuhan dari luar lalu mengabaikan isyarat yang akan menghentikannya; ia menahan apoptosis; ia membelah tanpa batas karena telah mengaktifkan kembali telomerase; ia mengimbas pembuluh darah; ia menyerbu lalu bermetastasis; dan, yang mendasari semuanya, genomnya tak mantap, ia memprogram ulang metabolismenya ke arah glikolisis bahkan dalam oksigen (efek Warburg), ia merekrut sel radang yang membantunya, dan ia mengelak dari sistem kekebalan. Tiap ciri khasnya adalah sebuah kendali jaringan normal yang dikalahkan, dan masing-masing terpetakan pada gen.

Sebuah karsinoma pada batasnya: di sebelah kiri, epitelium kelenjar yang tertib dengan nukleus yang teratur; di sebelah kanan, sel yang berjejal dengan nukleus yang besar dan tak teratur yang menyerbu stroma di bawahnya — yakni gambaran yang dibaca seorang patolog untuk menyebut sebuah tumor ganas.

11.2 Gen yang terkena

Definisi 11.2 (Onkogen dan penekan tumor)

Sebuah protoonkogen adalah gen normal yang memacu proliferasi atau ketahanan hidup — sebuah faktor pertumbuhan, reseptornya, sebuah protein pengisyarat, sebuah faktor transkripsi, sebuah siklin — dan sebuah onkogen adalah bentuk mutannya yang aktif tanpa isyarat normalnya: sebuah mutasi titik yang mengunci GTPase kecil Ras pada keadaan GTP-nya (glisina 12 pada seperempat seluruh kanker), sebuah penguatan gen reseptor HER2 atau gen faktor transkripsi Myc, sebuah translokasi yang memfusikan BCR pada kinase ABL pada leukemia mieloid menahun atau yang menaruh MYC di samping sebuah penguat antibodi pada limfoma Burkitt. Satu alel mutan sudah memadai: onkogen bekerja secara dominan. Sebuah gen penekan tumor mengekang proliferasi atau memaksakan kematian maupun perbaikan — Rb dan p16 pada titik batasnya, p53, yakni penjaga yang menghentikan atau membunuh sel yang rusak, APC pada jalur Wnt usus besar, PTEN, BRCA1 dan BRCA2, serta gen perbaikan salah pasang — dan gen itu harus kehilangan kedua alelnya agar menyumbang: dua pukulan, dan yang pertama kerap diwarisi pada sindrom kanker keluarga, sedangkan yang kedua somatik. p53 termutasi pada separuh seluruh kanker manusia dan jalurnya dilumpuhkan pada sebagian besar sisanya.

Bukti eksperimental. Rous (1911) menularkan sarkoma ayam dengan filtrat bebas sel, yakni sebuah virus, yang gen pengubahnya yang tunggal, src, ditunjukkan Varmus dan Bishop (1976) sebagai salinan tangkapan sebuah gen ayam yang normal — onkogen adalah gen sel yang berubah. Weinberg (1982) memindahkan DNA dari karsinoma kandung kemih manusia ke dalam sel mencit biakan, yang lalu berubah; fragmen yang bertanggung jawab adalah RAS dengan satu perubahan basa, dan perubahan yang sama tak ada pada jaringan normal pasiennya. Knudson (1971) membandingkan anak yang mengidap tumor mata bernama retinoblastoma: yang memiliki riwayat keluarga mengembangkan beberapa tumor pada kedua matanya, sejak dini; yang tidak memilikinya mengembangkan satu tumor, lebih lambat — yang selaras dengan kasus keluarganya menuntut satu peristiwa somatik dan kasus sporadisnya dua, dan karena itu selaras dengan sebuah gen yang kedua salinannya harus hilang. RB diklon pada tahun 1986 dan kedua alelnya memang dilumpuhkan pada tiap tumornya. ∎

Teorema 11.3 (Pukulan dan kurva umurnya)

Andaikan sebuah kanker menuntut $k$ peristiwa bebas yang membatasi laju pada satu garis keturunan sel, dan masing-masing terjadi dengan laju tetap $u$ tiap sel tiap tahun, di dalam populasi $N$ sel yang rentan, dengan $ut \ll 1$ . Maka peluang bahwa sebuah sel tertentu telah mengalami seluruh $k$ peristiwa itu pada umur $t$ kira-kira $(ut)^{k}$ , risiko kumulatif jaringannya kira-kira $N(ut)^{k}$ , dan insidensinya — yakni kasus baru tiap tahun pada umur $t$ —

I(t) \approx N\,k\,u^{k}\,t^{\,k-1},

yakni sebuah pangkat umur dengan eksponen $k - 1$ : sebuah garis lurus berkemiringan $k - 1$ pada plot log–log. Bagi seorang yang mewarisi salah satu peristiwanya, kanker yang sama berinsidensi $\propto t^{\,k-2}$ , yakni satu pangkat lebih rendah.

Bukti. Tiap peristiwanya, yang berlaju $u$ , telah terjadi pada waktu $t$ dengan peluang $1 - e^{-ut} \approx ut$ ; peristiwanya saling bebas, sehingga seluruh $k$ peristiwa telah terjadi dengan peluang $(ut)^{k}$ , dan urutan terjadinya tak berarti di sini. Dengan $N$ sel dan peristiwa yang langka, harapan cacah sel yang telah merampungkan runtunannya adalah $N(ut)^{k}$ , dan insidensinya adalah turunan waktunya, $Nku^{k}t^{k-1}$ . Mewarisi satu peristiwa menyisakan $k - 1$ peristiwa: $(ut)^{k-1}$ , dengan insidensi $\propto t^{k-2}$ . Andaikan urutan peristiwanya berarti (hanya $1$ dari $k!$ urutan yang menuju kanker), prafaktornya yang berubah, bukan eksponennya. ∎

Contoh 11.4 (Membaca eksponennya)

Insidensi sebagian besar karsinoma pada orang dewasa naik kira-kira sebagai pangkat kelima sampai keenam umurnya — dari kira-kira $1$ dari $100\,000$ tiap tahun pada umur tiga puluh menjadi $1$ dari $300$ pada umur delapan puluh, yakni faktor $300$ bagi faktor $2.7$ pada umurnya, dan $2.7^{5.7} \approx 300$ — yang menyarankan enam atau tujuh peristiwa pembatas laju. Taksirannya kasar: mengembangnya sebuah klon sesudah tiap pukulan menaikkan cacah sel yang berisiko terkena pukulan berikutnya, sehingga lebih sedikit peristiwa dengan pertumbuhan klonal di antaranya memberi kemiringan yang sama, dan cacah mutasi pemacu yang ditemukan pada tumor yang telah diurutkan adalah dua sampai delapan. Retinoblastoma Knudson cocok persis dengan pernyataan kedua teoremanya: penyakit sporadisnya, yang menuntut dua pukulan, berinsidensi yang naik dengan umur (sepanjang beberapa tahun retinoblasnya ada); penyakit turunannya, yang menuntut satu, hadir pada laju yang nyaris tetap sejak lahir lalu menyerang dini dan berulang kali.

Insidensi terhadap umur pada sumbu logaritmik. Sebuah kanker yang menuntut k peristiwa pembatas laju naik sebagai tk-1: garis curam karsinoma dewasa, dan kedua kasus Knudson — sebuah tumor dua pukulan yang naik secara lurus, dan tumor yang sama pada pembawa satu pukulan warisan, pada laju yang tetap sejak lahir. — Insidensi terhadap umur pada sumbu logaritmik. Sebuah kanker yang menuntut $k$ peristiwa pembatas laju naik sebagai $t^{k-1}$ : garis curam karsinoma dewasa, dan kedua kasus Knudson — sebuah tumor dua pukulan yang naik secara lurus, dan tumor yang sama pada pembawa satu pukulan warisan, pada laju yang tetap sejak lahir.

Proposisi 11.5 (Jalur yang terkena)

Ratusan gen kanker itu terbagi ke dalam selusin jalur, dan tiap jalurnya dilumpuhkan sebuah tumor pada satu titik. Jalur faktor pertumbuhannya: sebuah kinase tirosina reseptor (EGFR, HER2), lalu Ras, lalu riam kinase Raf–MEK–ERK menuju nukleusnya, dan sejajar dengannya PI3K–Akt–mTOR menuju ketahanan hidup dan pertumbuhan, yang dikekang PTEN; sebuah tumor mengaktifkan salah satunya, lewat gen mana pun. Rem daur selnya: siklin D, Cdk4, p16, Rb (Bab 10). Penjaganya: p53 dan pengaturnya. Kematiannya: Bcl-2. Pengisyaratan perkembangan: Wnt (APC, $\beta$ -katenin) di usus besar, Hedgehog di kulit dan otak, Notch di sel T. Pemeliharaan genomnya: perbaikan salah pasang, BRCA, ATM. Kromatinnya: penulis dan penata ulang Bab 1, yang termutasi pada sepertiga tumor. Kebakaannya: promotor telomerase. Karena sebuah jalur adalah runtunan langkah, mutasi pada gen yang berbeda menjadi alternatif — sebuah tumor ber-Ras mutan jarang pula ber-EGFR mutan — dan obat melawan satu langkahnya dapat dikalahkan sebuah mutasi di hilirnya.

Jalur faktor pertumbuhannya dan tempat kanker memukulnya. Kotak hijaunya adalah keluarannya, kotak birunya langkah pengisyaratan yang dikunci mutasi onkogenik, dan kotak merahnya penekan yang hilang dari tumor (batangnya menandai penghambatan). Sebuah tumor lazimnya mengusung satu cacat pengaktif dan satu atau dua cacat pelumpuh pada diagram ini.

11.3 Sebuah tumor berevolusi

Proposisi 11.6 (Karsinogenesis bertahap)

Sebuah tumor adalah hasil evolusi somatik: mutasi menghasilkan varian, dan seleksi di dalam jaringannya memihak varian yang membelah lebih banyak, mati lebih sedikit, atau lolos dari sebuah kekangan. Runtunan kolorektal yang dipecahkan Vogelstein menjadi paradigmanya: hilangnya APC menghasilkan sebuah polip jinak yang kecil; sebuah mutasi KRAS membiarkannya tumbuh menjadi sebuah adenoma; hilangnya SMAD4 atau TP53 mengubahnya menjadi karsinoma; perubahan selanjutnya memungkinkan invasi. Tiap langkahnya adalah pengembangan klonal yang melipatgandakan sel yang berisiko terkena langkah berikutnya. Sebuah tumor yang telah diurutkan mengusung ribuan mutasi, dan segelintir di antaranya — lazimnya dua sampai delapan — menjadi pemacu yang memberi keunggulan terpilih; sisanya penumpang, yang terbawa di dalam klonnya, dan jangkauannya menjadi catatan tentang apa yang menyebabkannya: C $\to$ T pada pirimidina bersebelahan dari cahaya ultraungu pada melanoma, G $\to$ T dari asap tembakau pada kanker paru-paru, sidik jari enzim APOBEC, sidik jari perbaikan salah pasang yang cacat, sidik jari aflatoksin — yakni tanda tangan mutasi. Tumor bersifat heterogen, yakni sebuah pohon subklon yang bercabang, dan subklon yang membunuh kerap merupakan minoritas pada saat diagnosisnya.

Runtunan kolorektalnya. Tiap mutasi pemacu mengembangkan sebuah klon, dan klon yang mengembang itu memasok sel yang di dalamnya pemacu berikutnya dapat timbul; seluruh jalurnya memakan beberapa dasawarsa, dan itulah sebabnya penapisan polip mencegah kankernya.

Metode 11.7 (Uji Ames)

Untuk menguji apakah sebuah zat kimia bersifat mutagenik, dan karena itu mungkin karsinogen: (1) ambillah galur Salmonella dengan mutasi titik pada sebuah gen biosintesis histidina, yang tak dapat tumbuh tanpa histidina; (2) campurkanlah zat kimianya dengan ekstrak hati, yang enzimnya mengubah banyak senyawa menjadi bentuk mutageniknya yang aktif, sebagaimana tubuh melakukannya; (3) tebarkanlah sekitar $10^{8}$ bakteri pada agar bebas histidina bersama campurannya; (4) hitunglah koloni yang tumbuh — tiap koloni adalah revertan yang sebuah mutasi baru telah memulihkan gennya; (5) bandingkanlah dengan laju spontannya. Kenaikan revertan yang bergantung dosis berarti senyawanya menimbulkan mutasi titik. Sebagian besar karsinogen yang dikenal berhasil positif; ujinya murah, memakan dua hari, dan senyawa yang tak lolos diperiksa lebih lanjut sebelum dibuat.

Definisi 11.8 (Kebakaan dan ketakmantapan)

Sel somatik yang normal tak memiliki telomerase lalu menghitung pembelahannya lewat panjang telomernya (Bab 24): sesudah kira-kira lima puluh pembelahan sel itu menua, dan sel yang melewati penuaan sel dengan kehilangan p53 dan Rb terus berjalan sampai telomernya terkuras lalu kromosomnya berfusi dan patah — yakni sebuah krisis yang membunuh sebagian besar klonnya. Penyintas yang langka telah mengaktifkan kembali telomerase, biasanya lewat mutasi promotor, lalu menjadi baka; $90\,\%$ kanker mengekspresikan enzim itu. Krisisnya meninggalkan parut: kromosom yang berfusi dan patah, penguatan, penghapusan, translokasi — yakni ketakmantapan kromosom, yang, bersama hilangnya titik periksa gelendong dan hilangnya tanggapan p53 atas kesalahan pemilahan, membuat sebagian besar tumor padat menjadi aneuploid lalu menjaganya tetap menghasilkan varian. Sebagian kecil tumor justru berfenotipe mutator karena hilangnya perbaikan salah pasang, dengan kariotipe normal dan laju mutasi titik seribu kali lipat.

11.4 Tumor sebagai sebuah jaringan

Proposisi 11.9 (Oksigen menetapkan ukuran tumor tanpa pembuluh)

Tinjaulah jaringan yang memakai oksigen dengan laju tetap $q$ tiap satuan volume, yang dipasok lewat difusi (koefisiennya $D$ ) dari sebuah pembuluh yang kepekatan pada dindingnya $c_{0}$ . Dalam satu dimensi pada keadaan tunak, $D\, \mathrm{d}^{2}c/\mathrm{d}x^{2} = q$ , sehingga $c(x) = c_{0} - qx^{2}/2D$ dan oksigennya habis pada jarak

L = \sqrt{\frac{2Dc_{0}}{q}} .

Dengan $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ , $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ , dan $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ (sebuah tumor yang bernapas), $L \approx 80\,\text{µ}\mathrm{m}$ : tak ada sel yang dapat hidup lebih dari kira-kira seratus mikrometer dari sebuah kapiler. Sebuah klon tanpa pembuluh miliknya sendiri karena itu berhenti pada garis tengah satu sampai dua milimeter, dengan pusatnya nekrotik dan tepinya hidup. Untuk tumbuh lebih jauh ia harus mengimbas angiogenesis — sel hipoksianya memantapkan faktor transkripsi HIF, yang mengimbas VEGF, yang membuat sel endotelium terdekat bertunas ke arahnya. Judah Folkman mengusulkan pada tahun 1971 bahwa menghalangi langkah itu akan melaparkan tumornya; antibodi melawan VEGF kini menjadi baku pada beberapa kanker, walaupun tumornya menyesuaikan diri.

Bukti. Pada keadaan tunak, fluks difusi $-D\,\mathrm{d}c/\mathrm{d}x$ harus berubah terhadap $x$ tepat secepat oksigennya dipakai: $\mathrm{d}(-D\, \mathrm{d}c/\mathrm{d}x)/\mathrm{d}x = -q$ , yakni $D c'' = q$ . Mengintegralkannya dua kali dengan $c(0) = c_{0}$ dan $c'(L) = 0$ pada kedalaman ketika tak ada lagi yang tersisa (tanpa fluks di seberangnya) memberi $c = c_{0} - qx^{2}/2D$ sesudah memakai $c(L) = 0$ untuk menetapkan $L$ . Angkanya menyusul. ∎

Oksigen di dalam jaringan yang bernapas turun sebagai parabola terhadap jarak dari kapiler terdekatnya lalu terkuras pada L = √2Dc_0/q, yakni kira-kira 80\, µ m di sini. Sebuah tumor tanpa pembuluh adalah cangkang sel hidup setebal itu yang mengelilingi sebuah inti yang mati. — Oksigen di dalam jaringan yang bernapas turun sebagai parabola terhadap jarak dari kapiler terdekatnya lalu terkuras pada $L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ , yakni kira-kira $80\,\text{µ}\mathrm{m}$ di sini. Sebuah tumor tanpa pembuluh adalah cangkang sel hidup setebal itu yang mengelilingi sebuah inti yang mati.

Kiri: sebuah sferoid tumor (hijau) yang merekrut pembuluh baru (merah) dari jejaring tetangganya — yakni angiogenesis di dalam biakan. Kanan: paru-paru mencit yang bertaburan metastasis, dan tiap koloninya didirikan satu sel yang selamat dari perjalanan lewat darahnya.

Definisi 11.10 (Invasi dan metastasis)

Untuk bermetastasis, sebuah sel karsinoma harus meninggalkan epiteliumnya — kehilangan sambungan sel dan kekutubannya lalu memperoleh kemampuan bergerak, yakni sebuah peralihan epitelium–mesenkim yang digerakkan faktor transkripsi yang biasanya dipakai dalam perkembangan embrio — menguraikan membran dasar dan matriksnya dengan protease yang disekresikannya, menyeberangi dinding sebuah pembuluh darah atau limfa, bertahan hidup di dalam peredarannya (kurang dari satu dari sepuluh ribu berhasil, karena dibunuh gaya geser, ketiadaan pelekatan, dan sel pembunuh alami), tersangkut pada sebuah alas kapiler organ lain, menyeberang keluar, lalu tumbuh di situ. Tempat ia tumbuh tidaklah acak: kanker payudara menuju tulang, paru-paru, hati, dan otak, kanker usus besar menuju hati, kanker prostat menuju tulang — yakni benih dan tanah Paget tahun 1889, yang sebagian dijelaskan aliran darahnya dan sebagian oleh kecocokan antara selnya dan isyarat jaringannya. Sebuah sel yang tersebar dapat tertidur bertahun-tahun sebelum tumbuh, dan itulah sebabnya kanker kambuh sedasawarsa sesudah tampak sembuh. Metastasis menyebabkan sembilan dari sepuluh kematian akibat tumor padat, dan langkah itulah yang paling sedikit dipahami.

Proposisi 11.11 (Mengelak dari sistem kekebalan)

Mutasi sebuah tumor menciptakan neoantigen, yakni peptida yang tak disajikan sel normal mana pun, dan sel T sitotoksik mengenali lalu membunuh sel tumor — itulah sebabnya pasien yang tertekan kekebalannya lebih banyak mengidap kanker dan sebabnya tumor bermutasi banyak (melanoma, paru-paru, usus besar yang perbaikan salah pasangnya cacat) paling baik menanggapi imunoterapi. Sebuah tumor yang tampak secara klinis adalah tumor yang telah lolos: dengan kehilangan molekul MHC yang menyajikan peptidanya, dengan menyekresikan faktor penekan, dengan merekrut sel T pengatur, dan yang terutama dengan mengekspresikan PD-L1, yang menggarap reseptor penghambat PD-1 pada sel T lalu mematikannya, yakni rem yang sama yang biasanya mengakhiri sebuah tanggapan kekebalan (Bab 16). Antibodi yang menghalangi PD-1 atau PD-L1, atau rem yang lebih awal yaitu CTLA-4, melepaskan sel T-nya; pada sebagian pasien — seperlima sampai separuh bergantung pada tumornya — antibodi itu menghasilkan remisi yang bertahan lama pada kanker yang dahulu tak terobati, dan efek sampingnya adalah autoimunitas, yakni fungsi lain rem itu.

11.5 Penyebab dan pengobatan

Proposisi 11.12 (Penyebabnya)

Kanker disebabkan apa pun yang menaikkan laju peristiwa pada teoremanya atau menaikkan cacah sel yang berisiko. Karsinogen kimia, yang sebagian besar menjadi mutagen sesudah diaktifkan hati: tujuh puluh karsinogen asap tembakau, yang menyebabkan sepertiga kematian kanker dan menaikkan risiko kanker paru-paru lima belas sampai dua puluh lima kali lipat; aflatoksin dari biji-bijian berjamur; asbes, yang bukan mutagen melainkan pengiritasi menahun. Radiasi: cahaya ultraungu bagi kulit (dimer Bab 3), radiasi pengion bagi leukemia, tiroid, dan payudara. Infeksi, yakni seperenam kanker sedunia: virus papiloma, yang protein E6 dan E7-nya memusnahkan p53 serta melumpuhkan Rb lalu menyebabkan hampir seluruh kanker serviks (sebuah vaksin kini mencegahnya); virus hepatitis B dan C pada kanker hati; virus Epstein–Barr pada limfoma; Helicobacter pylori pada kanker lambung, lewat peradangan yang berdasawarsa. Mutasi warisan pada sebuah penekan tumor, yakni pukulan pertama saat lahir, pada sekitar $5\,\%$ kanker. Dan kebetulan: sebagian besar mutasi di dalam sebuah tumor timbul dari galat biasa replikasinya, sehingga jaringan yang paling banyak membelah — usus besar, kulit, darah — paling banyak berkanker, dan risikonya naik dengan umur apa pun yang dikerjakan orang.

Teorema 11.13 (Mengapa satu obat gagal dan dua mungkin tidak)

Misalkan sebuah tumor berisi $N$ sel telah dihasilkan lewat pembelahan berturut-turut dari satu sel, dan misalkan sebuah mutasi yang memberi kekebalan terhadap sebuah obat tertentu timbul dengan laju $\mu$ tiap pembelahan sel. Maka peluang bahwa tumornya tidak memuat sel yang kebal ketika pengobatannya dimulai kira-kira

P_{0} \approx e^{-\mu N},

sehingga untuk $\mu N \gg 1$ kekebalannya sudah ada sebelumnya dengan kepastian yang nyaris penuh. Bagi dua obat dengan mekanisme kekebalan yang saling bebas, sebuah sel yang kebal terhadap keduanya timbul dengan laju kira-kira $\mu_{1}\mu_{2}$ tiap pembelahan, dan $P_{0} \approx e^{-\mu_{1}\mu_{2}N}$ : dengan $N = 10^{9}$ dan $\mu = 10^{-7}$ , satu obat menghadapi $\mu N = 100$ klon kebal rata-rata, sedangkan dua obat menghadapi peluang $10^{-5}$ bahwa satu saja sel kebal ganda ada.

Bukti sebagian. Tumbuh dari $1$ menjadi $N$ sel memakan kira-kira $N$ pembelahan seluruhnya (sebuah pohon berdaun $N$ memiliki $N - 1$ simpul dalam). Bila sebuah sel kebal dihasilkan pada tiap pembelahan dengan peluang $\mu$ dan, sebagai hampiran pertama, keturunannya tidak mati maupun mengalahkan sisanya, cacah peristiwa kekebalannya bersebaran Poisson dengan rata-rata $\mu N$ , dan peluang tak satu pun adalah $e^{-\mu N}$ . Mekanisme yang saling bebas mengalikan peluang tiap pembelahannya. Hampirannya mengabaikan bahwa mutan yang awal meninggalkan klon kebal yang lebih besar — sebaran penuhnya adalah sebaran Luria dan Delbrück, yang dibahas pada jilid Tahun 2 — tetapi peluang tak ada mutan, yang menentukan apakah tumornya dapat disembuhkan, persis suku Poissonnya. ∎

Contoh 11.14 (Terapi dan logikanya)

Pembedahan dan radioterapi menyingkirkan atau membunuh tumor yang setempat; radiasi membunuh lewat putus untai ganda, dan pemenggalannya menjadi dosis harian membiarkan jaringan normal memperbaiki diri di antaranya (Bab 3). Kemoterapi sitotoksik — zat pengalkil, antimetabolit, racun mikrotubulus, penghambat topoisomerase — membunuh sel yang membelah dari macam apa pun, dengan sel tumornya sedikit lebih banyak, lalu mengikuti hukum pembunuhan logaritmik: tiap penggalnya membunuh bagian yang tetap, katakanlah $99\,\%$ , sehingga enam penggal menciutkan $10^{12}$ sel menjadi satu, dan enam penggal yang sama dibutuhkan entah tumornya besar entah kecil; rambut, usus, dan sumsum pasiennya, yang juga membelah, menetapkan dosisnya. Terapi bersasaran menyerang sebuah cacat yang menjadi tumpuan tumornya: imatinib menghalangi kinase BCR–ABL lalu mengubah leukemia mieloid menahun dari penyakit yang mematikan menjadi penyakit yang menahun; trastuzumab mengikat HER2; penghambat PARP, penghambat Cdk4/6, dan venetoklaks pada bab sebelumnya masing-masing memanfaatkan satu cacat. Imunoterapi melepaskan sel T-nya. Dan teoremanya mengatakan bagaimana semuanya harus dipakai: dalam gabungan, sejak dini, ketika $N$ paling kecil — dan itulah yang dikerjakan kemoterapi ajuvan sesudah pembedahan — serta dengan obat yang mekanisme kekebalannya tak bertindihan. Tumornya adalah populasi yang berevolusi, dan pengobatan adalah seleksi.

Hukum pembunuhan logaritmiknya. Tiap penggalnya membunuh bagian sel yang sama, sehingga tumornya menciut sebanyak beberapa dasawarsa tetap tiap penggal lalu tak terdeteksi jauh sebelum ia lenyap (biru); satu sel kebal yang telah ada sebelumnya bertahan pada tiap penggal lalu tumbuh kembali (merah).

Catatan 11.15 (Apa yang telah berubah)

Separuh pasien yang didiagnosis kanker di sebuah negara kaya kini bertahan sepuluh tahun, berbanding seperempat pada tahun 1970. Kemajuannya datang dari pencegahan (tembakau, vaksin hepatitis dan virus papiloma, penapisan polip dan lesi serviks), dari deteksi yang lebih awal, dan dari pengobatan yang menyusul dari biologi bab ini — kemoterapi gabungan yang menyembuhkan sebagian besar leukemia anak dan kanker buah zakar, obat bersasaran, serta imunoterapinya. Yang belum berubah adalah penyakit yang telah bermetastasis, yang biologinya menjelaskannya tetapi belum menyembuhkannya; kemajuan berikutnya akan datang dari memperlakukan tumor sebagai apa adanya, yakni populasi yang berevolusi di bawah seleksi yang dipaksakan pengobatannya.

11.6 Latihan

Latihan 11.1 ★

Bedakanlah sebuah onkogen dari sebuah gen penekan tumor menurut mekanismenya, menurut cacah alel yang harus berubah, dan dengan dua contoh masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 11.1.

Sebuah onkogen adalah versi berfungsi-lebih sebuah gen yang memacu proliferasi atau ketahanan hidup; satu alel mutan sudah memadai (dominan): RAS (mutasi titik), MYC (translokasi, penguatan), HER2, BCR–ABL. Sebuah penekan tumor mengekang proliferasi atau memaksakan penghentian, kematian, maupun perbaikan; kedua alelnya harus hilang (resesif pada tingkat sel): RB, TP53, APC, BRCA1.

Latihan 11.2 ★

Sebutkanlah ciri khas kanker dan, bagi masing-masing, sebutkanlah satu gen bab ini atau bab sebelumnya yang perubahannya memberikan ciri itu.

Solusi

Solusi Latihan 11.2.

Proliferasi yang berkelanjutan: RAS, MYC. Ketakpekaan terhadap penekan pertumbuhan: RB, CDKN2A (p16). Menahan kematian: BCL2, TP53. Kebakaan replikasi: promotor telomerase. Angiogenesis: VEGF yang diimbas lewat HIF (hilangnya VHL). Invasi dan metastasis: hilangnya E-kaderin, serta faktor epitelium–mesenkimnya. Ketakmantapan genom: gen perbaikan salah pasang, BRCA. Metabolisme yang tak teratur: MYC, jalur PI3K. Pengelakan kekebalan: PD-L1, hilangnya MHC. Peradangan yang memacu tumor: pengisyaratan NF- $\kappa$ B.

Latihan 11.3 ★

Apa yang diamati Knudson tentang retinoblastoma turunan dan sporadis, dan apa yang disimpulkannya?

Solusi

Solusi Latihan 11.3.

Anak yang memiliki riwayat keluarga mengembangkan beberapa tumor pada kedua matanya, sejak dini; kasus sporadisnya mengembangkan satu tumor, lebih lambat. Ia menyimpulkan bahwa dua peristiwa dibutuhkan di dalam sebuah sel: pasien keluarganya telah mewarisi satu lalu hanya menuntut peristiwa somatik yang kedua (yang cukup sering terjadi pada beberapa sel retinanya), sedangkan pasien sporadisnya menuntut keduanya terjadi secara somatik di dalam satu sel — langka, lambat, tunggal. Jadi sebuah gen yang kedua salinannya harus hilang: yakni penekan tumor yang pertama.

Latihan 11.4 ★

Jelaskanlah uji Ames dan mengapa ekstrak hati ditambahkan.

Solusi

Solusi Latihan 11.4.

Sebuah mutan Salmonella yang menuntut histidina ditebarkan tanpa histidina bersama senyawa ujinya; koloni hanya timbul dari sel yang sebuah mutasi baru telah membalikkan cacatnya, sehingga cacahnya mengukur daya mutageniknya. Ekstrak hati ditambahkan karena banyak karsinogen tak berbahaya sampai enzim hati mengubahnya menjadi metabolit yang reaktif, sebagaimana terjadi di dalam tubuh; bakterinya tak memiliki enzim itu.

Latihan 11.5 ★★

Insidensi sebuah kanker adalah $2\times 10^{-5}$ tiap tahun pada umur $40$ dan $2\times 10^{-3}$ pada umur $80$ . Taksirlah eksponen hukum pangkat umurnya dan cacah peristiwa pembatas laju yang disarankannya.

Solusi

Solusi Latihan 11.5.

Insidensinya naik $100$ kali lipat sementara umurnya berlipat dua: $2^{k-1} = 100$ , $k - 1 = \log_{2}100 = 6.6$ , sehingga kira-kira tujuh atau delapan peristiwa pembatas laju pada pembacaan yang naif — lebih sedikit bila pengembangan klonal di antara pukulannya diperbolehkan.

Latihan 11.6 ★★

Dengan Proposisi 11.9 dan $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ serta $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ , hitunglah $L$ bagi jaringan yang memakai $0.01\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ dan bagi sebuah tumor yang memakai tiga kali lipatnya. Mengapa tumor yang tumbuh cepat menjadi nekrotik lebih awal?

Solusi

Solusi Latihan 11.6.

$L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ : bagi $q = 0.01$ , $\sqrt{2\times 2\times 10^{-9} \times 0.05/0.01} = 141\,\text{µ}\mathrm{m}$ ; bagi $q = 0.03$ , $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Sebuah tumor yang tumbuh cepat bernapas lebih cepat, menguras oksigennya dalam jarak yang lebih pendek, dan pusatnya mati pada ukuran yang lebih kecil.

Latihan 11.7 ★★

Sebuah tumor berisi $10^{11}$ sel diobati dengan obat yang membunuh $99.9\,\%$ tiap penggal. Berapa penggal untuk menciutkannya di bawah satu sel? Mengapa tumornya tak terdeteksi sesudah dua penggal padahal $10^{5}$ sel tersisa, dan apa yang tersirat dari hal itu bagi penghentian pengobatannya?

Solusi

Solusi Latihan 11.7.

$10^{11}\times 10^{-3n} < 1$ menuntut $n > 3.7$ : empat penggal. Sesudah dua penggal tersisa $10^{5}$ sel — yakni sepersepuluh milimeter kubik, jauh di bawah $10^{9}$ yang dapat dideteksi — sehingga tumornya “lenyap” menurut tiap ujinya padahal seratus ribu sel masih ada; pengobatan harus dilanjutkan sampai cacah penggal yang direncanakan, bukan sampai tumornya menghilang.

Latihan 11.8 ★★

Jelaskanlah mengapa sebuah mutasi pada EGFR dan sebuah mutasi pada KRAS jarang ditemukan pada tumor paru-paru yang sama, dan mengapa sebuah tumor yang diobati penghambat EGFR kerap kambuh dengan sebuah mutasi KRAS.

Solusi

Solusi Latihan 11.8.

Kedua cacat itu mengaktifkan jalur yang sama (reseptor $\to$ Ras $\to$ ERK); begitu salah satunya ada, yang lain tak memberi keunggulan lagi dan tak terpilih. Sebuah penghambat EGFR menghalangi reseptornya; sebuah sel yang memperoleh mutasi KRAS di hilirnya memulihkan isyaratnya dengan reseptornya masih terhalang, lalu terpilih selama pengobatannya — yakni kekebalan lewat jalan pintas.

Latihan 11.9 ★★

Protein E6 dan E7 virus papiloma melumpuhkan p53 dan Rb. Jelaskanlah bagaimana hal itu menggerakkan kanker serviks, mengapa hal itu memakan beberapa dasawarsa, dan mengapa sebuah vaksin yang diberikan sebelum aktivitas seksual mencegahnya.

Solusi

Solusi Latihan 11.9.

E7 membebaskan E2F dari Rb sehingga mendorong sel epitelium yang terinfeksi melewati titik batasnya tanpa faktor pertumbuhan; E6 memusnahkan p53, sehingga proliferasi yang tak pantas itu dan kerusakan yang ditimbulkannya tidak memicu penghentian maupun apoptosis. Dua ciri khasnya dipasok sekaligus, tetapi ciri selebihnya — kebakaan, invasi, ketakmantapan — menuntut mutasi somatik lanjutan, yang memakan beberapa dasawarsa untuk menumpuk di dalam sel yang terinfeksi terus-menerus. Vaksinnya membangkitkan antibodi penetral terhadap kapsidnya lalu mencegah infeksinya; bila diberikan sebelum paparan, tak pernah ada sel terinfeksi yang dapat diubah.

Latihan 11.10 ★★★

Perluaslah argumen Armitage–Doll agar tiap pukulan dapat mengembangkan klonnya sebesar faktor $g$ sebelum pukulan berikutnya: tunjukkanlah bahwa insidensinya berpangkat $t$ yang sama tetapi prafaktornya dikali $g^{k-1}$ , lalu bahaslah mengapa $k$ yang dicocokkan dari sebuah kurva umur menjadi batas atas cacah pemacunya.

Solusi

Solusi Latihan 11.10.

Sesudah pukulan ke- $i$ , klonnya tumbuh sebesar $g$ , sehingga $g^{i}$ kali lebih banyak sel berisiko terkena pukulan berikutnya; peluang seluruh runtunannya pada garis keturunan sebuah sel asal adalah $g\cdot g^{2}\cdots$ — bagi $g$ yang tetap tiap pukulan, risiko kumulatifnya menjadi $N(ut)^{k} g^{k-1}$ sampai faktor yang bergantung urutan, dan insidensinya mempertahankan pangkat $t^{k-1}$ dengan prafaktor $g^{k-1}$ yang lebih besar. Bila pengembangannya sendiri tumbuh dengan waktu (klon yang tumbuh eksponensial), kurvanya mencuram lebih lanjut, sehingga kemiringan $6$ dihasilkan pemacu yang kurang dari tujuh: $k$ Armitage–Doll itu batas atas cacah pemacu pembatas laju, dan tumor yang telah diurutkan memperlihatkan dua sampai delapan.

Latihan 11.11 ★★★

Dengan Teorema 11.13, bandingkanlah (a) pengobatan sebuah tumor berisi $10^{9}$ sel dengan obat A selama enam penggal lalu obat B selama enam penggal, dan (b) pemberian A dan B bersama sejak awal, ketika $\mu_{A} = \mu_{B} = 10^{-7}$ . Hitunglah $P_{0}$ bagi tiap siasatnya lalu jelaskan mengapa gabungan yang dini menjadi kelaziman.

Solusi

Solusi Latihan 11.11.

(a) Obat A sendirian menghadapi $\mu_{A}N = 100$ sel kebal yang sudah ada: $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ ; klon yang kebal A bertahan lalu tumbuh kembali selama delapan belas minggu pemberian A, dan pada saat B mulai klon itu kembali menjadi populasi yang besar, sehingga B pun menghadapi $\mu_{B}N' \gg 1$ — runtunannya gagal dua kali. (b) Bersama: sebuah sel kebal ganda timbul pada $10^{-14}$ tiap pembelahan, $\mu_{A}\mu_{B}N = 10^{-5}$ , $P_{0} = 0.99999$ . Gabungan sejak awal, ketika $N$ paling kecil, menjadi kelaziman karena hasil kali dua laju yang kecil itulah yang membuat kekebalan menjadi tidak mungkin.

Latihan 11.12 ★★★

Paradoks Peto: seekor gajah memiliki sel seratus kali lebih banyak daripada manusia dan hidup sama lamanya, namun tidak lebih banyak berkanker. Dengan teorema bab ini, katakanlah apa harapan naifnya, lalu usulkanlah dua mekanisme yang dengannya hewan besar dapat memecahkan masalah itu (gajah memiliki dua puluh salinan TP53).

Solusi

Solusi Latihan 11.12.

Dengan sel $100$ kali lebih banyak dan $u$ serta $k$ yang sama, risiko kumulatif $N(ut)^{k}$ akan $100$ kali lebih tinggi — setiap gajah semestinya mati muda karena kanker. Kenyataannya tidak, sehingga $u$ atau $k$ pasti berbeda: dua puluh salinan TP53 membuat tanggapan apoptotik atas kerusakan lebih kuat lalu menyingkirkan sel mutannya sebelum mengembang (sehingga menurunkan $u$ efektif bagi langkah itu); hewan besar juga berlaju mutasi tiap sel yang lebih rendah (perbaikan yang lebih baik, pembelahan tiap sel tiap tahun yang lebih sedikit karena selnya berganti lebih lambat), dan mungkin menuntut lebih banyak pukulan (sebuah lapis penekan tambahan). Penekanan kanker berevolusi bersama ukuran tubuh.

11.7 Soal: Aritmetika Sebuah Tumor

Soal 11.1

Soal akhir pekan — sebuah tumor yang tumbuh dari satu sel lalu ditakar sampai terdeteksi, kurva umurnya yang dibaca untuk mencari cacah pukulannya, pasokan oksigen serta inti nekrotiknya yang dihitung, dan pengobatannya yang direncanakan melawan kepastian kekebalan, berakhir pada tahun sampai terdeteksi, kedalaman tumor yang hidup di sekeliling sebuah pembuluh, serta peluang bahwa sebuah gabungan menyembuhkan

Data: sebuah sel tumor bervolume $1000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ; waktu pelipatduaannya $100\,\mathrm{d}$ ; terdeteksi pada $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ; muatan mematikan $1\,\mathrm{kg}$ . Kurva umurnya: insidensi $1\times 10^{-5}$ tiap tahun pada umur $30$ dan $3\times 10^{-3}$ pada umur $80$ . Oksigennya: $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ , $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ , $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ di dalam tumornya; kapiler di dalam tumor yang berpembuluh berjarak $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Terapinya: tiap penggal membunuh $99\,\%$ ; laju mutasi kekebalannya $10^{-7}$ tiap pembelahan tiap obat; satu penggal tiap tiga minggu; tumornya tumbuh kembali di antara penggalnya dengan waktu pelipatduaan yang sama.

Bagian I — Pertumbuhan.

Berapa sel di dalam $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ? Berapa pelipatduaan dari satu sel?
Berapa tahun dari sel pendirinya sampai terdeteksi?
Berapa pelipatduaan, dan berapa tahun, dari terdeteksi sampai muatan mematikannya? Bandingkanlah kedua selangnya.
Banyak tumor terdeteksi pada $1\,\mathrm{cm}^{3}$ tetapi baru tumbuh selama lima tahun. Apa yang pasti benar tentang waktu pelipatduaannya pada masa awalnya, atau tentang hukum pertumbuhannya?
Hanya bagian $f$ sel di dalam sebuah tumor yang membelah pada tiap saat (yakni bagian yang tumbuh), dan sebagian mati. Bila selnya berdaur dalam $2\,\mathrm{d}$ tetapi tumornya berlipat dua dalam $100$ hari, apa yang dikatakan hal itu tentang imbangan kelahiran dan kematiannya?
Mengapa kemoterapi pembunuhan logaritmik yang sama lebih mengampuni tumor yang tumbuh lambat daripada yang cepat, namun yang cepat itu tumbuh kembali lebih cepat di antara penggalnya?

Bagian II — Pukulan.

Dari kedua insidensinya, hitunglah eksponen $k - 1$ kurva umurnya dan cacah peristiwa $k$ yang tersirat.
Bila tiap peristiwanya terjadi pada $u = 10^{-6}$ tiap sel tiap tahun di dalam $N = 10^{8}$ sel yang rentan, apa yang diramalkan teoremanya bagi risiko kumulatif pada umur $70$ dengan $k$ Anda? Apakah masuk akal? Apa yang kurang?
Ulangilah dengan pengembangan klonal sebesar faktor $g = 100$ sesudah tiap dari $k - 1$ pukulan pertamanya, memakai Latihan 11.10.
Seorang pembawa mewarisi satu pukulan. Dengan faktor berapa insidensinya pada umur $40$ dinaikkan, bila laju yang lain tak berubah? (Bandingkanlah $(ut)^{k-1}$ dengan $(ut)^{k}$ pada $t = 40$ .)
Merokok mengalikan $u$ bagi salah satu peristiwanya dengan $10$ . Dengan faktor berapa insidensinya naik bila peristiwa itu satu dari $k$ ; bila peristiwa itu dua di antaranya?
Jelaskanlah mengapa berhenti merokok pada umur lima puluh menurunkan risiko kanker paru-paru di bawah risiko perokok yang melanjutkan, tetapi tak pernah sampai ke risiko orang yang tak pernah merokok.

Bagian III — Pasokan.

Hitunglah kedalaman penembusan oksigen $L$ di dalam tumornya.
Sebuah sferoid tanpa pembuluh: berapa garis tengah maksimum ketika setiap selnya masih beroksigen? Berapa tebal tepi yang hidup sebuah sferoid $2\,\mathrm{mm}$ , dan berapa bagian volumenya yang hidup?
Di dalam sebuah tumor berpembuluh dengan kapiler berjarak $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ , apakah setiap selnya beroksigen? Sel yang mana yang hipoksia, dan mengapa hal itu berarti bagi radioterapi (oksigen memakukan kerusakan radiasinya) dan bagi seleksi sel yang p53-nya mutan?
Sebuah obat memparuhkan kerapatan kapiler tumornya. Hitunglah ulang jaraknya lalu katakan apa yang terjadi pada sel yang berada di tengah antara pembuluhnya.
Sel hipoksianya beralih ke glikolisis, sehingga membuat $2\,\mathrm{ATP}$ tiap glukosa alih-alih $30$ . Dengan faktor berapa sel itu harus menaikkan penyerapan glukosanya agar pasokan ATP-nya terjaga, dan bagaimana hal itu dimanfaatkan dalam pencitraan tumor?
Jelaskanlah mengapa terapi antiangiogenesis sendirian jarang menyembuhkan tetapi dapat membantu kemoterapi mencapai tumornya.

Bagian IV — Pengobatan.

Sebuah tumor $1\,\mathrm{cm}^{3}$ diobati dengan satu obat. Berapa penggal yang menciutkannya di bawah satu sel, dengan mengabaikan pertumbuhan kembali dan kekebalannya?
Di antara penggalnya (tiga minggu) penyintasnya tumbuh kembali. Dengan faktor berapa? Hitunglah ulang pembunuhan netonya tiap daur dan cacah daur yang dibutuhkan.
Hitunglah harapan cacah sel yang kebal terhadap obatnya pada awal pengobatannya dan peluang bahwa tak ada satu pun.
Dua obat dengan mekanisme yang saling bebas diberikan bersama. Berapa peluang bahwa tak ada sel kebal ganda pada awalnya? Pada tumor berisi $10^{12}$ sel?
Terapi ajuvan diberikan sesudah pembedahan, ketika barangkali $10^{6}$ sel tersisa tak terdeteksi. Hitunglah ulang peluangnya bagi satu dan dua obat, lalu nyatakan pelajarannya.
Sebuah imunoterapi mengimbas sel T yang membunuh sel mana pun yang menyajikan sebuah neoantigen. Mengapa kekebalan terhadapnya menjadi masalah yang berbeda dari kekebalan terhadap penghambat kinase, dan tumor yang mana yang disarankan teoremanya paling cocok baginya?
Ringkaskanlah: tahun dari sel pendirinya sampai terdeteksi (pertanyaan 2), kedalaman tumor yang hidup di sekeliling sebuah pembuluh (pertanyaan 13), dan peluang bahwa gabungan dua obatnya tak menghadapi satu pun sel kebal di dalam tumor $1\,\mathrm{cm}^{3}$ (pertanyaan 22).

Solusi

Solusi Soal 11.1.

1. $10^{12}/10^{3} = 10^{9}$ sel; $\log_{2}10^{9} \approx 30$ pelipatduaan. 2. $30\times 100 = 3000$ hari, kira-kira $8$ tahun. 3. $1\,\mathrm{kg}$ $\approx 10^{12}$ sel: sepuluh pelipatduaan lagi, $1000$ hari, kurang dari tiga tahun — yakni sepertiga waktu sampai terdeteksi. 4. Waktu pelipatduaan awalnya pasti kira-kira $60$ hari, atau tumornya tumbuh lebih cepat ketika kecil lalu melambat seiring membesar (yakni pola yang lazim, ketika pasokan dan ruangnya gagal). 5. Daur $2$ hari akan melipatduakan populasinya tiap $2$ hari; waktu pelipatduaan $100$ berarti pertumbuhan netonya $2\,\%$ laju kelahirannya: nyaris tiap sel yang lahir diimbangi satu sel yang mati, atau hanya sedikit yang berdaur — kelahiran dan kematiannya nyaris berimbang, dan pertumbuhannya selisih yang kecil. 6. Obatnya membunuh sel yang berdaur, sehingga tumor dengan bagian kecil yang berdaur kehilangan bagian yang lebih kecil tiap penggal; tetapi tumor yang cepat, yang telah kehilangan lebih banyak, juga tumbuh kembali di antara penggalnya. Pada keseimbangannya, tumor yang cepat (leukemia, limfoma, kanker buah zakar) itulah yang disembuhkan kemoterapi. 7. Nisbahnya $300$ atas nisbah umur $80/30 = 2.67$ : $k - 1 = \ln 300/\ln 2.67 = 5.8$ , $k \approx 7$ . 8. $N(ut)^{k} = 10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{7} \approx 10^{-21}$ : mustahil terhadap risiko seumur hidup yang mendekati $1$ dari $3$ . Yang kurang: pengembangan klonal yang melipatgandakan sel yang berisiko sesudah tiap pukulan, laju mutasi yang dinaikkan ketakmantapan, pembelahan yang jauh lebih banyak (sel punca yang berdaur berdasawarsa), serta pemacu sungguhan yang lebih sedikit. 9. Mengalikannya dengan $g^{k-1} = 100^{6} = 10^{12}$ memberi $10^{-9}$ — masih sangat kecil dengan tujuh peristiwa; dengan empat peristiwa dan pengembangannya, $10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{4}\times 10^{6} \approx 2\times 10^{-3}$ , yakni orde yang tepat. Gambaran yang sebenarnya adalah sedikit pemacu dan pengembangan yang besar. 10. $(ut)^{k-1}/(ut)^{k} = 1/(ut) = 1/(10^{-6}\times 40) = 2.5\times 10^{4}$ : insidensi seorang pembawa pada umur empat puluh adalah puluhan ribu kali insidensi sporadisnya — kanker turunan menyerang muda. 11. Satu peristiwa sepuluh kali lebih cepat: insidensinya $\times 10$ ; dua peristiwa: $\times 100$ . Risiko teramati sebesar lima belas sampai dua puluh lima kali lipat menyarankan asapnya bekerja pada lebih dari satu langkah. 12. Begitu berhenti, $u$ turun kembali bagi peristiwa yang belum datang, sehingga insidensinya berhenti mendaki setajam itu; tetapi pukulan yang telah tertimbun di dalam selnya tetap ada, sehingga sel bekas perokok lebih dekat ke kanker daripada sel orang yang tak pernah merokok, dan risiko lebihnya bertahan, membeku alih-alih terhapus. 13. $L = \sqrt{2\times 2\times 10^{-9}\times 0.05/0.03} = 82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . 14. Beroksigen sepenuhnya sampai garis tengah $2L \approx 160\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Sebuah sferoid $2\,\mathrm{mm}$ bertepi hidup setebal $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ : bagian yang hidup $1 - (918/1000)^{3} = 0.23$ . 15. Sel di tengahnya berjarak $75\,\text{µ}\mathrm{m}$ dari sebuah pembuluh, tepat di dalam $L$ — beroksigen secara asas, tetapi pembuluh tumor mengusung oksigen lebih sedikit dan mengalir terputus-putus, sehingga sel di tengahnya hipoksia. Sel hipoksia dua sampai tiga kali lebih kebal terhadap radiasi (oksigen dibutuhkan untuk membuat kerusakannya permanen), dan hipoksia memicu apoptosis yang bergantung p53, sehingga hipoksia memilih sel yang telah kehilangan p53. 16. Memparuhkan kerapatannya merenggangkan pembuluhnya sebesar $\sqrt{2}$ : berjarak $212\,\text{µ}\mathrm{m}$ , sehingga sel di tengahnya $106\,\text{µ}\mathrm{m}$ jauhnya, di seberang $L$ : sel itu mati atau, bila bertahan hidup dalam keadaan hipoksia, menjadi lebih ganas dan lebih angiogenik. 17. $30/2 = 15$ kali lebih banyak glukosa. Tumor karena itu memekatkan analog glukosa, dan pemindaian fluorodeoksiglukosa yang memancarkan positron menyalakannya. 18. Tumor yang dilaparkan menciut sampai ukuran batas difusinya lalu bertahan, tertidur dan hipoksia, atau membajak pembuluh yang sudah ada; hipoksianya memilih klon yang ganas. Namun memangkas pembuluh tumornya yang kacau menurunkan tekanan antarselnya dan meratakan alirannya, sehingga kemoterapinya menembus lebih baik — gabungannya berhasil di tempat masing-masing sendirian tidak. 19. $10^{9}\times 10^{-2n} < 1$ : $n > 4.5$ , lima penggal. 20. $21$ hari $= 0.21$ pelipatduaan, pertumbuhan kembalinya $\times 1.16$ ; faktor neto tiap daurnya $0.0116$ ; $\ln 10^{-9}/\ln 0.0116 = 4.65$ : tetap lima daur. 21. $10^{-7}\times 10^{9} = 100$ sel kebal diharapkan; $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ : kekebalannya pasti ada. 22. $\mu_{1}\mu_{2}N = 10^{-14}\times 10^{9} = 10^{-5}$ ; $P_{0} = 0.99999$ . Pada $10^{12}$ sel, $10^{-2}$ , $P_{0} = 0.99$ . 23. $10^{6}$ sel: satu obat $\mu N = 0.1$ , $P_{0} = 0.90$ ; dua obat $10^{-8}$ , $P_{0} \approx 1$ . Obatilah ketika populasinya kecil, dan obatilah dengan gabungan. 24. Sel T-nya menyerang banyak neoantigen sekaligus, sehingga tak ada satu mutasi pun yang lolos darinya; pelolosannya menuntut hilangnya penyajian antigennya sendiri (MHC, $\beta_{2}$ -mikroglobulin) atau penekanan sel T-nya, yakni golongan peristiwa yang berbeda dan lebih langka. Muatan mutasi yang tinggi yang sama, yang membuat sebuah tumor pasti kebal terhadap penghambat kinase, justru memberinya banyak neoantigen: tumor yang perbaikan salah pasangnya cacat serta tumor imbasan ultraungu dan asap paling baik menanggapinya. 25. Kira-kira $8$ tahun sampai terdeteksi; tumor yang hidup setebal $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ di sekeliling sebuah pembuluh; $P_{0} = 0.99999$ bahwa gabungan dua obat tak menghadapi satu pun sel kebal di dalam tumor $1\,\mathrm{cm}^{3}$ .

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium