Biologi Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

15Imunitas Bawaan dan Peradangan

Sebuah serpihan di bawah kulit memasukkan sepuluh ribu bakteri yang akan berganda tiap setengah jam. Dalam hitungan menit pembuluh di sekelilingnya melebar lalu bocor; dalam sejam neutrofil yang pertama telah memeras keluar dari darahnya lalu merangkak ke arah penyusupnya sepanjang sebuah jejak kimia; dalam sehari tempatnya merah, panas, bengkak, dan nyeri — keempat tanda peradangan yang didaftar Celsus dua ribu tahun lalu — dan bakterinya mati, dimakan hidup-hidup oleh sel yang mengenalinya sebagai asing tanpa pernah menjumpainya sebelum itu. Inilah imunitas bawaan: pertahanan yang dipunyai tiap hewan, siap sebelum infeksinya, yang disandi di dalam genom alih-alih dipelajari. Ia cepat, ia yang membunuh kebanyakan penyerbu, dan ia yang memberi tahu imunitas terpelajar bab berikutnya yang lebih lambat bahwa ada sesuatu yang harus dipelajari. Keberlebihannya — renjatan septik, peradangan menahun, demam penyakit autoradang — sama mengajarkan seperti keberhasilannya.

15.1 Lapisan dan sel

Definisi 15.1 (Imunitas bawaan)

Imunitas bawaan adalah himpunan pertahanan yang hadir sebelum pemaparan apa pun, yang disandi gen nutfah yang tidak menyusun ulang diri, yang mengenali ciri lestari mikroba alih-alih perseorangan tertentu, yang bekerja dalam hitungan menit sampai jam, dan (dengan syarat) tanpa ingatan. Lapisan pertamanya adalah penghadang: keratin kulit, lendir dan silium saluran napas, asam lambung, pembilasan kemih dan air mata, enzim lisozim yang memotong peptidoglikan, peptida antimikroba (defensin, katelisidin) yang melubangi selaput mikroba, serta mikrobiom komensal yang menempati ceruknya (Bab 14). Selnya, semuanya dari garis keturunan mieloid kecuali yang terakhir: neutrofil, yakni $60\,\%$ leukosit darah, $10^{11}$ dibuat sehari, hidup sehari, yang pertama tiba dan pembunuh utama bakteri; makrofag, penghuni tiap jaringan yang berumur panjang (sel Kupffer di hati, mikroglia di otak, makrofag alveolus di paru) yang makan, membersihkan, dan membunyikan lonceng bahaya; sel dendritik, yang mencontoh jaringan lalu mengusung temuannya ke kelenjar limfa; sel mast, basofil, dan eosinofil, yang bersenjata melawan parasit dan bertanggung jawab atas alergi; serta sel pembunuh alami (NK), yakni limfosit yang membunuh sel terinfeksi atau terubah begitu melihatnya.

Bukti eksperimental. Metchnikoff (1882), di Messina, menusukkan sebuah duri mawar ke dalam sebuah larva bintang laut yang bening lalu menyaksikan, keesokan paginya, sel yang bergerak berkerumun di sekelilingnya; ia telah melihat sel yang sama menelan butir makanan dan butir zat warna, lalu mengusulkan bahwa sel itu menelan mikroba juga — itulah fagosit, pelaku sebuah pertahanan inang yang kemudian ia telusuri pada tiap hewan yang dapat ia temukan, dari amoeba sampai manusia. Ia berbagi hadiah Nobel tahun 1908 dengan Ehrlich, yang antibodinya mewakili pandangan humoral yang berlawanan; keduanya benar, dan seabad kemudian kedua paruh imunitas itu terbukti satu sistem, dengan paruh bawaan mengajari yang adaptif. ∎

Élie Metchnikoff, yang menyaksikan fagosit berkumpul di sekeliling sebuah duri di dalam larva bintang laut lalu mendirikan imunologi sel (Perpustakaan Kongres, domain publik). Tengah: sebuah neutrofil menelan bakteri. Kanan: sebuah makrofag menebarkan selaput berkerutnya di atas sebuah permukaan.

15.2 Mengenali musuh

Definisi 15.2 (Pengenalan pola)

Sel bawaan mengenali pola molekul terkait patogen (PAMP): molekul yang lazim pada seluruh kelas mikroba, yang penting bagi mereka, dan yang tidak ada pada inangnya — lipopolisakarida dinding Gram-negatif, peptidoglikan dan asam lipoteikoat pada Gram-positif, flagelin, $\beta$ -glukan jamur, RNA untai ganda, RNA tanpa tudung 5 $'$ , DNA dengan CpG tak termetilasi, DNA di dalam sitosol. Reseptornya adalah reseptor pengenal pola (PRR), beberapa lusin saja seluruhnya, masing-masing disandi satu gen: reseptor serupa Toll (TLR) pada permukaan dan di dalam endosom (TLR4 bagi lipopolisakarida, TLR5 bagi flagelin, TLR3 bagi RNA untai ganda, TLR9 bagi DNA CpG); protein NOD sitosolik bagi serpihan peptidoglikan, RIG-I bagi RNA virus, cGAS–STING bagi DNA sitosolik; lektin jenis C bagi gula jamur. Reseptor yang sama, atau reseptor lain dari keluarga yang sama, mengenali pola molekul terkait kerusakan (DAMP) yang dilepaskan oleh sel yang terluka — ATP, asam urat, protein inti HMGB1, dan DNA mitokondria — sehingga cedera steril pun meradang. Pengikatannya mengaktifkan faktor transkripsi NF- $\kappa$ B dan faktor pengatur interferon, yang menyalakan sitokin, kemokin, molekul pelekat, dan gen antimikroba dalam sejam; sebagian pengindera sitosolik merakit inflamasom, yakni sebuah landasan yang mengaktifkan kaspase-1 untuk memotong interleukin-1 $\beta$ menjadi bentuk aktifnya lalu memicu kematian meradang yang disebut piroptosis (Bab 10).

Bukti eksperimental. Janeway mengusulkan pada tahun 1989 bahwa sistem imun adaptif tidak menanggapi antigen saja melainkan memerlukan sebuah isyarat dari reseptor bawaan yang telah mengenali pola mikroba — itulah penjelasan mengapa vaksin memerlukan ajuvan, “rahasia kotor kecil sang imunolog”. Hoffmann (1996) menemukan bahwa Drosophila yang tidak punya reseptor Toll, yang dikenal karena perannya pada pemolaan embrio, tidak dapat menegakkan sebuah tanggapan antijamur lalu mati bersalut kapang; Beutler (1998) memetakan ketahanan sebuah galur mencit terhadap lipopolisakarida, yang selamat dari dosis endotoksin yang mematikan bagi yang lain namun gagal membersihkan infeksi Gram-negatif, ke sebuah mutasi pada homolog mamalianya TLR4. Reseptor bagi endotoksin, yang dicari selama lima puluh tahun, ternyata sebuah Toll. ∎

Tiga lengan pengenalan pola. Sebuah reseptor serupa Toll di permukaan yang diikat lipopolisakarida berisyarat lewat NF-B ke sitokin peradangan; pengindera sitosolik asam nukleat virus memicu interferon; inflamasomnya mengubah pendahulu tersimpan interleukin-1 menjadi sitokin yang aktif. — Tiga lengan pengenalan pola. Sebuah reseptor serupa Toll di permukaan yang diikat lipopolisakarida berisyarat lewat NF- $\kappa$ B ke sitokin peradangan; pengindera sitosolik asam nukleat virus memicu interferon; inflamasomnya mengubah pendahulu tersimpan interleukin-1 menjadi sitokin yang aktif.

Definisi 15.3 (Komplemen)

Komplemen adalah sebuah sistem berisi sekitar tiga puluh protein plasma, yakni $10\,\%$ globulin serum, yang menandai lalu memusnahkan mikroba dengan sebuah runtunan pengaktifan proteolitik. Tiga jalur bertemu pada pemotongan protein pusatnya C3: jalur klasik, yang dimulai C1q yang mengikat antibodi pada sebuah permukaan (atau protein C-reaktif, atau sel yang berapoptosis); jalur lektin, yang dimulai lektin pengikat manosa yang mengenali gula mikroba; dan jalur alternatif, yang di dalamnya C3 terhidrolisis dengan sendirinya pada laju rendah lalu C3b yang dihasilkannya melekat pada permukaan apa pun yang dijumpainya. Tiap jalur membangun sebuah konvertase C3, yakni enzim yang memotong lebih banyak C3; C3b yang diendapkannya secara kovalen pada permukaan itu membangun lebih banyak konvertase pada gilirannya — sebuah gelung pelipatgandaan — sehingga sebuah bakteri tersalut jutaan C3b dalam hitungan menit. C3b adalah sebuah opsonin: fagosit mengusung reseptor baginya lalu memakan apa pun yang disalutinya. Serpihan kecilnya C3a dan C5a adalah anafilatoksin yang melebarkan pembuluh, menarik neutrofil, dan mengaktifkan sel mast. Lalu C5b merakit C6–C9 menjadi kompleks penyerang membran, yakni sebuah liang $10\,\mathrm{nm}$ yang melisiskan bakteri Gram-negatif dan virus berselubung. Sel inang terluput karena ia mengusung pengatur — faktor H, CD55, CD59 — yang membongkar konvertasenya lalu menghalangi liangnya pada permukaannya sendiri; mikroba, yang tidak punya itu, dimakan habis oleh gelungnya.

Teorema 15.4 (Gelung komplemen sebagai pembeda kinetik)

Misalkanlah $B(t)$ cacah molekul C3b yang diendapkan pada sebuah permukaan. C3b diendapkan pada laju tetap yang kecil $k_{0}$ dari denyut sendiri C3, dan tiap C3b yang mengendap membangun konvertase yang mengendapkan lebih banyak pada laju $a$ tiap C3b tiap detik, sementara pengatur (inang) dan peluruhan menyingkirkan keaktifan konvertase pada laju $d$ tiap C3b tiap detik:

\frac{\mathrm{d}B}{\mathrm{d}t} = k_{0} + (a - d)\,B .

Pada sebuah permukaan yang $a > d$ — yakni sebuah mikroba, tanpa pengatur — $B(t) = \bigl[k_{0}/(a-d)\bigr]\bigl(e^{(a-d)t} - 1\bigr)$ tumbuh secara eksponensial dengan tetapan waktu $1/(a - d)$ ; pada permukaan inang yang $d > a$ , $B$ mendekati nilai mantap yang kecil $k_{0}/(d - a)$ . Molekul yang sama, pada kepekatan yang sama, mengendapkan sejuta C3b pada sebuah bakteri dalam beberapa menit dan beberapa lusin pada sel di sebelahnya: pembedaan antara diri dan bukan-diri dibuat bukan oleh pengenalan melainkan oleh tanda $a - d$ .

Bukti. Persamaannya linear dengan koefisien tetap. Bagi $a \ne d$ titik tetapnya adalah $B^{*} = -k_{0}/(a-d)$ ; dengan menulis $B = B^{*} + u$ , $\mathrm{d}u/\mathrm{d}t = (a-d)u$ , sehingga $u = u_{0}e^{(a-d)t}$ dan dengan $B(0) = 0$ , $B(t) = \bigl[k_{0}/(a-d)\bigr](e^{(a-d)t} - 1)$ . Bagi $a > d$ ini tumbuh tanpa batas (sampai C3 atau permukaannya habis); bagi $a < d$ eksponensialnya meluruh dan $B \to k_{0}/(d-a) > 0$ . Dengan $k_{0} = 1$ tiap detik, $a - d = 0.1\,\mathrm{s}^{-1}$ pada sebuah bakteri, $B(2\,\mathrm{min}) = 10(e^{12} - 1) \approx 1.6\times 10^{6}$ ; dengan $d - a = 0.1\,\mathrm{s}^{-1}$ pada sebuah sel inang, $B^{*} = 10$ . ∎

Gelung komplemen pada dua permukaan dengan k_0 = 1 tiap detik dan |a - d| = 0.1\, s-1: pada sebuah mikroba tanpa pengatur, C3b tumbuh secara eksponensial lalu mencapai sejuta dalam dua menit; pada sebuah sel inang yang berpengatur, ia mendatar pada sepuluh. — Gelung komplemen pada dua permukaan dengan $k_{0} = 1$ tiap detik dan $|a - d| = 0.1\,\mathrm{s}^{-1}$ : pada sebuah mikroba tanpa pengatur, C3b tumbuh secara eksponensial lalu mencapai sejuta dalam dua menit; pada sebuah sel inang yang berpengatur, ia mendatar pada sepuluh.

Komplemen. Tiga jalan membangun sebuah konvertase C3; C3b yang diendapkannya membangun lebih banyak (gelung teoremanya), lalu C3b yang mengendap itu mengopsonisasi, serpihannya meradangkan, dan kompleks terminalnya melisiskan. Sel inang mengusung pengatur yang memotong gelungnya (dan, dengan CD59, menghalangi liangnya) pada selaputnya sendiri.

15.3 Peradangan

Definisi 15.5 (Peradangan akut)

Peradangan adalah tanggapan jaringan berpembuluh terhadap cedera atau infeksi, yang ditata sitokin — yakni protein pengisyarat kecil milik sel imun, di sini terutama TNF, interleukin-1, dan interleukin-6 dari makrofag yang aktif — dan oleh kemokin, yakni sitokin yang mengarahkan perpindahan. Tahapnya menjelaskan tanda Celsus. Histamin dari sel mast, nitrat oksida, dan prostaglandin melebarkan arteriol: itulah kemerahan dan panas. Endotelium venula mengerut lalu membocorkan plasma, yang proteinnya — komplemen, antibodi, faktor pembekuan — membanjiri jaringannya: itulah pembengkakan. Bradikinin dan prostaglandin E $_{2}$ menajamkan ujung saraf: itulah nyeri. Lalu leukositnya tiba lewat ekstravasasi: TNF dan interleukin-1 membuat endoteliumnya memajang selektin, yang padanya neutrofil yang lewat tersangkut lalu berguling; kemokin (interleukin-8) pada permukaan endotelium mengaktifkan integrin neutrofilnya, yang mengikat erat molekul pelekat endotelium lalu menghentikan selnya; dan neutrofilnya memeras di antara sel endotelium lalu mengikuti landaian kemokin ke dalam jaringannya — seluruh urutan itu dalam beberapa menit, pada sampai sejuta sel sejam ke dalam sebuah tempat yang terinfeksi.

Ekstravasasi. Sitokin dari makrofag jaringan membuat dinding venula lengket; sebuah neutrofil yang lewat tersangkut pada selektin lalu berguling, dihentikan integrinnya, memeras di antara sel endotelium, lalu mengikuti landaian kemokin ke bakterinya.

Proposisi 15.6 (Demam, fase akut, dan peredaan)

Interleukin-1, TNF, dan interleukin-6 juga bekerja dari kejauhan. Di dalam hipotalamus mereka memicu prostaglandin E $_{2}$ , yang menaikkan titik setel suhu tubuh: itulah demam, yang memperlambat banyak bakteri, mempercepat reaksi sel imun itu sendiri, dan berongkos sekitar $12\,\%$ metabolisme tambahan tiap derajat. Di dalam hati mereka memicu protein fase akut — protein C-reaktif, yang mengikat fosfokolin bakteri lalu mengaktifkan komplemen dan naik seribu kali lipat dalam dua hari, yakni ukuran peradangan milik sang klinisi; fibrinogen; lektin pengikat manosa; serta hepsidin, yang mengunci besi jauh dari mikroba yang memerlukannya. Di dalam sumsum mereka melepaskan neutrofil lalu mempercepat pembuatannya. Peradangan dimaksudkan berakhir: begitu rangsangnya dibersihkan, perantara lipidnya beralih dari prostaglandin ke lipoksin dan resolvin, neutrofilnya mati lewat apoptosis lalu dimakan makrofag, yang kemudian beralih ke sebuah acara perbaikan, dengan menyekresikan faktor pertumbuhan dan interleukin-10 — itulah peredaan. Ketika rangsangnya bertahan (sebuah basil tuberkel yang tak dapat dibunuh, sebuah hablur, sebuah antigen diri) tanggapannya menjadi menahun: makrofag menembok tempatnya di dalam sebuah granuloma, fibroblas menimbunkan parut, dan jaringannya musnah oleh pertahanannya sendiri.

Contoh 15.7 (Sepsis)

Peradangan yang terbatas pada sebuah serpihan adalah obat; reaksi yang sama di seluruh tubuh adalah bencana. Ketika bakteri atau lipopolisakarikanya mencapai darah dalam jumlah besar, makrofag di mana-mana melepaskan TNF dan interleukin-1 sekaligus: tiap pembuluh melebar lalu bocor, tekanan darah runtuh, pembekuan diaktifkan di dalam sepuluh ribu kapiler lalu memakan habis faktor pembekuannya, dan organnya, yang kekurangan aliran, gagal — itulah renjatan septik, yang membunuh seperempat sampai separuh orang yang ditimpanya, sekitar sebelas juta orang setahun. Beberapa mikrogram lipopolisakarida yang disuntikkan ke seorang sukarelawan menghasilkan demam, menggigil, dan penurunan tekanan darah dalam dua jam; seekor mencit yang tidak punya TLR4 mengabaikan dosis seratus kali mematikan. Penyakitnya adalah tanggapan inangnya, dan antibiotik yang membunuh bakterinya dapat memperburuknya selama beberapa jam dengan melepaskan lebih banyak endotoksin.

Peradangan akut di sekeliling sebuah goresan duri: kemerahan dan kehangatan dari pembuluh yang melebar, pembengkakan dari plasma yang bocor, dan nyeri yang membuat anggota badannya diam — yakni tanggapan setempat yang, bila diumumkan ke seluruh tubuh, menjadi renjatan septik.

15.4 Membunuh

Definisi 15.8 (Fagositosis dan ledakan pernapasan)

Sebuah fagosit mengikat mangsanya lewat reseptor bagi opsonin — C3b, dan daerah tetap antibodi — atau langsung lewat reseptor pola, membungkusnya dengan selaput, lalu menutup fagosom-nya, yang melebur dengan butiran dan lisosom. Pembunuhannya lewat beberapa cara sekaligus. Ledakan pernapasan: enzim oksidase NADPH, yang dirakit pada selaput fagosom, memompa elektron ke oksigen untuk membuat superoksida, yang menjadi hidrogen peroksida, yang oleh mieloperoksidase diubah, bersama klorida, menjadi hipoklorit — pemutih, pada kepekatan milimolar di dalam sebuah petak selebar semikrometer. Nitrat oksida dari sintase NO terinduksi, yang bersama superoksida memberi peroksinitrit. Asam, sampai pH 5. Lisozim, protease, laktoferin yang membuat mangsanya kelaparan besi, dan defensin yang melubanginya. Sebuah neutrofil yang tidak dapat memakan apa yang ditemukannya — sebuah hifa jamur, sebuah gumpalan — dapat mengusir kromatinnya sendiri sebagai sebuah jala DNA dan protein butiran yang lengket, yakni sebuah jerat luar-sel neutrofil, lalu mati karenanya. Anak yang mewarisi oksidase NADPH yang cacat (penyakit granulomatosa menahun) menderita bisul dan granuloma berulang dari bakteri dan jamur yang dibunuh fagosit biasa tanpa kesulitan: ledakannya bukanlah pilihan.

Definisi 15.9 (Sel pembunuh alami dan interferon)

Virus bersembunyi di dalam sel, yang tidak terjangkau komplemen dan fagosit. Sel pembunuh alami berpatroli mencari sel yang telah berhenti memajang MHC kelas I — yakni “diri yang hilang” pada sel yang penghuni virus atau tumornya telah mematikan penyajian antigen untuk lolos dari sel T (Bab 16) — dan mencari protein tekanan yang ditaruh sel terinfeksi dan sel terubah pada permukaannya; reseptor penghambat bagi MHC I dan reseptor pengaktif bagi ligan tekanan itu dijumlahkan, dan sebuah sel yang memiringkan neracanya dibunuh dalam hitungan menit oleh perforin dan granzim yang disuntikkan ke dalamnya, yang memicu apoptosisnya. Interferon jenis I ( $\alpha$ dan $\beta$ ) dibuat oleh sel mana pun yang RIG-I atau cGAS-nya telah mendeteksi asam nukleat virus; begitu disekresikan, ia mengikat reseptor pada sel tetangga lalu, lewat jalur JAK–STAT, memicu ratusan gen yang menaruh sel itu ke dalam sebuah keadaan antivirus: sebuah kinase yang mematikan penerjemahan ketika ia menjumpai RNA untai ganda, sebuah nuklease yang merombak RNA, protein yang menghalangi pemasukan dan perakitan virus, dan lebih banyak MHC I untuk menunjukkan kepada sel T apa yang ada di dalam. Sel yang membuat interferonnya mungkin mati; tetangganya diperingatkan lebih dulu. Interferon ditemukan Isaacs dan Lindenmann (1957) sebagai faktor di dalam medium sel yang terinfeksi virus yang membuat sel segar menjadi tahan, dan itulah alasan sebuah sel yang terinfeksi satu virus menahan virus yang kedua.

Metode 15.10 (Mengukur peradangan dan fungsi fagosit)

Di sisi ranjang: (1) protein C-reaktif di dalam serum, lewat imunouji — di bawah $5\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ pada keadaan istirahat, puluhan pada infeksi virus, ratusan pada sepsis bakteri, lalu turun dalam beberapa hari sesudah pengobatan yang mujarab; (2) cacah neutrofil, yang naik pada infeksi bakteri, dengan bentuk belum matang yang dilepaskan awal dari sumsumnya; (3) laju endap darah, yakni wakil yang lamban bagi fibrinogen. Bagi fagositnya: (4) uji nitrobiru tetrazolium atau dihidrorodamin, yang di dalamnya neutrofil yang dirangsang di luar sel mereduksi sebuah zat warna bila oksidase NADPH-nya bekerja — yakni diagnosis penyakit granulomatosa menahun dalam sepagi; (5) sebuah uji kemotaksis, yang mencacah sel yang berpindah menembus sebuah saringan ke arah sebuah kemokin.

15.5 Dari bawaan ke adaptif, dan sepanjang hidup

Proposisi 15.11 (Keputusan sel dendritik)

Imunitas adaptif tidak memulai dirinya sendiri. Sebuah sel dendritik di dalam sebuah jaringan memakan apa yang ditemukannya; bila reseptor polanya terpicu — oleh mikroba atau oleh kerusakan — ia matang: ia berhenti makan, berpindah lewat pembuluh limfa ke kelenjar limfa penyalirnya, memajang peptida dari apa yang dimakannya pada molekul MHC, lalu memasang molekul kostimulasi (B7) dan sitokin yang memberi tahu sebuah sel T yang mengenali peptidanya untuk menanggapinya, dan bagaimana caranya (Bab 16). Sebuah sel T yang melihat peptidanya pada sebuah sel dendritik tanpa kostimulasi justru dimatikan. Pengenalan bawaan dengan demikian memutuskan apakah sebuah antigen layak ditanggapi, dan sitokin yang dibuat sel dendritiknya — yang diputuskan reseptor pola mana yang menyala — memutuskan apakah tanggapannya diarahkan kepada virus, bakteri, atau cacing. Sebuah ajuvan adalah ligan reseptor pola yang ditambahkan ke sebuah vaksin untuk memasok isyarat itu; tawas dan nanopartikel lipid vaksin modern bekerja dengan memicunya.

Catatan 15.12 (Imunitas bawaan di mana-mana, dan ingatannya)

Tiap jasad bersel banyak punya imunitas bawaan, dan tumbuhan, jamur, serta hewan tak bertulang belakang tidak punya apa pun selain itu. Tumbuhan mengenali flagelin dan kitin dengan kinase reseptor lalu menegakkan sebuah tanggapan dua tingkat (Bab 22); serangga punya Toll dan peptida antimikroba; bahkan bakteri punya enzim restriksi dan CRISPR (Bab 6). Dogma bahwa imunitas bawaan tidak punya ingatan telah melunak: sebuah monosit yang telah menjumpai $\beta$ -glukan atau vaksin BCG diprogram ulang secara epigenetik (Bab 1) untuk menanggapi mikroba yang tak berkerabat lebih kuat selama berbulan-bulan — itulah imunitas terlatih, yang menjelaskan mengapa BCG menurunkan kematian bayi karena infeksi selain tuberkulosis. Lalu keberlebihan sistemnya adalah penyakit zaman kita: peradangan steril yang didorong hablur asam urat (encok), hablur kolesterol di dalam dinding nadi (aterosklerosis), amiloid di dalam otak, serta peradangan bertingkat rendah pada kegemukan dan usia tua.

15.6 Latihan

Latihan 15.1 ★

Sebutkanlah empat penghadang dan lima jenis sel imunitas bawaan, dengan satu fungsi masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 15.1.

Penghadang: keratin kulit (mekanis), lendir dan silium saluran napas (penjebakan dan pembersihan), asam lambung (membunuh mikroba yang tertelan), lisozim dan defensin di dalam sekresi (melisiskan dan melubangi), mikrobiom komensal (menempati ceruknya). Selnya: neutrofil (membunuh bakteri lewat fagositosis), makrofag (makan, membersihkan, membunyikan lonceng bahaya), sel dendritik (mengusung antigen ke kelenjar limfa lalu memulai tanggapan adaptif), sel mast (melepaskan histamin, meradangkan), sel pembunuh alami (membunuh sel terinfeksi dan sel terubah).

Latihan 15.2 ★

Apa yang membuat sebuah molekul menjadi pola molekul terkait patogen yang baik? Berilah tiga contoh dan reseptor bagi masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 15.2.

Dimiliki bersama seluruh kelas mikroba, penting bagi mereka (sehingga ia tidak dapat dilepaskan untuk lolos), dan tidak ada pada inangnya. Lipopolisakarida — TLR4; flagelin — TLR5; RNA untai ganda — TLR3 (dan RIG-I di dalam sitosol); DNA CpG tak termetilasi — TLR9; serpihan peptidoglikan — protein NOD; $\beta$ -glukan — dektin-1.

Latihan 15.3 ★

Jelaskanlah tiap dari keempat tanda Celsus lewat sebuah perantara dan sebuah perubahan pembuluh atau saraf.

Solusi

Solusi Latihan 15.3.

Kemerahan: pelebaran arteriol oleh histamin, nitrat oksida, dan prostaglandin. Panas: aliran darah yang naik itu juga. Pembengkakan: kebocoran plasma pada venula sesudah endoteliumnya mengerut (histamin, C3a, C5a). Nyeri: bradikinin dan prostaglandin E $_{2}$ yang menajamkan nosiseptor, ditambah tekanan dari pembengkakannya.

Latihan 15.4 ★

Namailah ketiga jalur komplemen, apa yang memulai masing-masing, dan ketiga hasil pemotongan C3.

Solusi

Solusi Latihan 15.4.

Klasik: C1q yang mengikat antibodi (atau protein C-reaktif) pada sebuah permukaan. Lektin: lektin pengikat manosa pada gula mikroba. Alternatif: denyut sendiri C3 dan pengendapan C3b pada permukaan tak terlindung mana pun. Hasilnya: C3b mengopsonisasi bagi fagositosis; C3a dan C5a meradangkan lalu merekrut; C5b memulai kompleks penyerang membran yang melisiskan.

Latihan 15.5 ★★

Pada model komplemen dengan $k_{0} = 2$ tiap detik, $a = 0.15\,\mathrm{s}^{-1}$ , dan $d = 0.05\,\mathrm{s}^{-1}$ pada sebuah mikroba, berapa banyak C3b yang mengendap sesudah $60\,\mathrm{s}$ ? Sesudah $90\,\mathrm{s}$ ? Pada sebuah sel inang dengan $a = 0.05$ dan $d = 0.15$ , berapa keadaan mantapnya?

Solusi

Solusi Latihan 15.5.

$B = [k_{0}/(a-d)](e^{(a-d)t} - 1)$ dengan $a - d = 0.1$ : pada $60\,\mathrm{s}$ , $20(e^{6} - 1) \approx 8000$ ; pada $90\,\mathrm{s}$ , $20(e^{9} - 1) \approx 1.6\times 10^{5}$ . Sel inang: $k_{0}/(d - a) = 2/0.1 = 20$ .

Latihan 15.6 ★★

Urutkanlah peristiwa ekstravasasi, namailah kelas molekul pada tiap langkahnya, lalu ramalkanlah fenotipe seorang anak yang neutrofilnya tidak punya integrin $\beta_{2}$ (defisiensi pelekatan leukosit).

Solusi

Solusi Latihan 15.6.

Berguling pada selektin (lektin yang mengikat karbohidrat); pengisyaratan kemokin yang mengaktifkan integrin; pelekatan teguh integrin pada molekul pelekat endotelium (ICAM); perpindahan menembus antara sel endotelium; kemotaksis sepanjang landaiannya. Tanpa integrin $\beta_{2}$ , neutrofilnya berguling tetapi tidak pernah berhenti atau menyeberang: mereka menumpuk di dalam darah (cacahnya sangat tinggi), infeksinya berulang tanpa nanah terbentuk, lukanya sembuh buruk, dan tali pusarnya terlepas terlambat.

Latihan 15.7 ★★

Neutrofil seorang pasien gagal pada uji dihidrorodamin. Apa diagnosisnya, reaksi mana yang hilang, dan infeksi mana yang Anda harapkan? Mengapa granuloma terbentuk?

Solusi

Solusi Latihan 15.7.

Penyakit granulomatosa menahun: oksidase NADPH-nya cacat, sehingga tidak ada superoksida, hidrogen peroksida, atau hipoklorit yang dibuat di dalam fagosomnya. Infeksi oleh jasad yang memusnahkan hidrogen peroksidanya sendiri (katalase positif): Staphylococcus aureus, Aspergillus, Burkholderia, Serratia, Nocardia. Granuloma terbentuk karena makrofag menelan mikroba yang tidak dapat dibunuhnya lalu menemboknya, dengan perekrutan terus-menerus, di dalam sebuah lesi menahun.

Latihan 15.8 ★★

Jelaskanlah pengenalan diri-yang-hilang lalu ramalkanlah apa yang terjadi pada sebuah sel tumor yang (a) kehilangan MHC I untuk lolos dari sel T, (b) mempertahankan MHC I tetapi memajang ligan tekanan.

Solusi

Solusi Latihan 15.8.

Reseptor penghambat mencacah MHC I; reseptor pengaktif mencacah ligan tekanan; selnya mati bila pengaktifannya melebihi penghambatannya. (a) Kehilangan MHC I menyingkirkan penghambatannya: sel pembunuh alami membunuhnya — itulah ongkos lolos dari sel T. (b) Dengan MHC I yang dipertahankan tetapi ligan tekanan dipajang, pengaktifannya masih dapat menang dan selnya dibunuh; tumor karena itu kerap melepaskan atau menekan ligan tekanannya.

Latihan 15.9 ★★

Mengapa sebuah vaksin protein murni memicu sedikit imunitas, dan apa yang ditambahkan sebuah ajuvan? Kaitkanlah dengan hujah Janeway.

Solusi

Solusi Latihan 15.9.

Sebuah protein murni tidak mengusung pola patogen, sehingga sel dendritik yang mengambilnya tidak matang, menyajikannya tanpa kostimulasi, dan sel T yang mengenalinya dimatikan atau mengabaikannya. Sebuah ajuvan — tawas, sebuah lipid, sebuah ligan reseptor serupa Toll — memicu reseptor pola, mematangkan sel dendritiknya, lalu memasok isyarat yang kedua. Inilah pokok Janeway: sistem adaptifnya menanggapi antigen hanya ketika sistem bawaannya mengatakan bahwa antigennya datang bersama sebuah mikroba.

Latihan 15.10 ★★★

Demam berongkos $12\,\%$ metabolisme istirahat tiap derajat lalu memperlambat penggandaan sebuah bakteri dari $30\,\mathrm{min}$ pada $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ menjadi $45\,\mathrm{min}$ pada $40\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ . Sepanjang sehari infeksi, hitunglah populasi bakterinya dari $10^{4}$ dengan dan tanpa demam (dengan mengabaikan pembunuhannya), dan tenaga tambahan bagi seorang $8\,\mathrm{MJ}/\mathrm{d}$ . Berbaloikah demam itu? Pada apa jawabannya bergantung?

Solusi

Solusi Latihan 15.10.

Tanpa demam, $48$ penggandaan: $10^{4}\times 2^{48} \approx 3\times 10^{18}$ (sebuah kemustahilan yang menunjukkan bahwa pembunuhannya, bukan pertumbuhannya, yang memutuskan hasilnya). Dengan demam, $32$ penggandaan: $4\times 10^{13}$ — yakni faktor $2^{16} \approx 65\,000$ bakteri lebih sedikit yang dihadapi neutrofilnya. Ongkosnya: $3\times 0.12\times 8 = 2.9\,\mathrm{MJ}$ sehari, yakni sekali makan besar. Berbaloi bila patogennya diperlambat dan inangnya punya cadangan; tidak berbaloi bila patogennya tumbuh sama baiknya pada $40\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ , atau bila inangnya kelaparan, atau bila demamnya sendiri mendekati suhu yang berbahaya.

Latihan 15.11 ★★★

Sebagian bakteri mengikat faktor H ke permukaannya; sebagian lain memotong C3b atau melepaskan kapsulnya. Dengan memakai Teorema 15.4, jelaskanlah masing-masing sebagai perubahan $a$ atau $d$ , lalu katakanlah mana pertahanan yang paling hemat bagi mikrobanya.

Solusi

Solusi Latihan 15.11.

Mengikat faktor H berarti merekrut pengatur milik inangnya sendiri: $d$ naik di atas $a$ dan gelungnya meluruh pada mikrobanya seperti pada sebuah sel inang. Memotong C3b menyingkirkan konvertase yang mengendap: sekali lagi sebuah kenaikan $d$ . Sebuah kapsul menyajikan sebuah permukaan yang di atasnya konvertase terbentuk buruk, yang menurunkan $a$ , lalu menyembunyikan C3b yang mengendap dari reseptor fagosit. Yang termurah: satu protein permukaan yang mengikat faktor H, yang dipasok inangnya cuma-cuma dan yang mengerjakan tugasnya.

Latihan 15.12 ★★★

Berhujahlah, dengan mekanisme bab ini, mengapa tanggapan yang sama menguntungkan pada sebuah serpihan tetapi mematikan di dalam aliran darah, dan mengapa obat yang menghalangi TNF menolong radang sendi rematoid tetapi menaikkan risiko tuberkulosis.

Solusi

Solusi Latihan 15.12.

Pada sebuah serpihan, pelebaran, kebocoran, dan perekrutannya melibatkan beberapa mililiter pembuluh lalu menghantarkan pertahanan ke tempat yang memerlukannya; perantara yang sama yang dilepaskan ke seluruh peredaran melebarkan tiap pembuluh lalu membocorkan tiap kapiler, sehingga tekanannya runtuh dan pembekuannya terpicu di mana-mana — fisiologinya serupa, skalanya mematikan. TNF mendorong peradangan sinovium pada radang sendi rematoid, sehingga menghalanginya meredakan penyakitnya; tetapi TNF juga yang menjaga makrofag tetap tertata di dalam granuloma yang mengurung basil tuberkel yang tertidur, dan menghalanginya membiarkan tuberkulosis laten lolos.

15.7 Soal: Sebuah Serpihan

Soal 15.1

Soal akhir pekan — sepuluh ribu bakteri di bawah kulit yang diadu melawan neutrofil yang dikirim menemuinya, disaluti komplemen menurut aritmetika gelungnya, dilawan dengan demam pada harga metabolismenya, lalu, di dalam aliran darah, berubah menjadi fisiologi renjatan, berakhir pada bakteri yang tersisa sesudah enam jam, C3b pada tiap satunya, serta ongkos demam sehari

Data: $10^{4}$ bakteri diinokulasikan, berganda tiap $40\,\mathrm{min}$ ; neutrofil tiba sejak $1\,\mathrm{h}$ pada $2\times 10^{4}$ tiap jam, masing-masing membunuh $20$ bakteri lalu mati. Komplemen: $k_{0} = 1$ tiap detik tiap bakteri, $a - d = 0.08\,\mathrm{s}^{-1}$ pada bakterinya, $d - a = 0.1\,\mathrm{s}^{-1}$ pada sel inang; permukaan sebuah bakteri memuat paling banyak $2\times 10^{6}$ C3b. Demam: $+2\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ berongkos $24\,\%$ dari sebuah metabolisme $8\,\mathrm{MJ}/\mathrm{d}$ lalu memanjangkan waktu penggandaan bakterinya menjadi $60\,\mathrm{min}$ . Sepsis: $10^{9}$ bakteri di dalam $5\,\mathrm{L}$ darah, $3\times 10^{6}$ molekul lipopolisakarida tiap bakteri; pengisyaratan TLR4 menjenuh pada $10^{-9}$ mol/L lipopolisakarida.

Bagian I — Perlombaan.

Berapa banyak bakteri pada $1\,\mathrm{h}$ , ketika neutrofil yang pertama tiba, bila belum ada yang terbunuh?
Antara $1\,\mathrm{h}$ dan $2\,\mathrm{h}$ , berapa banyak neutrofil yang tiba dan berapa banyak bakteri yang dapat mereka bunuh? Bandingkanlah dengan pertumbuhan bakteri pada jam itu dari cacah pertanyaan 1.
Lanjutkanlah jam demi jam (pertumbuhan, lalu pembunuhan pada akhir tiap jam) sampai $6\,\mathrm{h}$ . Kapan populasinya memuncak, dan berapa banyak yang tersisa pada $6\,\mathrm{h}$ ?
Ulangilah dengan kedatangan neutrofil yang tertunda sampai $3\,\mathrm{h}$ . Apa yang terjadi pada $6\,\mathrm{h}$ ? Berilah ulasan tentang nilai kecepatannya.
Berapa banyak neutrofil mati yang menimbun pada saat bakterinya lenyap pada pertanyaan 3? Apa itu nanah, dan mengapa ia harus dibersihkan?
Seseorang dengan sepersepuluh cacah neutrofil yang normal (neutropenia sesudah kemoterapi): hitunglah ulang pertanyaan 3 lalu jelaskanlah mengapa pasien semacam itu diberi antibiotik pada demam yang pertama.

Bagian II — Salutnya.

Dari teoremanya, berapa banyak C3b yang mengendap pada satu bakteri sesudah $30\,\mathrm{s}$ , $60\,\mathrm{s}$ , dan $120\,\mathrm{s}$ ?
Kapan permukaannya menjenuh?
Pada sebuah sel inang di sebelahnya, berapa cacah C3b pada keadaan mantapnya?
Bakterinya memperoleh sebuah kapsul yang memotong separuh $a$ , sehingga $a - d = 0.03$ . Hitunglah ulang C3b pada $120\,\mathrm{s}$ . Apa yang dibeli kapsulnya?
Berapa banyak C3b yang diusung seluruh inokulum $10^{4}$ bakteri pada kejenuhan, dan berapa bagiannya dari $2\times 10^{16}$ molekul C3 di dalam seliter plasma?
Seorang pasien tidak punya C3. Jalur mana yang terpengaruh, dan infeksi apa yang menyusul? Seorang pasien tidak punya C9: mengapa fenotipenya lebih ringan, dan terbatas pada satu marga?

Bagian III — Demam.

Berapa banyak tenaga tambahan yang berongkos dua hari demam pada $+2\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ , dalam megajoule dan dalam gram lemak ( $38\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ )?
Ulangilah pertanyaan 1 pada suhu demam: berapa banyak bakteri pada $1\,\mathrm{h}$ ? Dengan faktor berapa demam telah memangkas populasi yang ditemui neutrofilnya?
Pada model pertanyaan 3, dengan waktu penggandaan yang lebih panjang, kapan bakterinya lenyap?
Protein C-reaktif naik dari $1\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ ke $200\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ dalam dua hari. Dengan volume plasma $3\,\mathrm{L}$ dan massa molekul $115\,\mathrm{kDa}$ , berapa banyak molekul yang telah dibuat hatinya, dan berapa banyak tiap detik?
Obat penurun demam menghalangi sintesis prostaglandin. Apa yang dilakukannya terhadap titik setelnya, kenyamanan pasiennya dan, menurut angka di atas, terhadap infeksinya?
Mengapa demam $41\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ berbahaya padahal $39\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ tidak, dan apa yang menghentikan titik setelnya naik tanpa batas?

Bagian IV — Renjatan.

Molekul lipopolisakarida di dalam darah pasien septik itu, dan kepekatannya dalam mol/L.
Bandingkanlah dengan kepekatan yang menjenuhkan bagi TLR4. Apakah seluruh makrofag tubuh teraktifkan?
Tiap dari $10^{11}$ makrofag tubuh melepaskan $1000$ molekul TNF tiap detik selama sejam. Berapa mol TNF, dan berapa kepekatannya di dalam $15\,\mathrm{L}$ cairan luar sel? (TNF bekerja pada $1 \times 10^{-11}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ .)
Jelaskanlah penurunan tekanan darah dan kegagalan ginjalnya dari mekanisme peradangan setempat.
Antibiotik yang diberikan saat masuk rumah sakit membunuh bakterinya dalam sejam. Mengapa pasiennya dapat memburuk sebelum membaik, dan apa yang membatasi kegunaan antibodi anti-TNF pada sepsis?
Sebuah galur mencit tidak punya TLR4. Ramalkanlah tanggapannya terhadap lipopolisakarida yang disuntikkan dan terhadap infeksi Gram-negatif yang hidup, lalu jelaskanlah paradoks yang tampak itu.
Ringkaslah: bakteri yang tersisa pada $6\,\mathrm{h}$ (pertanyaan 3), C3b pada satu bakteri pada $120\,\mathrm{s}$ (pertanyaan 7), dan ongkos demam dua hari (pertanyaan 13).

Solusi

Solusi Soal 15.1.

1. Sejam adalah $1.5$ penggandaan: $10^{4}\times 2^{1.5} \approx 2.8\times 10^{4}$ . 2. $2\times 10^{4}$ neutrofil membunuh sampai $4\times 10^{5}$ ; bakterinya tumbuh hanya dari $2.8\times 10^{4}$ ke $8\times 10^{4}$ : pembunuhannya melampaui pertumbuhannya lima kali lipat. 3. Jam ke-2: $8\times 10^{4}$ sebelum pembunuhannya, tidak ada sesudahnya. Populasinya memuncak pada sekitar $8\times 10^{4}$ dekat $2\,\mathrm{h}$ lalu nol sejak itu; tidak ada yang tersisa pada $6\,\mathrm{h}$ . 4. Kedatangan pada $3\,\mathrm{h}$ : $10^{4}\times 2^{4.5} = 2.3\times 10^{5}$ ketika itu. Jam ke-4: $6.4\times 10^{5} - 4\times 10^{5} = 2.4\times 10^{5}$ ; jam ke-5: $6.8\times 10^{5} - 4\times 10^{5} = 2.8\times 10^{5}$ ; jam ke-6: $7.9\times 10^{5} - 4\times 10^{5} = 3.9\times 10^{5}$ dan naik — neutrofilnya tidak lagi mengimbangi, lalu sebuah bisul terbentuk. Dua jam penundaan mengubah sebuah kesembuhan menjadi infeksi menahun. 5. $8\times 10^{4}/20 = 4000$ neutrofil mati sambil membunuh, ditambah $2\times 10^{4}$ yang tiba lalu mati dengan sendirinya dalam sehari. Nanah adalah neutrofil mati, bakteri mati, dan jaringan yang mencair; makrofag membersihkannya dengan memakan bangkainya, atau ia harus disalirkan. 6. Kedatangannya $2000$ sejam, membunuh $4\times 10^{4}$ : jam ke-2, $8\times 10^{4} - 4\times 10^{4} = 4\times 10^{4}$ ; jam ke-3, $1.1\times 10^{5} - 4\times 10^{4} = 7\times 10^{4}$ ; jam ke-4, $2\times 10^{5} - 4\times 10^{4} = 1.6\times 10^{5}$ — yang tumbuh tanpa batas. Pasiennya tidak dapat mengurung sebuah inokulum sepele, sehingga antibiotik harus mengerjakan pembunuhannya sejak tanda yang pertama. 7. $B = 12.5(e^{0.08t} - 1)$ : $30\,\mathrm{s}$ , $125$ ; $60\,\mathrm{s}$ , $1500$ ; $120\,\mathrm{s}$ , $1.8\times 10^{5}$ . 8. $e^{0.08t} = 1.6\times 10^{5}$ : $t = 12/0.08 = 150\,\mathrm{s}$ . 9. $k_{0}/(d - a) = 10$ . 10. $B(120) = 33(e^{3.6} - 1) \approx 1200$ , yakni $150$ kali lebih sedikit. Kapsulnya membeli waktu semenit — waktu untuk berlipat ganda, dan perlindungan sampai antibodi tiba untuk memulai jalur klasik pada kapsulnya sendiri. 11. $10^{4}\times 2\times 10^{6} = 2\times 10^{10}$ C3b: yakni sepersejuta C3 plasmanya. 12. Tanpa C3 ketiga jalurnya berhenti pada langkah bersamanya: tidak ada opsonisasi, tidak ada anafilatoksin, tidak ada lisis — infeksi berulang yang berat oleh bakteri berkapsul. Tanpa C9 hanya liang terminalnya yang hilang; opsonisasi dan peradangan bekerja, dan fenotipenya berupa infeksi Neisseria yang berulang, yakni satu-satunya marga yang buruk dikendalikan fagosit dan baik dikendalikan lisis. 13. $2\times 0.24\times 8 = 3.8\,\mathrm{MJ}$ , yakni sekitar $100\,\mathrm{g}$ lemak. 14. Satu penggandaan dalam sejam itu: $2\times 10^{4}$ alih-alih $2.8\times 10^{4}$ , yakni faktor $1.4$ . 15. Jam ke-2: $4\times 10^{4}$ sebelum pembunuhannya, tidak ada sesudahnya — lenyap pada $2\,\mathrm{h}$ , seperti tadi; sumbangan demamnya berarti ketika pasokan neutrofilnya pas-pasan, seperti pada pertanyaan 4 dan 6. 16. $199\,\text{mg/L}\times 3\,\text{L} = 0.6\,\mathrm{g}$ ; $0.6/ 115\,000 = 5.2\times 10^{-6}$ mol $= 3.1\times 10^{18}$ molekul; sepanjang $172\,800\,\mathrm{s}$ , yakni $1.8\times 10^{13}$ tiap detik. 17. Obat itu menurunkan kembali titik setelnya ke arah $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ , pasiennya merasa lebih baik, dan bakterinya berganda sedikit lebih cepat; pada model ini neutrofilnya tetap menang, dan bukti bahwa obat penurun demam memperburuk infeksi biasa masihlah lemah. 18. Di atas sekitar $41\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ protein mulai terdenaturasi, enzim gagal, dan neuron salah menyala (kejang); $42\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ adalah mematikan. Titik setelnya ditahan di bawah itu oleh kriogen — interleukin-10, vasopresin, glukokortikoid — dan oleh langit-langit kerja prostaglandin di dalam hipotalamus. 19. $10^{9}\times 3\times 10^{6} = 3\times 10^{15}$ molekul $= 5\times 10^{-9}$ mol di dalam $5\,\mathrm{L}$ : yakni $1 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 20. Sama dengan kepekatan yang menjenuhkan: tiap makrofag di dalam tubuh teraktifkan semaksimalnya sekaligus. 21. $10^{11}\times 1000\times 3600 = 3.6\times 10^{17}$ molekul $= 6\times 10^{-7}$ mol; di dalam $15\,\mathrm{L}$ , $4 \times 10^{-8}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ — yakni empat ribu kali kepekatan yang aktif. 22. Tiap arteriol melebar dan tiap venula bocor: volume darahnya mengumpul di dalam pembuluh yang melebar lalu lolos ke dalam jaringannya, sehingga tekanannya turun; ginjalnya, yang kurang dialiri, berhenti menapis; dan pembekuan yang terpicu di dalam ribuan kapiler menyumbatnya lalu memakan habis faktor pembekuannya. 23. Gram-negatif yang terbunuh melepaskan seluruh lipopolisakaridanya sekaligus, yakni sebuah bolus bagi TLR4, sehingga lonjakan sitokinnya dapat memburuk berjam-jam. Anti-TNF gagal karena pada saat renjatannya runtunannya telah melewati TNF — interleukin-1, interleukin-6, dan pembekuannya sudah berjalan — dan karena TNF diperlukan untuk mengendalikan bakterinya: waktunya, bukan sasarannya, yang menjadi masalah. 24. Lipopolisakarida yang disuntikkan tidak berbuat apa-apa terhadap mencit tanpa TLR4, yang selamat dari dosis yang mematikan bagi mencit normal; sebuah infeksi Gram-negatif yang hidup membunuhnya, karena ia tidak dapat mendeteksi bakterinya awal lalu menegakkan peradangan yang mengurungnya. Paradoksnya larut: sang pendeteksi yang menyebabkan renjatannya adalah pendeteksi yang menyediakan pertahanannya. 25. Tidak ada bakteri yang tersisa pada $6\,\mathrm{h}$ (semuanya terbunuh pada $2\,\mathrm{h}$ ); sekitar $1.8\times 10^{5}$ C3b tiap bakteri pada $120\,\mathrm{s}$ ; demam dua hari berongkos $3.8\,\mathrm{MJ}$ , yakni sekitar $100\,\mathrm{g}$ lemak.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium