Biologi Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

24Sel Punca, Regenerasi, dan Penuaan

Potonglah kaki seekor aksolotl dan dalam dua bulan ia telah menumbuhkan kaki baru, dengan tulang, otot, saraf, dan kulitnya pada tempat yang benar, lalu ia akan melakukannya lagi sesering Anda memotongnya. Potonglah seekor cacing pipih planaria menjadi dua puluh keping dan tiap kepingnya menjadi seekor cacing utuh dalam dua minggu, dengan keping yang tadinya ekor menumbuhkan sebuah kepala bermata dan berotak. Potonglah sebuah jari manusia di atas sendi terakhirnya dan ia sembuh sebagai sebuah parut. Namun tubuh manusia bukanlah tanpa pembaruan: tiap detik ia membuat dua juta sel darah merah, lapisan ususnya digantikan tiap lima hari, kulitnya tiap bulan, dan semuanya berasal dari populasi kecil sel yang membelah sepanjang hidup tanpa menghabiskan dirinya. Bab ini tentang sel itu — apa yang menjadikan sebuah sel punca, bagaimana ceruknya menjaganya, bagaimana seluruh hierarki darah atau ususnya dibangun darinya — tentang hewan yang dapat menumbuhkan kembali apa yang tidak dapat kita tumbuhkan dan mengapa, tentang penemuan bahwa sel mana pun dapat didorong kembali ke keadaan embrionya oleh empat gen, serta tentang apa yang dikatakan aritmetika pembelahan sel tentang mengapa kita menua.

24.1 Apa itu sel punca

Definisi 24.1 (Sel punca dan hierarkinya)

Sebuah sel punca punya dua sifat penakrif: ia dapat membarui diri, yakni menghasilkan anakan yang berupa sel punca, dan ia dapat menghasilkan anakan yang berdiferensiasi. Ia dapat melakukan keduanya sekaligus, lewat pembelahan tak setangkup, yakni satu anakan dari tiap jenisnya, dengan nasibnya diputuskan pewarisan penentu yang tidak sama atau oleh anakan mana yang tetap bersentuhan dengan ceruknya — yakni lingkungan mikro sel tetangga, matriks, dan isyarat yang menjaga sebuah sel tetap sel punca; atau ia dapat membelah secara setangkup, dengan sebagian pembelahannya memberi dua sel punca dan sebagian lain dua sel yang berdiferensiasi, dengan populasinya ditahan tetap secara rata-rata. Anakan yang berdiferensiasi biasanya melewati tahap pendahulu atau transit-pelipat ganda, yang membelah beberapa kali lagi dengan potensi yang menyempit sebelum matang: hierarkinya melipatgandakan beberapa pembelahan sel punca yang lambat menjadi sebuah keluaran yang besar, lalu membatasi cacah pembelahan yang harus dilakukan tiap sel puncanya. Sel punca dewasa jarang dan lambat — sebuah sel punca hematopoietik membelah mungkin sekali setahun, sebuah sel punca usus sekali sehari — dan multipoten, yakni terbatas pada garis keturunan jaringannya; sel punca embrio, dari massa sel dalam blastokistanya, bersifat pluripoten, yakni sanggup membuat tiap jaringan tubuhnya tetapi bukan plasentanya.

Hierarki hematopoietiknya. Beberapa ribu sel punca yang lambat di dalam sumsumnya memberi makan pendahulu yang membelah cepat lalu berkomitmen berangsur, sehingga keluaran sejuta juta sel tiap hari nyaris tidak berongkos apa pun bagi sel puncanya.

Bukti eksperimental. Till dan McCulloch (1961) menyuntikkan sel sumsum ke dalam mencit yang disinari sampai mematikan lalu mencacah bintil yang muncul pada limpanya sepuluh hari kemudian: masing-masing adalah sebuah koloni sel darah dari beberapa garis keturunan, dengan cacahnya sebanding dengan sel yang disuntikkan, dan menandai kromosom sel donornya menunjukkan tiap koloninya sebuah klona — sebuah sel tunggal telah membuat sel merah, granulosit, dan keping darah, dan sebagian koloninya memuat sel yang dapat menyemai koloni baru pada seekor mencit kedua: yakni pembaruan diri dan multipotensi di dalam satu sel, yakni definisi operasional sebuah sel punca, dan dasar pencangkokan sumsum tulang. Barker dan Clevers (2007) menandai sel yang mengungkapkan gen Lgr5 pada pangkal kripta ususnya dengan sebuah warna yang dapat diwariskan lalu menyaksikan, selama berminggu-minggu, warnanya mendaki kriptanya lalu mengisi jonjot utuh: sel yang ditandainya adalah sel punca ususnya, dan salah satunya, yang dibiakkan di dalam sebuah gel dengan ketiga faktor pertumbuhan yang benar, tumbuh menjadi sebuah usus mungil, yakni sebuah organoid, dengan kripta dan jonjotnya sendiri (Sato, 2009). ∎

Proposisi 24.2 (Ceruk dan kriptanya)

Kripta usus adalah ceruk yang paling dipahami. Pada pangkalnya sekitar empat belas sel punca Lgr5 duduk terjepit di antara sel Paneth, yang menyekresikan isyarat Wnt dan Notch serta faktor pertumbuhan yang menjaganya tetap sel punca; sebuah sel punca yang terdorong ke atas lepas dari sentuhan sel Panethnya kehilangan isyaratnya dalam beberapa garis tengah sel lalu menjadi sebuah sel transit-pelipat ganda, yang membelah empat atau lima kali di dalam kriptanya lalu berdiferensiasi menjadi sel penyerap dan penyekresi yang berpindah naik ke jonjotnya lalu dilepaskan dari pucuknya lima hari kemudian. Sel puncanya membelah secara setangkup, sekitar sekali sehari, lalu bersaing memperebutkan ruang ceruknya yang terbatas: secara kebetulan satu klona berkembang dan yang lain hilang, sehingga dalam beberapa bulan tiap kriptanya berasal dari sebuah sel punca tunggal — yakni hanyutan netral pada skala sebuah kripta, yakni sebuah jalan acak dengan batas yang menyerap. Ceruknya, bukan selnya, yang memegang kepuncaannya: taruhlah sebuah sel yang berdiferensiasi kembali bersentuhan dengan isyarat Paneth sesudah cedera dan ia dapat berbalik; ambillah sel puncanya keluar lalu berilah ia isyaratnya di dalam sebuah cawan dan ia membuat sebuah organoid. Sumsum tulang, folikel rambut, testis, dan zona sel punca saraf otaknya mengikuti logika yang sama dengan isyarat yang berbeda.

Bukti eksperimental. Snippert dan rekannya (2010) menandai sel punca kripta dengan sebuah “konfeti” empat warna acak; kriptanya mula-mula berwarna-warni lalu telah menjadi berwarna tunggal dalam beberapa bulan, pada sebuah laju yang memadani pembelahan setangkup dan persaingan netral di antara sekitar empat belas sel — alih-alih pembelahan tak setangkup, yang akan menjaga tiap warnanya tanpa batas. Menyingkirkan sel Panethnya menyusutkan kumpulan sel puncanya; menyingkirkan isyarat Wntnya mengosongkan kriptanya dalam beberapa hari. ∎

Kripta sebagai sebuah ceruk. Kepuncaan adalah sebuah tempat: sel yang bersentuhan dengan isyarat sel Panethnya tetap sel punca, sel yang terdorong lepas dari sentuhannya memulai perjalanan lima hari ke pucuk jonjotnya. Ditandai dengan warna acak, sel punca sebuah kripta hanyut menjadi sebuah klona tunggal dalam beberapa bulan.

24.2 Pluripotensi dan pemrograman ulang

Definisi 24.3 (Embrio, terimbas, dan terbiak)

Sel punca embrio (Evans, Kaufman, Martin, 1981, mencit; Thomson, 1998, manusia) adalah sel massa sel dalam yang dijaga tetap membelah di dalam biakan tanpa berdiferensiasi, oleh isyarat (LIF, atau FGF dan aktivin) yang memelihara sebuah inti faktor transkripsi — Oct4, Sox2, Nanog — yang saling mengaktifkan lalu menekan gen tiap garis keturunannya. Ketika disuntikkan ke dalam sebuah blastokista, mereka bergabung dengan embrionya lalu menyumbang pada semua jaringannya, termasuk garis nutfahnya, dan begitulah mencit penidakaktifan gen dibuat: ubahlah sebuah gen di dalam selnya, lalu buatlah seekor mencit darinya. Pemindahan inti pada jilid Tahun 2 menunjukkan bahwa sebuah inti yang berdiferensiasi dapat disetel ulang oleh sitoplasma telurnya; Takahashi dan Yamanaka (2006) menemukan apa yang melakukan penyetelan ulangnya. Dari dua puluh empat gen calonnya, empat — Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc — yang dimasukkan bersama lewat virus ke dalam fibroblas kulit, mengubah sekitar satu sel dari seribu sepanjang tiga minggu menjadi sebuah sel punca pluripoten terimbas yang tak terbedakan dari sel embrio, yang sanggup membentuk tiap jaringan dan seekor mencit utuh. Pemrograman ulang lambat dan tak mangkus sebab faktornya harus membuka kromatin yang ditutup bertahun-tahun diferensiasi, dan selnya melewati sebuah fase acak yang di dalamnya kebanyakan macet; ia juga, pada asasnya, sebuah jalan dari sel pasiennya sendiri ke jaringan mana pun. Tambahkanlah isyarat yang benar dalam urutan yang benar dan sel pluripoten di dalam sebuah cawan mengulang perkembangannya: otot jantung yang berdenyut, neuron dopamin untuk dicangkokkan ke dalam sebuah otak Parkinson, sel retina, dan organoid — yakni jaringan tiga dimensi yang menata diri selebar beberapa milimeter, berupa usus, ginjal, hati, dan otak, dengan arsitektur dan jenis sel organnya, yang di dalamnya perkembangan dan penyakit manusia dapat disaksikan dan obat diuji.

Kiri: sebuah organoid otak yang ditumbuhkan dari sel pluripoten manusia — yakni beberapa milimeter jaringan serupa korteks yang menata diri, dengan rongga serupa bilik otak dan neuron yang berlapis. Kanan: sebuah apusan sumsum tulang, yakni hierarki gambar pertamanya yang terlihat sekaligus: blas, granulosit yang mematang, pendahulu sel merah, dan sebuah megakariosit.

Metode 24.4 (Penelusuran garis keturunan)

Untuk menemukan sel mana yang menjadi sel punca sebuah jaringan: (1) pilihlah sebuah gen yang diungkapkan sel calonnya lalu taruhlah di bawah promotornya sebuah rekombinase terimbas (Cre-ER, yang aktif hanya ketika tamoksifen diberikan); (2) pada hewan yang sama, sebuah gen pelapor yang menjadi aktif secara tetap ketika rekombinasenya memotong sebuah kaset penghenti keluar darinya — yakni sebuah warna yang diwarisi tiap keturunannya; (3) berilah satu dosis tamoksifen untuk menandai sel calonnya pada satu saat; (4) panenlah jaringannya pada selang waktu tertentu lalu nilailah klona yang ditandainya: sebuah klona yang tumbuh, bertahan berbulan-bulan, dan memuat tiap jenis sel jaringannya berasal dari sebuah sel punca; sebuah klona yang dilepaskan dalam sepekan berasal dari sebuah sel transit. (5) Dengan sebuah pelapor berwarna banyak, ikutilah persaingan antarklonanya. (6) Ujilah fungsinya secara langsung dengan membunuh sel yang ditandainya memakai sebuah reseptor racun yang diungkapkan di bawah promotor yang sama, lalu lihatlah apakah jaringannya gagal membarui diri.

24.3 Regenerasi

Definisi 24.5 (Bagaimana hewan menumbuhkan kembali)

Regenerasi menempuh tiga jalan. Hydra dan planaria bergantung pada sel punca dewasa yang pluripoten: neoblas seekor planaria, yakni seperlima selnya, adalah satu-satunya sel yang membelah yang dipunyainya, yang berpindah ke sebuah luka, lalu membangun kembali bagian mana pun yang hilang dengan dipandu isyarat kedudukan (sebuah landaian Wnt memberi tahu kepingnya ujung mana yang ekornya; halangilah ia dan sebuah keping ekor menumbuhkan sebuah kepala kedua). Salamander membangun kembali sebuah anggota badan dari sebuah blastema, yakni sebuah tudung sel yang membelah pada tunggulnya yang terbentuk kebanyakan lewat dediferensiasi: serat ototnya terpecah menjadi sel berinti tunggal, sel tulang rawan dan sel penyambungnya kembali ke sebuah keadaan pendahulu, dengan masing-masing mengingat jaringan asalnya dan kedudukannya sepanjang anggota badannya, lalu blastemanya menjalankan ulang acara anggota badan embrionya di bawah epidermis lukanya dan sarafnya, yang kehadirannya dituntut (buanglah sarafnya dari tunggulnya dan tidak ada yang tumbuh). Ikan zebra menumbuhkan kembali sirip dan jantungnya dengan cara yang sama, dengan sel otot jantungnya yang selamat membelah untuk menggantikan seperlima biliknya dalam sebulan. Mamalia sedikit sekali melakukan ini: hatinya menumbuhkan kembali massanya sesudah dua pertiganya dibuang, tetapi lewat sel yang tersisa membelah di tempat (pertumbuhan pengimbang), bukan lewat membangun kembali lobus yang hilang; sebuah ujung jari beregenerasi pada anak; ranggah rusanya tumbuh baru tiap tahun dari sebuah periosteum bersel punca. Mengapa tidak lebih adalah sebuah pertanyaan tentang pertukaran: tanggapan luka mamalia — pembekuan yang cepat, peradangan, parut fibroblas — menutup sebuah luka dengan cepat terhadap infeksi dan kehilangan darah, dan parutnya menutup jalan bagi blastemanya; dan sel yang dapat berdediferensiasi lalu membelah sesuka hati adalah sel yang dapat menjadi kanker, yakni sebuah risiko yang mungkin tidak terjangkau seekor hewan berdarah panas yang berumur panjang.

Kiri: seekor aksolotl, yang menumbuhkan kembali sebuah anggota badan dalam dua bulan dari sebuah blastema sel yang berdediferensiasi lalu dapat melakukannya seumur hidupnya. Kanan: seekor planaria yang dipotong menjadi beberapa keping, dengan tiap kepingnya menumbuhkan kembali seekor cacing lengkap dari neoblasnya dalam dua minggu.

Bukti eksperimental. Morgan (1898) memotong planaria menjadi 279 keping lalu menemukan masing-masing menumbuhkan kembali seekor cacing utuh sampai sebuah batas sekitar seperseratus tubuhnya; Reddien dan rekannya (2011) mencangkokkan sebuah neoblas tunggal ke dalam seekor cacing yang disinari sampai mematikan lalu memulihkannya seluruhnya — satu sel, tiap jaringannya. Kragl dan rekannya (2009) membuat aksolotl yang jaringannya ditandai hijau satu per satu lalu mencangkokkannya ke dalam inang yang tidak ditandai: sesudah amputasinya, otot hijaunya hanya menimbulkan otot, tulang rawan hijaunya tulang rawan — blastemanya bukanlah sebuah kumpulan sel pluripoten melainkan sebuah himpunan pendahulu yang terbatas garis keturunannya, yang masing-masing berdediferensiasi hanya sejauh pendahulu jaringannya sendiri. Singer (1952) menunjukkan sebuah anggota badan salamander beregenerasi hanya bila sebuah cacah ambang serat saraf mencapai tunggulnya, dan bahwa mengalihkan sebuah saraf ke sebuah luka pada sisinya membuat sebuah anggota badan tumbuh di sana. ∎

24.4 Aritmetika penuaan

Teorema 24.6 (Telomer dan batas Hayflick)

Tiap kromosomnya berakhir pada sebuah telomer, yakni beberapa kilobasa ulangan TTAGGG. Karena DNA polimerase tidak dapat merampungkan bentangan terakhir untai tertinggalnya (yakni masalah replikasi ujung), tiap pembelahannya memendekkan tiap telomernya sebesar $\Delta \approx$ $50\text{ sampai }100\,\mathrm{bp}$ . Mulai dari $L_{0} \approx 10\,\mathrm{kb}$ dan memicu penuaan replikatif — yakni sebuah penghentian tetap yang ditegakkan p53 — ketika telomer terpendeknya mencapai $L_{\text{crit}} \approx 4\,\mathrm{kb}$ , sebuah garis keturunan sel dapat membelah paling banyak

n_{\max} = \frac{L_{0} - L_{\text{crit}}}{\Delta} \approx \frac{6000}{50\text{--}100} \approx 60\text{--}120

kali: itulah batas Hayflick, yakni lima puluhan penggandaan populasi yang dirampungkan fibroblas manusia di dalam biakan sebelum berhenti. Enzim telomerase, yakni sebuah transkriptase balik bercetakan RNA, memanjangkan kembali ujungnya; ia aktif di dalam garis nutfahnya, di dalam sel punca embrio dan banyak sel punca dewasa, serta pada $90\,\%$ kanker, yang telah lolos dari batasnya dengan menyalakannya kembali. Sebuah sel punca yang membelah $d$ kali setahun dengan telomerase mengimbangi sebuah pecahan $f$ dari kehilangannya punya $n_{\max} = (L_{0} - L_{\text{crit}})/[(1 - f)\Delta]$ pembelahan, dan sebuah masa hidup $n_{\max}/d$ tahun: dengan $f = 0.7$ , $\Delta = 60$ , $d = 1$ , yakni sekitar 330 tahun bagi sebuah sel punca hematopoietik — tetapi pendahulunya, dengan telomerasenya mati dan dua puluh pembelahan menuju sebuah sel merah, membelanjakan seperlima cadangannya pada tiap garis keturunan, dan itulah sebabnya sel darah orang tua bertelomer lebih pendek daripada sel darah orang muda, sekitar $30\,\mathrm{bp}$ setahun.

Bukti. Kehilangan tiap pembelahannya adalah sebuah panjang yang tetap, sehingga panjang telomernya turun secara linear seiring cacah pembelahannya, $L_{n} = L_{0} - n\Delta$ , lalu mencapai $L_{\text{crit}}$ pada $n = (L_{0} - L_{\text{crit}})/\Delta$ ; dengan pengimbangan sebagian, kehilangan neto tiap pembelahannya adalah $(1 - f)\Delta$ . Hayflick dan Moorhead (1961) menunjukkan bahwa fibroblas manusia yang normal berhenti sesudah sekitar lima puluh penggandaan apa pun keadaan biakannya, bahwa sel yang dibekukan sesudah dua puluh penggandaan lalu dicairkan merampungkan hanya tiga puluh sisanya — mereka mencacah pembelahan, bukan waktu — dan bahwa batasnya lebih rendah bagi sel dari donor yang tua. Harley, Futcher, dan Greider (1990) mengukur telomer yang memendek seiring penggandaan di dalam biakan dan seiring umur donornya; Bodnar dan rekannya (1998) memasukkan telomerase ke dalam sel yang normal dan mereka membelah melewati batasnya tanpa batas tanpa menjadi kanker, yang menegakkan telomernya sebagai jamnya. ∎

Telomer sebagai sebuah pencacah pembelahan. Sebuah kehilangan tetap tiap pembelahan memberi sebuah garis lurus; tempat ia melintasi panjang gentingnya, garis keturunannya berhenti. Telomerase mendataran kemiringannya dan, bila aktif penuh, meniadakan batasnya — di dalam garis nutfahnya, dan di dalam kanker.

Proposisi 24.7 (Hukum Gompertz)

Di atas sekitar tiga puluh tahun, laju kematian manusia $\mu(t)$ — yakni peluang mati pada tahun berikutnya — berlipat dua tiap delapan tahun: $\mu(t) = \mu_{0}\,\mathrm{e}^{\gamma(t - t_{0})}$ dengan $\gamma = \ln 2/8 \approx 0.087\,\mathrm{yr}^{-1}$ (Gompertz, 1825). Ketahanan hidupnya sampai umur $t$ lalu

S(t) = \exp\!\Bigl[-\frac{\mu_{0}}{\gamma}\bigl(\mathrm{e}^{\gamma(t - t_{0})} - 1\bigr)\Bigr],

yakni sebuah kurva yang datar berpuluh tahun lalu jatuh dengan curam, dengan sebuah masa hidup median $t_{1/2} = t_{0} + \gamma^{-1}\ln(1 + \gamma\ln 2/\mu_{0})$ : bagi $\mu_{0} = 10^{-3}$ tiap tahun pada umur tiga puluh, yakni sekitar $30 + 47 = 77$ tahun. Hukum yang sama, dengan tetapan yang berbeda, berlaku bagi mencit (dengan waktu penggandaan tiga bulan), anjing, lalat, dan cacing: penuaan adalah sebuah kenaikan eksponensial pada kerentanan, bukan sebuah jam yang berhenti. Biologi di balik pangkatnya adalah sehimpunan ciri khas yang saling berinteraksi: kerusakan DNA yang menimbun dan hanyutan epigenetik, pengikisan telomer, hilangnya proteostasis, kemerosotan mitokondria, terkurasnya kumpulan sel punca, penimbunan sel menua yang tidak lagi membelah tetapi menyekresikan isyarat peradangan, serta peradangan menahun; pada mencit, membersihkan sel menua atau membatasi kalorinya memperpanjang hidupnya, dan pada cacing sebuah mutasi tunggal pada jalur serupa insulinnya melipatduakannya. Apakah pangkatnya dapat diturunkan pada manusia, alih-alih tetapannya $\mu_{0}$ yang telah dipangkas kedokteran sepuluh kali lipat dalam seabad, adalah pertanyaan yang terbuka.

Bukti. Bila $\mu$ adalah bahayanya, $\mathrm{d}S/\mathrm{d}t = -\mu(t)S$ , sehingga $\ln S = -\int_{t_{0}}^{t}\mu = -(\mu_{0}/\gamma)(\mathrm{e}^{\gamma(t-t_{0})} - 1)$ . Dengan menetapkan $S = 1/2$ : $\mathrm{e}^{\gamma(t-t_{0})} = 1 + \gamma\ln 2/ \mu_{0}$ , yang darinya mediannya berasal; dengan $\gamma = 0.087$ dan $\mu_{0} = 10^{-3}$ , $\ln(1 + 60) = 4.1$ , $t - t_{0} = 47$ . Hukum empirisnya adalah cocokan Gompertz pada tabel hayat Inggris; bahwa ia memerikan begitu banyak spesies dengan sebuah bentuk bersama dan tetapan yang khas tiap spesies diakui saja di sini sebagai ringkasan seabad demografi. ∎

Hukum Gompertz. Kiri: pada sebuah sumbu logaritma, laju kematiannya sebuah garis lurus sejak umur tiga puluh. Kanan: kurva ketahanan hidup yang menyusul — sebuah dataran, lalu sebuah jurang, dengan mediannya tempat integral bahayanya mencapai 2. — Hukum Gompertz. Kiri: pada sebuah sumbu logaritma, laju kematiannya sebuah garis lurus sejak umur tiga puluh. Kanan: kurva ketahanan hidup yang menyusul — sebuah dataran, lalu sebuah jurang, dengan mediannya tempat integral bahayanya mencapai $\ln 2$ .

Catatan 24.8 (Pembaruan dan harganya)

Sebuah tubuh yang membarui dirinya harus menyimpan sel yang dapat membelah tanpa batas, dan sel yang dapat membelah tanpa batas adalah bahan kanker; sebuah tubuh yang menjaga diri terhadap kanker dengan mencacah pembelahan lalu menegakkan penuaan pasti, pada waktunya, kehabisan sel yang dapat membelah. Hierarki sel puncanya adalah satu penyelesaiannya — beberapa sel lambat yang terlindung di dalam ceruk, banyak sel cepat yang segera mati — dan batas Hayflick penyelesaian lain, dan eksponensial Gompertz adalah jumlah ongkosnya. Salamander membayar dengan cara lain: ia menoleransi sel yang berdediferensiasi lalu menumbuhkan kembali sebuah kaki, dan ia berdarah dingin, lambat, dan jarang hidup cukup lama untuk membayar tagihan kankernya. Sel yang Anda punyai ketika lahir, pada umumnya, bukanlah sel yang Anda punyai sekarang; sel yang membuat penggantinyalah yang harus Anda jaga.

24.5 Latihan

Latihan 24.1 ★

Definisikanlah pembaruan diri, potensi, ceruk, dan sel transit-pelipat ganda, lalu berilah sebuah contoh masing-masing di dalam ususnya.

Solusi

Solusi Latihan 24.1.

Pembaruan diri: sebuah pembelahan yang menghasilkan sedikitnya satu anakan yang masih sebuah sel punca — yakni sel Lgr5 pada pangkal kriptanya. Potensi: jangkauan nasib yang masih dapat diambil sebuah sel — sel punca kriptanya multipoten, yang membuat sel penyerap, sel goblet, sel enteroendokrin, sel Paneth, dan sel tuft. Ceruk: sel Paneth dan isyarat Wnt, Notch, serta EGF-nya, yang menahan kepuncaannya di tempatnya. Sel transit-pelipat ganda: sebuah anakan berkomitmen yang membelah empat atau lima kali lagi di dalam kriptanya sebelum berdiferensiasi dalam perjalanannya naik ke jonjotnya.

Latihan 24.2 ★

Apa yang ditunjukkan uji koloni limpa, dan sifat mana sebuah sel punca yang menuntut seekor mencit kedua untuk ditunjukkan?

Solusi

Solusi Latihan 24.2.

Sel sumsum tunggal menghasilkan koloni limpa yang memuat sel merah, granulosit, dan keping darah: satu sel, beberapa garis keturunan — yakni multipotensi, dan tanggapan dosis yang linear menunjukkan tiap koloninya berasal dari satu sel. Pembaruan diri menuntut seekor mencit kedua: sel dari sebuah koloni, yang disuntikkan ke dalam seekor penerima lain yang disinari, membuat koloni baru, sehingga sel pendirinya telah menghasilkan anakan berkemampuan seperti dirinya.

Latihan 24.3 ★

Namailah keempat faktor Yamanaka lalu jelaskanlah mengapa pemrograman ulangnya memakan berminggu-minggu dan berhasil pada seperseribu selnya.

Solusi

Solusi Latihan 24.3.

Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc. Kromatin fibroblasnya telah menutup gen pluripotensinya di balik heterokromatin dan metilasi DNA, sehingga faktornya mula-mula menemukan sedikit tapak yang terjangkau lalu harus merekrut enzim pembentuk ulang sepanjang banyak daur sel; selnya juga harus mematikan acaranya sendiri, lolos dari penuaan, lalu melewati sebuah keadaan antara yang acak yang di dalamnya kebanyakan selnya macet atau mati. Hanya sel langka yang di dalamnya tiap langkahnya berhasil yang muncul pluripoten, berminggu-minggu kemudian.

Latihan 24.4 ★

Pertentangkanlah jalan planaria dan salamander menuju regenerasi, lalu katakanlah apa yang ditunjukkan percobaan pencangkokan Kragl tentang blastemanya.

Solusi

Solusi Latihan 24.4.

Planaria menyimpan sel punca dewasa yang pluripoten, yakni neoblasnya, yang berpindah ke lukanya lalu membangun apa pun yang hilang. Salamandernya tidak punya kumpulan semacam itu: sel yang berdiferensiasi pada tunggulnya berdediferensiasi menjadi pendahulu, yang bersama sel punca jaringan yang menetap membentuk sebuah blastema yang menjalankan ulang acara anggota badannya. Cangkok jaringan tunggal Kragl yang ditandai menunjukkan bahwa sel blastemanya tetap setia pada asalnya — otot membuat otot, tulang rawan tulang rawan — sehingga blastemanya sebuah campuran pendahulu yang terbatas garis keturunannya, bukan sebuah massa yang pluripoten.

Latihan 24.5 ★★

Telomernya mulai pada $11\,\mathrm{kb}$ , penuaannya pada $5\,\mathrm{kb}$ , kehilangannya $75\,\mathrm{bp}$ tiap pembelahan. Berapa batas Hayflicknya? Sel dari seorang donor berumur 70 tahun punya $8\,\mathrm{kb}$ : berapa penggandaan yang tersisa? Bila telomerase mengimbangi $60\,\%$ kehilangannya, berapa batasnya?

Solusi

Solusi Latihan 24.5.

$(11 - 5)/0.075 = 80$ penggandaan. Dari $8\,\mathrm{kb}$ : $(8 - 5)/0.075 = 40$ . Dengan pengimbangan $60\,\%$ , kehilangan netonya $30\,\mathrm{bp}$ : $6000/30 = 200$ .

Latihan 24.6 ★★

Sebuah kripta memuat 14 sel punca yang membelah sekali sehari, yang memberi makan sel transit yang membelah 4 kali lagi, dan kriptanya memasok $300$ sel tiap hari kepada jonjotnya. Periksalah aritmetikanya: berapa pembelahan sel punca tiap hari yang menghasilkan anakan yang berdiferensiasi, dan itu setara dengan pembelahan berapa banyak sel punca?

Solusi

Solusi Latihan 24.6.

Empat belas pembelahan sel punca tiap hari menghasilkan 28 anakan; 14 harus tetap sel punca, sehingga 14 berkomitmen — yakni satu anakan berkomitmen tiap sel punca tiap hari. Masing-masing berkomitmen menjadi $2^{4} = 16$ sel: $14\times 16 = 224$ sel jonjot tiap hari, yakni seorde dengan $300$ yang teramati (sebuah pembelahan transit kelima memberi $448$ ). Tingkat puncanya menyumbang pembelahan setara empat belas sel, tingkat transitnya $200$ sisanya.

Latihan 24.7 ★★

Tubuhnya membuat $2\times 10^{11}$ sel merah tiap hari, yang masing-masing hasil sekitar 20 pembelahan dari sebuah sel punca. Berapa pembelahan sel punca tiap hari yang dituntutnya, dan, dengan $10\,000$ sel punca, seberapa sering masing-masing membelah? Bandingkanlah dengan “sekitar sekali setahun” yang teramati lalu jelaskanlah selisihnya.

Solusi

Solusi Latihan 24.7.

$2\times 10^{11}/2^{20} = 1.9\times 10^{5}$ anakan berkomitmen tiap hari; dengan $10\,000$ sel punca, yakni 19 tiap sel punca tiap hari — terhadap satu pembelahan setahun. Cacah dua puluh pembelahannya berlaku tiap garis keturunan dari sel punca ke sel merah, tetapi pendahulu antaranya bukanlah sekali pakai: kumpulan pendahulu multipoten dan berkomitmen menopang dirinya berminggu-minggu lewat pembelahannya sendiri, sehingga nyaris semua pembelahannya terjadi di tingkat pendahulunya dan sel puncanya jarang dipanggil.

Latihan 24.8 ★★

Dengan $\gamma = 0.087\,\mathrm{yr}^{-1}$ dan $\mu_{0} = 10^{-3}$ pada umur tiga puluh, hitunglah laju kematian pada umur 50, 70, dan 90, ketahanan hidupnya sampai 70 dan 90, serta masa hidup mediannya. Apa yang dilakukan membagi dua $\mu_{0}$ terhadap mediannya? Apa yang dilakukan membagi dua $\gamma$ ?

Solusi

Solusi Latihan 24.8.

$\mu(50) = 10^{-3}\mathrm{e}^{1.74} = 5.7\times 10^{-3}$ ; $\mu(70) = 10^{-3}\mathrm{e}^{3.48} = 0.032$ ; $\mu(90) = 10^{-3}\mathrm{e}^{5.22} = 0.19$ tiap tahun. Dengan $\mu_{0}/\gamma = 0.0115$ : $S(70) = \exp[-0.0115 \times 31.5] = 0.70$ , $S(90) = \exp[-0.0115\times 184] = 0.12$ . Mediannya: $30 + \ln(61)/0.087 = 77$ . Membagi dua $\mu_{0}$ : $\ln(121)/0.087 = 55$ , yakni median 85 — satu waktu penggandaan, delapan tahun, yang diperoleh. Membagi dua $\gamma$ menjadi $0.0435$ : $\ln(31)/0.0435 = 79$ , yakni median 109: memperlambat pangkatnya memberi empat kali lebih banyak daripada membagi dua tetapannya.

Latihan 24.9 ★★

Dua pertiga hati seekor tikus dibuang. Hepatosit yang tersisa, yang semuanya membelah, memulihkan massanya dalam sepuluh hari. Berapa pembelahan yang diperlukan masing-masing? Mengapa ini disebut pertumbuhan pengimbang dan bukan regenerasi, dan apa yang tidak dibangun kembali hatinya?

Solusi

Solusi Latihan 24.9.

Sepertiga yang tersisa harus melipattigakan diri: $\log_{2}3 = 1.6$ pembelahan tiap sel. Pertumbuhan pengimbang, sebab lobus yang ada membesar lewat pembelahan sel di tempatnya; lobus yang dibuang, dengan saluran, pembuluh, dan arsitekturnya, tidak dibangun kembali — hatinya memulihkan massa dan fungsinya tetapi bukan bentuknya.

Latihan 24.10 ★★★

Hanyutan netral: $N$ sel punca di dalam sebuah ceruk membelah secara setangkup; pada tiap peristiwanya satu sel membelah dan satu hilang secara acak, sehingga cacah sebuah klona tertentu menjalankan sebuah jalan acak antara $0$ dan $N$ . Berhujahlah bahwa peluang sebuah klona beranggota $k$ sel akhirnya menguasai ceruknya adalah $k/N$ , dan bahwa dengan $N = 14$ sebuah klona bersel tunggal berpeluang $1/14$ . Apa yang diramalkannya bagi nasib sebuah sel punca yang mengusung sebuah mutasi netral yang baru?

Solusi

Solusi Latihan 24.10.

Pada tiap peristiwanya, ukuran klonanya $k$ beranjak ke $k + 1$ atau $k - 1$ dengan peluang yang sama, sehingga harapan ukurannya tidak pernah berubah; ketika jalannya berakhir, ukurannya $N$ (pengambilalihan) atau $0$ (kehilangan), dan harapannya $N\,P + 0 = k$ memberi $P = k/N$ . Sebuah sel tunggal: $1/14$ . Sebuah mutasi netral pada satu sel punca terpancang di dalam kriptanya dengan peluang $1/14$ lalu jika tidak hilang dalam beberapa bulan — hanyutannya membuang tiga belas dari empat belas mutasinya.

Latihan 24.11 ★★★

Sebuah mutasi memberi sebuah klona sel punca sebuah keunggulan $10\,\%$ pada persaingan Latihan 24.10. Jelaskanlah secara kualitatif mengapa peluang pengambilalihannya naik jauh di atas $k/N$ , mengapa kripta dan sumsum orang tua makin dikuasai beberapa klona (hematopoiesis klonal), dan mengapa ini sebuah langkah pertama menuju kanker tanpa menjadi kanker.

Solusi

Solusi Latihan 24.11.

Jalannya kini berat sebelah: klonanya memperoleh sebuah tempat lebih sering daripada ia kehilangan satu, sehingga harapan ukurannya tumbuh dan peluang pengambilalihannya naik ke arah kepastian seiring tumbuhnya $k$ — bagi sebuah keunggulan $10\,\%$ di sebuah ceruk beranggota empat belas, kira-kira tiga kali lipat di atas $1/14$ bagi sebuah sel tunggal, dan lebih tinggi lagi begitu klonanya memegang beberapa tempat. Selama berpuluh tahun, sel punca dengan mutasi semacam itu (DNMT3A, TET2 di sumsumnya) mengambil alih ceruknya, dan pada umur tujuh puluh seperlima orang punya sebagian besar darahnya dari satu klona. Ia bukanlah kanker: selnya masih berdiferensiasi lalu menaati hierarkinya. Tetapi mutasi berikutnya kini punya sebuah klona bermiliar-miliar untuk timbul di dalamnya, dan risiko leukemianya naik sepuluh kali lipat.

Latihan 24.12 ★★★

Andaikanlah pangkat Gompertz $\gamma$ mencerminkan sebuah laju penimbunan kerusakan dan tetapannya $\mu_{0}$ lingkungannya. Kedokteran telah memangkas $\mu_{0}$ sepuluh kali lipat sejak 1900 tanpa mengubah $\gamma$ . Hitunglah perolehan masa hidup median yang diberikan pemangkasan sepuluh kali lipat itu, dan perolehan lanjutan dari sebuah pemangkasan sepuluh kali lipat lagi; jelaskanlah mengapa hasilnya menyusut, dan apa yang akan dilakukan sebuah pemangkasan $20\,\%$ pada $\gamma$ sebagai gantinya.

Solusi

Solusi Latihan 24.12.

Mediannya $= 30 + \gamma^{-1}\ln(1 + \gamma\ln 2/\mu_{0})$ : bagi $\mu_{0} = 10^{-2}$ , $30 + \ln 7/0.087 = 52$ ; $10^{-3}$ : 77; $10^{-4}$ : $30 + \ln 604/0.087 = 104$ . Pada bentuk Gompertz yang murni, tiap pemangkasan sepuluh kali lipatnya menambahkan $\ln 10/\gamma = 26$ tahun yang sama. Hasilnya menyusut pada praktiknya sebab perolehan sejarahnya datang dari menyingkirkan sebuah suku yang tak bergantung umur — infeksi, persalinan, kecelakaan, tetapan Makeham $A$ pada $\mu = A + \mu_{0}\mathrm{e}^{\gamma t}$ — dan begitu $A$ kecil dibandingkan eksponensialnya pada umur yang berarti, memangkasnya lebih jauh nyaris tidak mengubah apa pun; $\mu_{0}$ yang hakikinya bergerak jauh lebih sedikit. Sebuah pemangkasan $20\,\%$ pada $\gamma$ (menjadi $0.070$ ) memberi $30 + \ln 49/0.070 = 86$ : yakni sembilan tahun, yang diperoleh pada tiap umurnya alih-alih dengan menunda beberapa sebab kematiannya.

24.6 Soal: Sel yang Anda Punyai Ketika Lahir

Soal 24.1

Soal akhir pekan — pembaruan sebuah tubuh dalam angka: hierarki darahnya dan apa yang dituntutnya dari sel puncanya, hanyutan kriptanya, jam telomernya dan bagaimana telomerase serta pendahulunya membelanjakannya, kurva Gompertz populasinya, serta pertukaran yang diterima seekor hewan yang beregenerasi, berakhir pada cacah Hayflicknya, cadangan seumur hidup sel puncanya, dan masa hidup mediannya

Data: sel merah $2.5\times 10^{11}$ tiap hari, granulosit $10^{11}$ tiap hari; $20$ pembelahan dari sel punca ke sel matang; $10\,000$ sel punca hematopoietik. Telomer: $L_{0} = 10\,\mathrm{kb}$ , $L_{\text{crit}} = 4\,\mathrm{kb}$ , $\Delta = 60\,\mathrm{bp}$ tiap pembelahan; telomerase di dalam sel punca mengimbangi $f = 0.7$ ; tidak ada pada pendahulunya. Kripta: $N = 14$ sel punca, satu pembelahan tiap hari. Gompertz: $\mu_{0} = 10^{-3}$ tiap tahun pada umur 30, $\gamma = 0.087\,\mathrm{yr}^{-1}$ . Anggota badan aksolotl: $40\,\mathrm{mm}$ tumbuh kembali dalam $60\,\mathrm{d}$ ; blastemanya $10^{5}$ sel yang tumbuh menjadi $10^{8}$ .

Bagian I — Darahnya.

Berapa sel yang dihasilkan tiap hari seluruhnya, dan tiap detik?
Tiap sel matang adalah akhir $20$ pembelahan: berapa sel yang dihasilkan satu anakan sebuah sel punca yang berkomitmen? Berapa banyak anakan berkomitmen tiap hari yang diperlukan?
Dengan $10\,000$ sel punca, berapa pembelahan yang berdiferensiasi tiap sel punca tiap hari yang disiratkannya? Tiap tahun?
Pembelahan sel punca yang terukur sekitar sekali setahun. Rukunkanlah: apa yang harus dilakukan pendahulunya yang dianggap perhitungan pertanyaan 3 dilakukan sel puncanya?
Pendahulunya tidak punya telomerase. Dari $10\,\mathrm{kb}$ , panjang telomer berapa yang dicapai sebuah pendahulu sel merah sesudah $20$ pembelahannya? Berartikah bahwa ia di atas $L_{\text{crit}}$ ?
Sebuah sel punca yang membelah sekali setahun dengan $f = 0.7$ : berapa kehilangan neto tiap pembelahannya, berapa pembelahan sampai penuaannya, dan berapa tahun? Berilah ulasan.

Bagian II — Kriptanya.

Berapa pembelahan tiap kripta tiap hari pada tingkat sel puncanya; bila separuh peristiwanya menggantikan sebuah sel punca yang hilang dan separuhnya memberi makan zona transitnya, berapa sel berkomitmen tiap hari, dan berapa sel jonjot sesudah $4$ pembelahan transitnya?
Peluang pengambilalihan sebuah klona bersel tunggal adalah $1/N$ . Harapan waktu menuju keklonaan tunggalnya berorde $N^{2}$ peristiwa pembelahan tiap sel; taksirlah dalam hari lalu bandingkanlah dengan pengamatan konfetinya (beberapa bulan).
Sebuah sel punca memperoleh sebuah mutasi. Berapa peluang ia akhirnya terpancang di dalam kriptanya? Pada berapa banyak dari $10^{7}$ kripta sebuah kolon sebuah mutasi yang timbul sekali tiap kripta akan terpancang?
Mengapa hanyutan sebuah kripta melindungi terhadap kanker lebih daripada sebuah jaringan yang tiap sel puncanya membelah secara tak setangkup seumur hidup?
Sesudah penyinaran membunuh sel puncanya, sel transitnya berbalik lalu mengisi kembali ceruknya. Apa yang dikatakannya tentang tempat kepuncaannya tinggal?
Sketsalah percobaan penelusuran garis keturunan yang membedakan hanyutan setangkup dari pembelahan tak setangkup, dan kedua hasilnya.

Bagian III — Jamnya.

Berapa batas Hayflick bagi sebuah garis keturunan somatik tanpa telomerase?
Sebuah biakan fibroblas dibekukan sesudah $25$ penggandaan lalu dicairkan sedasawarsa kemudian: berapa penggandaan yang tersisa? Apa yang ditunjukkannya tentang apa yang dicacah selnya?
Telomer leukosit memendek $30\,\mathrm{bp}$ setahun pada orang dewasa. Mulai dari $8\,\mathrm{kb}$ pada umur dua puluh, kapan ia akan mencapai $L_{\text{crit}}$ ? Bandingkanlah dengan masa hidupnya lalu berilah ulasan.
Telomerase yang ditambahkan ke fibroblas normal membuatnya melewati batasnya tanpa menjadi kanker. Telomerase aktif pada $90\,\%$ kanker. Rukunkanlah kedua pernyataannya.
Hitunglah laju kematian Gompertz pada umur 40, 60, 80, dan 100, serta ketahanan hidupnya sampai masing-masing.
Berapa masa hidup mediannya; dan umur berapa yang padanya $10\,\%$ bertahan hidup?

Bagian IV — Menumbuhkan kembali.

Aksolotl: berapa laju rata-rata pertumbuhan kembalinya dalam mm/hari; berapa penggandaan bagi blastemanya untuk tumbuh dari $10^{5}$ menjadi $10^{8}$ sel, dan berapa waktu penggandaan rata-ratanya sepanjang 60 hari?
Bila sel yang berdediferensiasi membelah seperti sel blastemanya sepanjang hidupnya dan sebuah pembelahan mengusung peluang $10^{-9}$ tiap sel bagi sebuah mutasi onkogenik, berapa banyak mutasi semacam itu yang timbul dalam satu regenerasi? Mengapa aksolotlnya toh nyaris tidak pernah berkanker, dan mengapa seekor mamalia mungkin tidak lolos darinya?
Membuang saraf dari tunggulnya menghentikan regenerasinya. Usulkanlah sebuah percobaan untuk menunjukkan sarafnya memasok sebuah faktor yang dapat membaur, dan satu kemungkinan jati diri faktornya.
Sebuah keping ekor planaria menumbuhkan sebuah ekor kedua alih-alih sebuah kepala ketika sebuah penghambat Wnt ditidakaktifkan. Jelaskanlah dengan sebuah landaian dan ingatan kedudukan kepingnya.
Hati manusia sesudah sebuah reseksi dua pertiga: berapa bagian hepatositnya yang harus membelah sekali, dua kali, untuk memulihkan massanya? Mengapa hasilnya sebuah hati yang berfungsi tetapi bentuknya salah?
Mengapa sebuah tubuh yang beregenerasi seperti seekor aksolotl akan punya kurva Gompertz yang berbeda, dan ke arah mana?
Ringkaslah: cacah Hayflicknya (pertanyaan 13), pembelahan dan tahun sebuah sel punca yang dibantu telomerase (pertanyaan 6), serta masa hidup mediannya (pertanyaan 18).

Solusi

Solusi Soal 24.1.

1. $3.5\times 10^{11}$ tiap hari, $4\times 10^{6}$ tiap detik. 2. $2^{20} \approx 10^{6}$ sel tiap anakan berkomitmen; $3.5\times 10^{11}/10^{6} = 3.3\times 10^{5}$ anakan berkomitmen tiap hari. 3. $33$ tiap sel punca tiap hari, $12\,000$ tiap tahun. 4. Kumpulan pendahulunya harus menopang dirinya: pendahulu multipoten dan berkomitmen membelah berminggu-minggu lalu menjaga cacahnya sendiri, sehingga nyaris tiap pembelahan dari kedua puluhnya terjadi di tingkat yang membarui dirinya, dan sel puncanya jarang menyumbang sebuah anakan berkomitmen — yakni berorde sekali setahun. 5. $10 - 20\times 0.06 = 8.8\,\mathrm{kb}$ : jauh di atas $L_{\text{crit}}$ , dan sel merahnya tidak pernah membelah lagi; cadangannya berarti hanya bagi pendahulu yang dipakai ulang. 6. Kehilangan netonya $0.3\times 60 = 18\,\mathrm{bp}$ ; $6000/18 = 333$ pembelahan; pada satu tiap tahun, yakni $333$ tahun — jauh melampaui sebuah hidup, sehingga telomernya tidak membatasi sel puncanya sendiri; kerusakan lain yang membatasinya. 7. $14$ pembelahan tiap hari; $7$ menggantikan sel punca yang hilang dan $7$ berkomitmen; $7\times 2^{4} = 112$ sel jonjot tiap hari. 8. $N^{2} = 196$ peristiwa tiap sel pada satu tiap hari: yakni sekitar $200\,\mathrm{d}$ , enam sampai tujuh bulan — yakni waktu yang sepanjangnya kripta konfetinya menjadi berwarna tunggal. 9. $1/14 \approx 7\,\%$ ; $10^{7}/14 \approx 7\times 10^{5}$ kripta. 10. Hanyutannya membuang tiga belas dari tiap empat belas mutasinya dalam beberapa bulan. Pembelahan tak setangkup seumur hidup akan menyimpan tiap sel punca mutan seumur hidup, sehingga mutasinya akan menimbun di tiap garis keturunannya tanpa pernah dibuang. 11. Kepuncaan adalah sebuah kedudukan di dalam ceruknya dan sehimpunan isyarat, bukan sebuah sifat tetap sebuah sel: sel mana pun yang mencapai isyarat Panethnya dapat mengambil perannya. 12. Imbaslah sebuah label berwarna banyak pada sel puncanya pada satu saat lalu ikutilah kriptanya. Hanyutan setangkup: kriptanya menjadi berwarna tunggal dalam beberapa bulan. Pembelahan tak setangkup: tiap kriptanya menyimpan semua warnanya tanpa batas, masing-masing sebagai sebuah pita tipis naik ke jonjotnya. 13. $6000/60 = 100$ penggandaan. 14. Sekitar $75$ tersisa: selnya mencacah pembelahan, bukan waktu penanggalan, sebab sedasawarsa di dalam pembekunya tidak berongkos apa pun. 15. $(8000 - 4000)/30 = 133$ tahun sesudah umur dua puluh — yakni umur 153. Panjang telomer leukosit rata-ratanya tidak dengan sendirinya membatasi hidupnya; telomer terpendeknya, dan ciri khas lainnya, lebih berarti. 16. Telomerase menyingkirkan satu penghalang, yakni penuaan replikatif, sehingga ia ditemukan pada nyaris tiap kanker, yang memerlukan pembelahan tanpa batas; tetapi fibroblas yang diberi telomerase menyimpan titik periksanya, penghambatan sentuhannya, dan p53-nya yang utuh, sehingga pembelahan tanpa batas saja tidak menjadikannya kanker. Perlu, tidak cukup. 17. $\mu(40) = 2.4\times 10^{-3}$ , $\mu(60) = 0.014$ , $\mu(80) = 0.077$ , $\mu(100) = 0.44$ tiap tahun. $S = \exp[-0.0115(\mathrm{e}^{\gamma (t-30)} - 1)]$ : $0.98$ pada 40, $0.87$ pada 60, $0.42$ pada 80, $0.006$ pada 100. 18. Mediannya $30 + \ln 61/0.087 = 77$ . Sepuluh persen bertahan hidup pada $\mathrm{e}^{\gamma(t-30)} = 1 + \gamma\ln 10/\mu_{0} = 201$ : $t = 30 + 5.3/0.087 = 91$ . 19. $0.67\,\mathrm{mm}/\mathrm{d}$ ; $\log_{2}1000 = 10$ penggandaan dalam 60 hari, yakni satu tiap enam hari. 20. Sekitar $10^{8}$ pembelahan, sehingga $0.1$ mutasi onkogenik tiap regenerasi — yakni satu dari sepuluh anggota badan. Aksolotl nyaris tidak pernah mengembangkan tumor: berdarah dingin dan lambat, dengan penekanan tumor yang tangguh, dan sel blastemanya tetap terbatas garis keturunannya lalu berdiferensiasi ulang alih-alih terus membelah; jaringan yang beregenerasi bahkan menekan tumor yang diimbas. Seekor mamalia punya lebih banyak sel, suhu dan laju metabolisme yang lebih tinggi, serta hidup yang lebih panjang yang sepanjangnya sebuah klona yang lolos dapat tumbuh. 21. Buanglah saraf dari tunggulnya lalu tanamkanlah sebuah manik yang melepaskan protein calonnya, atau cangkokkanlah jaringan yang dikondisikan saraf: regenerasi yang pulih berarti ada sebuah faktor yang dapat membaur. Calon yang dikenali pada kadal air dan aksolotl: protein landaian depannya nAG, neuregulin-1, dan FGF. 22. Pengisyaratan Wnt tinggi pada ekornya dan rendah pada kepalanya, dan luka pada ujung depan sebuah keping biasanya membuat sebuah kepala sebab Wnt di sana rendah; menidakaktifkan sebuah penghambat Wnt menaikkan Wnt di mana-mana, kedua lukanya membaca “belakang,” dan dua ekor tumbuh. Kepingnya mengetahui sumbunya sendiri dari landaian sisa di dalam ototnya, dan lukanya menegakkan kembali landaiannya relatif terhadapnya. 23. Sepertiga yang tersisa harus melipattigakan diri: tiap hepatositnya membelah sekali (menjadi dua pertiga) dan separuhnya membelah lagi — yakni rata-rata $1.6$ pembelahan. Lobus yang selamat membengkak sampai massa aslinya; lobus yang hilang serta saluran dan pembuluhnya tidak dibangun kembali. 24. Regenerasi yang menggantikan jaringan yang aus dan rusak akan memperlambat penimbunan yang diukur pangkatnya, yang menurunkan $\gamma$ lalu mendataran kurvanya — aksolotl menunjukkan sedikit sekali penuaan. Harganya adalah sebuah suku tetapan yang lebih tinggi dari kanker pada sebuah tubuh yang hangat, besar, dan berumur panjang. 25. Cacah Hayflicknya sekitar $100$ penggandaan; sebuah sel punca yang dibantu telomerase punya sekitar $330$ pembelahan, yakni lebih dari tiga abad pada satu tiap tahun; masa hidup mediannya $77$ tahun.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium