Biologie bovenbouw · Grades 10–12

17Schade aan het genoom en kanker

Onder de microscoop is een plakje gezonde darmbekleding een toonbeeld van orde: cellen in nette lagen, elk met een bescheiden kern, die onderin de laag delen en bovenin sterven, keurig in de pas. Enkele millimeters verderop, in datzelfde plakje, heeft een plek cellen de gelederen verbroken: dicht opeen, vreemd van vorm, met enorme donkere kernen, overal delend en de weefsels eronder in dringend. Elke cel van die plek stamt af van één cel die enkele jaren eerder een mutatie opliep die haar liet delen waar dat niet had gemogen — en daarna, in de loop van de jaren, nog enkele. Dit hoofdstuk gaat over hoe de regelingen van de celcyclus falen, wat ze beschadigt, en wat er vooraf en achteraf te doen valt.

17.1 Delen wanneer het niet zou moeten

Definitie 17.1 (Kanker)

Kanker is een populatie cellen die zich delen zonder de regelingen die de deling van normale cellen begrenzen, en die de omliggende weefsels binnendringen. Zij begint met één cel waarvan het DNA mutaties heeft opgehoopt in de genen die de celcyclus besturen; de nakomelingen van die cel vormen een tumor. Een tumor die op zijn plaats blijft, is goedaardig; een tumor waarvan de cellen naburig weefsel binnendringen en via het bloed of de lymfe elders nieuwe tumoren stichten (uitzaaiingen), is kwaadaardig.

Propositie 17.2 (Kanker is een ziekte van het genoom)

De cellen van een tumor dragen mutaties die de andere cellen van hun eigenaar niet dragen: somatische mutaties, in één cel ontstaan en door haar nakomelingen geërfd. De tumor is een kloon, en hij evolueert — cellen die sneller delen of beter overleven nemen het over, en latere mutaties voegen het vermogen toe om binnen te dringen en zich te verspreiden.

Bewijsmateriaal. Het DNA van tumorcellen naast dat van de normale cellen van de patiënt aflezen levert duizenden verschillen op, alle aanwezig in de tumor en geen enkel in het gezonde weefsel; dezelfde handvol genen blijkt in de ene tumor na de andere gemuteerd. Elke tumorcel van een vrouw draagt hetzelfde van haar twee X-chromosomen uitgeschakeld — het handschrift van afstamming uit één enkele cel. En mutagenen zijn carcinogenen: de invloeden die het mutatietempo verhogen (Hoofdstuk 13) verhogen het kankertempo, met tientallen jaren vertraging. ∎

Een gekleurde weefselcoupe: links nette cellen in keurige lagen; rechts een wanordelijke massa dicht opeengepakte cellen met grote, onregelmatige kernen die het weefsel in dringen. De grens tussen beide is de grens van de tumor.

17.2 Gaspedalen en remmen

Propositie 17.3 (Twee typen genen sturen de cyclus)

Het besluit van een cel om zich te delen wordt genomen door eiwitten die als het gaspedaal en de remmen van een voertuig werken.

Proto-oncogenen coderen voor eiwitten die de cel de cyclus in duwen zodra er een groeisignaal binnenkomt — receptoren voor groeisignalen, en de schakels die het signaal naar de kern brengen. Een mutatie die zo’n eiwit blijvend werkzaam laat, maakt van het gen een oncogen: het gaspedaal zit vast ingetrapt. Eén gemuteerd allel volstaat.
Tumorsuppressorgenen coderen voor eiwitten die de cyclus stilleggen — bij de controleposten vóór S en vóór de mitose — wanneer het DNA beschadigd is, en die het herstel op gang brengen of, als de schade onherstelbaar is, de zelfvernietiging van de cel. Een mutatie die zo’n eiwit uitschakelt, neemt een rem weg; omdat de cel twee allelen heeft, moeten beide verloren gaan.

De bekendste suppressor, het eiwit p53, is in de helft van alle menselijke kankers uitgeschakeld.

Bewijs. Op dit niveau zonder bewijs aangenomen. ∎

De regelingen van de deling. Eiwitten van proto-oncogenen geven groeisignalen door en duwen de cel de cyclus in (het gaspedaal); tumorsuppressoreiwitten leggen haar stil wanneer het DNA beschadigd is (de rem). Een oncogen is een vastzittend gaspedaal; een verloren suppressor is een weggenomen rem.

Voorbeeld 17.4 (Twee bekende genen)

Een receptor voor een groeisignaal zit in het membraan van veel cellen; één substitutie in zijn gen laat hem onafgebroken signaleren, zonder enig signaal van buiten — een oncogen dat in een derde van de dikkedarm- en longkankers wordt gevonden. Het gen van p53 wordt daarentegen op elke denkbare manier uitgeschakeld: substituties die zijn vorm veranderen, deleties, een voortijdige stop. Een cel die p53 heeft verloren, houdt niet in om haar DNA te herstellen voordat zij het kopieert, en hoopt dus sneller nog meer mutaties op: die rem verliezen versnelt het hele proces.

17.3 Verscheidene stappen, vele jaren

Propositie 17.5 (Kanker is een proces van vele stappen)

Eén enkele mutatie maakt nog geen kanker. Een cel moet er verscheidene ophopen — doorgaans één geactiveerd oncogen en twee of meer verloren suppressoren — en elke volgende mutatie vergroot, doordat zij de kloon sneller laat groeien, het aantal cellen waarin de volgende kan optreden. Die reeks kost jaren tot tientallen jaren, en daarom stijgt het voorkomen van de meeste kankers steil met de leeftijd, en daarom verschijnt de werking van een carcinogeen twintig of dertig jaar na de blootstelling.

Bewijsmateriaal. In de dikke darm zijn de stadia te zien: een kleine goedaardige poliep met één suppressormutatie; een grotere poliep met daarbij een oncogen; een binnendringende tumor waarin bovendien p53 verloren is — een reeks van zo’n vier tot zes mutaties over tien tot twintig jaar, waarbij elk stadium in de cellen van het volgende wordt teruggevonden. Het voorkomen van kanker stijgt ruwweg met de vijfde macht van de leeftijd, de kromme die je verwacht als er ongeveer vijf of zes onafhankelijke zeldzame gebeurtenissen alle in één cel moeten plaatsvinden. Mensen die één gemuteerd allel van een suppressorgen erven, krijgen de bijbehorende kanker vroeger en vaker, omdat er in elke cel al één stap is gezet. ∎

Klonale evolutie. Elke mutatie die de deling versnelt, vergroot de kloon waarin de volgende mutatie kan optreden; na verscheidene van die stappen, over jaren, heeft één lijn elke regeling verloren. De tumor is een nest van klonen, de jongste binnen in de oudere.

Het aantal nieuwe kankers per jaar tegen de leeftijd (afgerond uit landelijke registraties). De stijging is veel steiler dan evenredig: van 35 naar 70 verdubbelt de leeftijd en stijgt het voorkomen twintigvoudig, het handschrift van verscheidene zeldzame gebeurtenissen die alle in één cel moeten plaatsvinden.

17.4 Wat het genoom beschadigt

Definitie 17.6 (Carcinogeen)

Een carcinogeen is een invloed die het risico op kanker verhoogt. De meeste zijn mutagenen: het ultraviolet van het zonlicht (huidkankers), de teer van tabaksrook (long, mond, blaas), ioniserende straling, asbestvezels, alcohol, sommige schimmels. Andere werken anders: bepaalde virussen dragen genen die de remmen van de cel blokkeren — humane papillomavirussen veroorzaken vrijwel alle baarmoederhalskankers, hepatitisvirussen veel leverkankers — en langdurige ontsteking of hormonen die een weefsel aan het delen houden, verhogen het aantal delingen waarin mutaties kunnen optreden.

Het risico op longkanker ten opzichte van een niet-roker, tegen het aantal sigaretten dat over tientallen jaren per dag is gerookt (afgerond uit langlopend onderzoek). Het risico stijgt met de dosis, zoals je van een mutageen dat de longen bereikt verwacht.

Voorbeeld 17.7 (Tabak)

Rook draagt zo’n zeventig carcinogenen; benzopyreen, eenmaal door de enzymen van de cellen zelf geactiveerd, hecht zich aan guanines en veroorzaakt substituties op die plaatsen. Het p53-gen van een longtumor van een roker draagt doorgaans precies zo’n substitutie, op een van de weinige plaatsen waar benzopyreen zich het gemakkelijkst bindt — het mutageen laat zijn handtekening in de volgorde achter. Longkanker was vóór de sigaret een zeldzaamheid; roken veroorzaakt negen van de tien gevallen, en stoppen halveert het risico binnen tien jaar, doordat de cellen die de eerste stappen droegen geleidelijk worden vervangen.

Propositie 17.8 (Erfelijke aanleg)

Kanker zelf wordt niet geërfd — zij is een ziekte van somatische mutaties — maar een gemuteerd allel van een suppressorgen wel. Wie één niet werkend allel van zo’n gen erft, heeft in elke cel van het lichaam al één stap gezet; één enkele somatische mutatie van het andere allel maakt het verlies in elke cel compleet, in plaats van de twee die anderen nodig hebben. Het gevolg is een hoog risico op de bijbehorende kankers, en dat op jongere leeftijd: zo’n 70% van de vrouwen die een gemuteerd allel van een bepaald borstkankergen dragen, krijgt de ziekte, tegen 12% in het algemeen.

Bewijs. Op dit niveau zonder bewijs aangenomen. ∎

17.5 Voorkomen, opsporen, behandelen

Methode 17.9 (Het risico verkleinen)

Omdat de meeste mutaties achter kankers uit aanwijsbare blootstellingen komen, en omdat het proces jaren duurt, is kanker grotendeels te voorkomen en op te sporen.

Vermijd de mutagenen: geen tabak (een derde van alle sterfgevallen door kanker), weinig alcohol, bescherming tegen de zon, geen onnodige straling.
Laat je inenten tegen de virussen die kanker veroorzaken: het vaccin tegen het papillomavirus voorkomt vrijwel alle baarmoederhalskankers wanneer het vóór de blootstelling wordt gegeven.
Screen: spoor de tumor in het poliepstadium op — uitstrijkjes van de baarmoederhals, darmonderzoek, borstonderzoek — wanneer verwijderen eenvoudig is en geneest.
Ken de familie: een erfelijke aanleg vraagt om eerder en nauwgezetter toezicht.

Voorbeeld 17.10 (Behandelingen en waar zij op mikken)

Een operatie verwijdert een tumor die zich niet heeft verspreid. Bestraling breekt het DNA van de cellen in de bundel onherstelbaar en doodt bij voorkeur delende cellen. Chemotherapie gebruikt middelen die de replicatie of de spoel blokkeren (Hoofdstuk 12): tumorcellen, die onafgebroken delen, sterven sneller dan normale cellen — maar ook de snel delende normale weefsels (beenmerg, darmbekleding, haarwortels) lijden eronder, en daar komen de bijwerkingen vandaan. Nieuwere behandelingen mikken op het bepaalde gemuteerde eiwit van een tumor, of laten het afweersysteem erop los.

Opmerking 17.11 (Waarom wij allemaal het begin dragen)

Elke volwassene draagt klonen cellen met kankergerelateerde mutaties — in de huid, de darm, het bloed — die nooit kanker worden: de overige remmen houden stand, het afweersysteem ruimt de ergste op, en de persoon sterft eerder aan iets anders. Kanker is de nu en dan optredende uitkomst van een proces dat bij iedereen loopt; het doel van preventie is het aantal gezette stappen, in welke cel dan ook, onder het benodigde aantal te houden.

17.6 Oefeningen

Oefening 17.1 ★

Definieer kanker, tumor en uitzaaiing.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.1.

Kanker: cellen die zich zonder de normale regelingen delen en naburig weefsel binnendringen. Tumor: de massa die zo’n kloon vormt. Uitzaaiing: een nieuwe tumor die elders wordt gesticht door cellen die via het bloed of de lymfe zijn gereisd.

Oefening 17.2 ★

Wat is een proto-oncogen, en wat wordt het na een mutatie? Waarom volstaat één gemuteerd allel?

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.2.

Een gen waarvan het eiwit groeisignalen doorgeeft en de cel de cyclus in duwt; is het zo gemuteerd dat het eiwit blijvend werkzaam is, dan wordt het een oncogen. Eén vastzittend gaspedaal drijft de cel aan, wat het andere allel ook doet.

Oefening 17.3 ★

Wat doet een tumorsuppressoreiwit zoals p53? Waarom moeten beide allelen verloren gaan?

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.3.

Het legt de cyclus stil wanneer het DNA beschadigd is en brengt het herstel of de zelfvernietiging op gang. Eén werkend allel maakt nog genoeg eiwit om te remmen; pas het verlies van beide neemt de rem weg.

Oefening 17.4 ★

Noem vier carcinogenen en, voor twee ervan, de kanker die zij veroorzaken.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.4.

Ultraviolet licht (huidkankers), teer uit tabak (longkanker), ioniserende straling, asbest, alcohol, papillomavirus (baarmoederhalskanker).

Oefening 17.5 ★

Waarom wordt kanker een kloon genoemd?

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.5.

Al haar cellen stammen af van één cel waarin de eerste mutatie optrad; zij delen die mutatie en de mutaties die volgden, en kenmerken zoals hetzelfde uitgeschakelde X-chromosoom.

Oefening 17.6 ★★

Lees in de leeftijdsfiguur het voorkomen op 40 en op 80 af, en bereken de factor. Vergelijk met de factor 2 in de leeftijd.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.6.

Ongeveer 200 op 40 en 2700 op 80: een factor 13 voor een factor 2 in leeftijd — verscheidene gebeurtenissen die zich vermenigvuldigen, geen enkele evenredige oorzaak.

Oefening 17.7 ★★

Geef uit de tabaksfiguur het relatieve risico bij 10 en bij 20 sigaretten per dag. Als het levenslange risico van een niet-roker 1% is, wat is dan dat van iemand die er 20 per dag rookt?

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.7.

Ongeveer 10 en 17. Wie er 20 per dag rookt: $17 \times 1\% = 17\%$ , één op zes.

Oefening 17.8 ★★

Leg uit waarom een cel die p53 heeft verloren, sneller nog meer mutaties ophoopt dan een normale cel.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.8.

Zonder p53 houdt de cel niet meer in om beschadigd DNA vóór de replicatie te herstellen, en vernietigt zij zichzelf niet meer wanneer de schade ernstig is: beschadigingen worden bij elke deling tot mutaties gekopieerd, en cellen met een overhoopgehaald genoom blijven leven.

Oefening 17.9 ★★

Een vrouw erft één gemuteerd allel van een suppressorgen voor borstkanker. Leg in termen van "stappen" uit waarom haar risico hoog is en haar kankers vroeg optreden; en waarom haar zussen één kans op twee op hetzelfde lopen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.9.

Elke cel van haar lichaam mist al één allel; één enkele somatische mutatie van het andere maakt het verlies compleet, in plaats van twee onafhankelijke. Doordat er vanaf de geboorte één stap is gezet, worden de overige stappen eerder en in meer cellen bereikt. Haar zussen erven het allel van dezelfde ouder met kans $1/2$ .

Oefening 17.10 ★★

Waarom veroorzaken middelen voor chemotherapie haaruitval, misselijkheid en een daling van het aantal witte bloedcellen?

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.10.

De middelen doden delende cellen zonder onderscheid: de cellen van de haarwortels, de darmbekleding en het beenmerg delen zich snel en worden samen met de tumor getroffen — vandaar haaruitval, misselijkheid en een tekort aan witte cellen.

Oefening 17.11 ★★

Een roker die op zijn veertigste stopt, heeft op zijn zestigste de helft van het longkankerrisico van iemand die is doorgegaan. Leg met het model van de vele stappen uit waarom het risico daalt maar niet tot dat van een niet-roker terugkeert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.11.

Stoppen beëindigt de aanvoer van nieuwe mutaties, en de cellen van de bekleding worden geleidelijk vervangen, waardoor veel klonen die vroege stappen droegen verdwijnen. Maar sommige klonen met verscheidene stappen blijven, en de mutaties die er al zijn worden niet uitgewist; het risico blijft boven dat van een niet-roker.

Oefening 17.12 ★★★

Stel dat een kanker 3 bepaalde mutaties vergt, die elk met kans $10^{-7}$ per celdeling optreden. De stamcellen van een weefsel delen zich in een leven $10^{12}$ keer. Schat het verwachte aantal cellen dat de eerste mutatie oploopt; leg met de klonale groei uit waarom het naïeve product $10^{-21}$ voor alle drie veel te laag is.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.12.

$10^{12} \times 10^{-7} = 10^5$ cellen lopen de eerste mutatie op. Elk sticht een kloon die zich duizenden keren kan delen, dus wordt de tweede mutatie niet in één cel gezocht maar in alle delingen van de hele kloon, en zo ook de derde: de stappen vermenigvuldigen het doelwit, en de werkelijke kans ligt vele ordes van grootte boven $10^{-21}$ .

Oefening 17.13 ★★★

Een papillomavirus draagt een gen waarvan het eiwit p53 bindt en uitschakelt. Leg uit hoe het virus kanker veroorzaakt zonder enig menselijk gen te muteren, waarom het vaccin dat voorkomt, en waarom inenten vóór de blootstelling van belang is.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.13.

Het viruseiwit neemt de rem weg zonder het gen aan te raken: de besmette cel gedraagt zich alsof p53 verloren was en hoopt de mutaties op die het proces voltooien. Het vaccin laat het afweersysteem het virus vernietigen voordat het de baarmoederhals besmet; zijn de cellen eenmaal besmet en veranderd, dan helpt het vaccin niet meer — vandaar inenting in de vroege puberteit.

Oefening 17.14 ★★★

Bij darmonderzoek op dikkedarmkanker wordt vanaf het vijftigste jaar om de tien jaar gekeken en worden gevonden poliepen weggenomen. Leg met het model van de vele stappen uit waarom dit kanker voorkomt in plaats van haar alleen op te sporen, en waarom tien jaar een redelijke tussenpoos is.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.14.

Een poliep is een kloon die één of twee stappen heeft gezet; hem verwijderen neemt de cellen weg waarin de overige stappen zouden kunnen optreden, zodat de kanker nooit ontstaat. Omdat de reeks van poliep tot kanker tien tot twintig jaar duurt, vangt een tussenpoos van tien jaar de meeste poliepen op voordat zij haar voltooien.

Oefening 17.15 ★★★

"Kanker is een ziekte van de ouderdom, dus er valt niets aan te doen." Bespreek dit in een alinea met de leeftijdskromme, de vertraging van carcinogenen, het aandeel kankers dat aan bekende blootstellingen is toe te schrijven, en de screening.

Oplossing

Oplossing van Oefening 17.15.

Het voorkomen stijgt met de leeftijd omdat de stappen tientallen jaren kosten, maar de stappen worden tijdens het leven gezet, grotendeels onder blootstellingen — alleen al tabak is goed voor een derde van de sterfgevallen door kanker, en infecties, alcohol, zon en voeding voor een groot deel van de rest. Een blootstelling wegnemen vermindert op elke leeftijd de mutaties die nog moeten komen; screening haalt klonen weg vóór de laatste stap. De ouderdom is wanneer de rekening wordt gepresenteerd, niet wanneer zij wordt geschreven.

17.7 Probleem: De handtekening in het gen

Probleem 17.1

Weekendprobleem — een longtumor afgelezen: de mutaties geteld, de handtekening van de roker gelezen, de jaren berekend, en het risico dat één sigaret draagt

Van een patiënt die 35 jaar lang 20 sigaretten per dag rookte, worden een longtumor en gezond weefsel afgelezen. De tumor draagt $5000$ somatische substituties die in het gezonde weefsel niet voorkomen; 75% daarvan vervangt een G door een T, de verandering die benzopyreen veroorzaakt. Daaronder: één in het p53-gen, die een voortijdige stop schept, op één allel; het andere allel van p53 is verdwenen; en één in het gen van een receptor voor een groeisignaal, waardoor het eiwit blijvend werkzaam is.

Deel I — De volgorde lezen.

Waarom heten de $5000$ substituties somatisch? Waar zouden zij te vinden zijn als zij tot de kiembaan behoorden?
In de tumor van een niet-roker komen substituties van alle typen in ruwweg gelijke verhoudingen voor. Wat zegt de 75% veranderingen van G naar T je?
Deel de mutatie in p53 in (met de woorden van Hoofdstuk 14) en geef haar gevolg voor het eiwit.
Leg uit waarom beide allelen van p53 verloren moesten gaan, terwijl één gemuteerd allel van het receptorgen volstond.
Welk van de twee genen is een gaspedaal en welk een rem?

Deel II — De jaren.

De patiënt rookte ongeveer $20 \times 365 \times 35$ sigaretten. Bereken dat aantal.
Hoeveel substituties zou een cel na 35 jaar dragen als elke sigaret gemiddeld één blijvende substitutie in elk van de cellen van de longbekleding oplevert? Vergelijk met de $5000$ die zijn gevonden.
De mutaties van de tumor zitten niet alle in dezelfde cellen: de mutaties in p53 en in de receptor zitten in elke tumorcel, de andere duizenden alleen in delen ervan. Wat zegt dat over wanneer de twee sleutelmutaties optraden?
De tumor meet $3\,\mathrm{cm}$ in doorsnee, ongeveer $10^{10}$ cellen, en tumorcellen verdubbelen om de 100 dagen. Hoeveel verdubbelingen vanaf één cel, en hoeveel jaar op zijn minst?
Combineer de vragen 8 en 9: ruwweg wanneer in die 35 jaar trad de laatste van de sleutelmutaties op?

Deel III — Het risico van één sigaret.

Volgens de tabaksfiguur was het relatieve risico van de patiënt ongeveer 17. Welk deel van de rokers zoals hij krijgt longkanker, als 1% van de niet-rokers haar krijgt?
Hoeveel van de kankers onder 100 zulke rokers zijn aan het roken toe te schrijven?
Was hij op zijn veertigste gestopt (na 20 jaar), dan zou zijn risico ongeveer een derde van dat van de doorrokende zijn geweest. Leg met het model van de vele stappen en de vernieuwing van de longbekleding uit waarom het risico na het stoppen daalt.
Waarom komt de kanker van een roker, als zij komt, meestal na dertig jaar en niet na vijf?
Een leerling betoogt dat een sigaret onschadelijk is omdat zij "maar één mutatie per cel" veroorzaakt. Antwoord met de rekensom van vraag 7 en het aantal cellen.

Deel IV — Preventie en de bevolking. In een land van 60 miljoen inwoners rookt 25% van de volwassenen; longkanker doodt er $30\,000$ mensen per jaar, van wie 90% roker is.

Bereken het aantal sterfgevallen door longkanker per jaar onder rokers en onder niet-rokers, en het sterftecijfer per 100 000 in elke groep (neem 45 miljoen volwassenen).
Met welke factor ligt het cijfer bij rokers hoger? Vergelijk met het relatieve risico uit de figuur en becommentarieer dat.
Wat zou het jaarlijkse aantal sterfgevallen door longkanker op lange termijn worden als het roken vandaag verdween? Waarom niet onmiddellijk?
Screening met scans met een lage stralingsdosis vindt tumoren eerder en verlaagt de sterfte onder zware rokers met ongeveer 20%. Vergelijk, in vermeden sterfgevallen per jaar, elke roker screenen met stoppen met roken.
Geef het resultaat: wat de handtekening van G naar T bewees over de oorsprong van de mutaties van de tumor, de drie genetische gebeurtenissen die de kanker maakten, en het ene besluit dat haar had voorkomen.

Oplossing

Oplossing van Probleem 17.1.

1. Zij zitten wel in de tumor en niet in de andere cellen van de patiënt, dus zijn zij in een lichaamscel ontstaan. Kiembaanmutaties zouden in elke cel zitten, het gezonde weefsel inbegrepen.

2. Dat de meeste mutaties van de tumor door benzopyreen zijn veroorzaakt — het mutageen uit tabaksrook liet zijn handtekening achter.

3. Een nonsense-mutatie: een voortijdig stopcodon kapt p53 af, dat daardoor niet kan werken.

4. p53 is een rem: één werkend allel remt nog, dus moesten beide verdwijnen (één gemuteerd, één verwijderd). De receptor is een gaspedaal: één blijvend werkzaam eiwit drijft de cel aan, wat het andere allel ook doet.

5. Het receptorgen is het gaspedaal (een proto-oncogen dat oncogen is geworden); p53 is de rem (tumorsuppressor).

6. $20 \times 365 \times 35 \approx 255\,000$ sigaretten.

7. Ongeveer $255\,000$ substituties per cel — vijftig keer de 5000 die zijn gevonden. De meeste beschadigingen worden hersteld, en cellen met te veel mutaties sterven; 5000 is het deel dat overbleef.

8. Zij traden vroeg op, in de stichtende cel of haar eerste nakomelingen, zodat elke tumorcel ze erfde; de andere ontstonden later in deelklonen.

9. $10^{10} \approx 2^{33}$ : 33 verdubbelingen, bij 100 dagen per verdubbeling ongeveer 9 jaar.

10. Heeft de tumor 9 jaar of meer nodig gehad om uit zijn stichtende cel te groeien, dan trad de laatste sleutelmutatie ongeveer 25 jaar na het begin van de 35 rookjaren op, of eerder.

11. $17 \times 1\% = 17\%$ .

12. 17 kankers, waarvan er 1 hoe dan ook zou zijn opgetreden: 16 op 100 zijn aan het roken toe te schrijven.

13. Er komen geen nieuwe mutaties bij; de bekleding vernieuwt zichzelf en veel klonen die vroege stappen droegen, worden in de loop van de jaren afgestoten en vervangen; de overblijvende klonen hebben minder stappen gezet dan zij bij doorroken zouden hebben.

14. Verscheidene zeldzame mutaties moeten zich in één lijn ophopen, en die lijn moet daarna tot een waarneembare omvang uitgroeien: elk stadium kost jaren, en hun som bedraagt tientallen jaren.

15. Eén mutatie per cel per sigaret, in zo’n $10^9$ cellen van de bekleding, over $255\,000$ sigaretten, is $10^{14}$ mutaties verspreid over de long; enkele daarvan treffen p53 of een proto-oncogen in een cel die al een andere stap draagt. Het aantal pogingen maakt het onwaarschijnlijke zeker.

16. Rokers: $27\,000$ sterfgevallen op $11.25 \times 10^{6}$ , ongeveer 240 per 100 000; niet-rokers: 3000 op $33.75 \times 10^{6}$ , ongeveer 9 per 100 000.

17. Ongeveer 27 keer — van dezelfde orde als de 17 tot 25 uit de figuur voor zware rokers; het bevolkingscijfer mengt lichte en zware rokers en ex-rokers.

18. Ongeveer 3000 per jaar, het aandeel van de niet-rokers. Niet onmiddellijk: de mutaties die huidige en voormalige rokers al dragen, zullen nog twintig of dertig jaar kankers opleveren.

19. Elke roker screenen bespaart ongeveer 20% van $27\,000$ , zo’n 5000 sterfgevallen per jaar; stoppen met roken zou er uiteindelijk ongeveer $24\,000$ voorkomen — vijf keer zoveel.

20. De handtekening van G naar T bewees dat de mutaties van de tumor uit tabaksrook kwamen; de kanker werd gemaakt door één geactiveerd oncogen en het verlies van beide allelen van p53; niet roken had haar voorkomen.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst