CoachUn anticuerpo (inmunoglobulina) son dos cadenas pesadas idénticas y dos ligeras idénticas, cada una con un dominio variable en su extremo y dominios constantes por detrás; cada uno de los dos brazos une un epítopo mediante tres bucles hipervariables del dominio variable pesado y tres del ligero, y el tallo (Fc) es lo que reconocen los fagocitos, el complemento y los mastocitos. Cinco clases difieren en la región constante de su cadena pesada: la IgM, la primera que se fabrica, un pentámero que activa bien el complemento; la IgG, el caballo de batalla de la sangre y los tejidos, que atraviesa la placenta; la IgA, un dímero secretado a través de las superficies mucosas hacia el intestino, las vías respiratorias y la leche; la IgE, que unen los mastocitos, contra los gusanos — y la causa de la alergia; y la IgD. Los dominios variables no están codificados como tales. El locus de la cadena pesada alberga unos segmentos V funcionales, D y J; un linfocito B en desarrollo elige uno de cada y los une por recombinación V(D)J: las enzimas RAG1 y RAG2 cortan en las secuencias señal de recombinación que flanquean los segmentos, y los extremos los une la maquinaria de unión de extremos no homólogos del Capítulo 3, con nucleótidos recortados y añadidos al azar (por la enzima TdT) en cada juntura — la diversidad de unión, que cae exactamente en el tercer bucle hipervariable. Las cadenas ligeras hacen lo mismo con V y J. Una vez iniciada la respuesta, ese mismo dominio variable se une a una región constante distinta por un segundo reordenamiento, el cambio de clase, que cambia la función del anticuerpo pero no su especificidad.
Ejemplos
Ejemplo 16.7 (Cinética de una respuesta)
Alrededor de un linfocito B de cada une un epítopo dado, de modo que los linfocitos B de un cuerpo contienen unos precursores, de los que quizá un centenar se encuentre con el antígeno en el ganglio que drena la zona. Dividiéndose cada ocho horas, cien células se convierten en en una semana. El anticuerpo aparece en el suero al cabo de cuatro a seis días, primero la IgM, alcanza su máximo hacia las dos semanas y decae con una semivida de tres semanas para la IgG a medida que mueren las células plasmáticas de vida corta, hasta asentarse en el nivel que mantienen durante años las células plasmáticas longevas de la médula. Una segunda exposición parte de – células de memoria de alta afinidad ya cambiadas a IgG: el anticuerpo sube en dos días, de diez a cien veces más alto, y neutraliza al patógeno antes de que pueda asentarse — que es lo que compra una vacuna.
Ejemplo 16.9 (Hipersensibilidad, deficiencia, trasplante)
La alergia es una respuesta Th2 a un antígeno inocuo — polen, cacahuete, penicilina — que produce IgE; al reexponerse, el antígeno entrecruza la IgE de los mastocitos, que liberan histamina en cuestión de minutos, y si el antígeno está en la sangre la liberación sistémica es la anafilaxia, que se trata con adrenalina. La inmunodeficiencia: los niños que carecen de RAG o de la enzima ADA no fabrican linfocitos (la inmunodeficiencia combinada grave) y mueren de infección si no reciben médula o terapia génica; el VIH destruye los linfocitos T CD4 y con ellos la ayuda que toda respuesta necesita. El trasplante: los linfocitos T del receptor ven como ajenas las moléculas HLA del donante, y hasta una décima parte de todos los linfocitos T responden — mucho más que a cualquier patógeno —, de modo que los injertos se emparejan en los loci HLA y el receptor queda inmunodeprimido de por vida; un injerto de médula puede, al revés, atacar a su nuevo hospedador. Y los usos deliberados: los anticuerpos monoclonales del Capítulo 6, los inhibidores de puntos de control que sueltan a los linfocitos T contra los tumores (Capítulo 11) y los linfocitos T dotados por ingeniería de un receptor quimérico para un antígeno tumoral (las CAR-T), que han curado leucemias que ninguna otra cosa tocaba.