أحياء المرحلة الثانوية · Grades 10–12
17تلف المجين والسرطان
تحت المجهر، تبدو شريحة من بطانة معي سليمة صورةً للنظام: خلايا في طبقات مرتبة، لكل منها نواة متواضعة، تنقسم في أسفل الطبقة وتموت في أعلاها، على وتيرة واحدة. وعلى بعد بضعة مليمترات، في الشريحة نفسها، رقعة من الخلايا قد خرجت عن الصف: مزدحمة، غريبة الشكل، بأنوية ضخمة داكنة، تنقسم في أي مكان وتدفع في النسيج الذي تحتها. وكل خلية من الرقعة تنحدر من خلية واحدة اكتسبت، قبل سنين، طفرة تتيح لها الانقسام حين ما كان ينبغي لها — ثم اكتسبت، على مدى السنين، بضع طفرات أخرى. وهذا الفصل عن كيف تخفق ضوابط الدورة الخلوية، وما الذي يتلفها، وما الذي يمكن فعله قبل وبعد.
17.1 الانقسام حين لا ينبغي
تعريف 17.1 (السرطان)
السرطان جمهرة من الخلايا تنقسم من دون الضوابط التي تحد انقسام الخلايا الطبيعية، وتغزو النسج المحيطة. وهو يبدأ بخلية واحدة تراكمت في DNA فيها طفرات في المورّثات الضابطة للدورة الخلوية؛ وتكوّن ذرية تلك الخلية ورمًا. والورم الذي يبقى محصورًا حميد؛ أما الذي تغزو خلاياه النسيج المجاور وتسافر عبر الدم أو اللمف لتؤسس أورامًا جديدة في مواضع أخرى (النقائل) فهو خبيث.
قضية 17.2 (السرطان مرض في المجين)
تحمل خلايا الورم طفرات لا تحملها سائر خلايا صاحبه: أي طفرات جسدية، نشأت في خلية واحدة وورثتها ذريتها. فالورم نسيلة، وهو يتطور — إذ تسود الخلايا التي تنقسم أسرع أو تبقى أفضل، وتضيف طفرات لاحقة القدرة على الغزو والانتشار.
شواهد. تعيين متتالية DNA في خلايا الورم إلى جانب متتالية خلايا المريض الطبيعية يجد آلاف الفروق، كلها موجودة في الورم، ولا شيء منها في النسيج السليم؛ والمورّثات القليلة نفسها توجد طافرة في ورم بعد ورم. وكل خلية ورم عند امرأة تحمل الصبغي نفسه من صبغيي X عندها مطفأً — وهي بصمة الانحدار من خلية واحدة. ثم إن المطفِّرات مسرطنات: فالعوامل التي ترفع نسبة الطفرات (الفصل 13) ترفع نسبة السرطان، بتأخير عقود. ∎
17.2 مسرّعات وكوابح
قضية 17.3 (صنفان من المورّثات يضبطان الدورة)
قرارُ الخلية أن تنقسم تتخذه بروتينات تعمل عمل دواسة الوقود والمكابح في مركبة.
- المورّثات الورمية الأولية ترمز لبروتينات تدفع الخلية إلى الدورة حين تصل إشارة نمو — وهي مستقبلات إشارات النمو، والمرحّلات التي تحمل الإشارة إلى النواة. والطفرة التي تترك مثل ذلك البروتين فعالًا على الدوام تحوّل المورّثة إلى مورّثة ورمية: أي دواسة وقود عالقة مضغوطة. ويكفي أليل طافر واحد.
- المورّثات الكابحة للورم ترمز لبروتينات توقف الدورة — عند نقطتي التحقق قبل S وقبل الانقسام المتساوي — حين يتضرر DNA، وتطلق الإصلاح أو، إن جاوز الضرر الإصلاح، هدمَ الخلية لنفسها. والطفرة التي تعطل مثل ذلك البروتين تزيل كابحًا؛ ولما كان للخلية أليلان، وجب فقدهما معًا.
وأشهر الكوابح، وهو البروتين p53، معطَّل في نصف السرطانات البشرية كلها.
برهان. نقبله في هذا المستوى. ∎
مثال 17.4 (مورّثتان مألوفتان)
مستقبل لإشارة نمو يقع في غشاء خلايا كثيرة؛ واستبدال واحد في مورّثته يجعله يشير باستمرار، من دون أي إشارة خارجية — وهي مورّثة ورمية توجد في ثلث سرطانات القولون والرئة. أما مورّثة p53 فتعطَّل بالطفرات بكل طريقة ممكنة: باستبدالات تبدل شكلها، وبحذوف، وبتوقف سابق لأوانه. والخلية التي فقدت p53 لا تقف لتصلح DNA فيها قبل نسخه، فتراكم طفرات أخرى أسرع: ففقد ذلك الكابح يسرّع العملية كلها.
17.3 خطوات عدة، وسنون كثيرة
قضية 17.5 (السرطان عملية متعددة الخطوات)
الطفرة الواحدة لا تصنع سرطانًا. فعلى الخلية أن تراكم عدة طفرات — عادةً مورّثة ورمية تنشَّط وكابحان أو أكثر يفقدان — وكل طفرة تالية، بزيادتها تكاثر النسيلة، تزيد عدد الخلايا التي يمكن أن تقع فيها التي تليها. ويستغرق التتابع سنين إلى عقود، ولذلك يرتفع وقوع معظم السرطانات ارتفاعًا حادًا مع العمر، ولذلك يظهر أثر المسرطن بعد التعرض بعشرين أو ثلاثين سنة.
شواهد. في القولون ترى المراحل: سليلة حميدة صغيرة تحمل طفرة كابح واحدة؛ ثم سليلة أكبر أضيفت إليها مورّثة ورمية؛ ثم ورم غاز فقد p53 كذلك — أي تتابع من أربع إلى ست طفرات على مدى عشر إلى عشرين سنة، وكل مرحلة توجد في خلايا التي تليها. ووقوع السرطان يرتفع تقريبًا كالقوة الخامسة للعمر، وهو المنحني المنتظر إذا وجب وقوع نحو خمسة أو ستة أحداث نادرة مستقلة كلها في خلية واحدة. والذين يرثون أليلًا طافرًا واحدًا لمورّثة كابحة يصابون بالسرطان الموافق أبكر وأكثر، إذ خطوة واحدة قد قطعت في كل خلية عندهم. ∎
17.4 ما الذي يتلف المجين
تعريف 17.6 (المسرطن)
المسرطن عامل يرفع خطر السرطان. ومعظم المسرطنات مطفِّرات: كفوق البنفسجي في ضوء الشمس (سرطانات الجلد)، وقطران دخان التبغ (الرئة والفم والمثانة)، والإشعاع المؤين، وألياف الأسبستوس، والكحول، وبعض العفن. وبعضها يعمل على نحو آخر: ففيروسات بعينها تحمل مورّثات تعطل كوابح الخلية — فالفيروسات الحليمية البشرية تسبب كل سرطانات عنق الرحم تقريبًا، وفيروسات التهاب الكبد كثيرًا من سرطانات الكبد — والالتهاب المزمن أو الهرمونات التي تبقي نسيجًا منقسمًا ترفع عدد الانقسامات التي يمكن أن تقع فيها الطفرات.
مثال 17.7 (التبغ)
يحمل الدخان نحو سبعين مسرطنًا؛ ويلتصق البنزوبيرين، حالما تنشّطه إنزيمات الخلايا نفسها، بالغوانينات ويسبب استبدالات في تلك المواضع. ومورّثة p53 في ورم رئة مدخن تحمل عادةً استبدالًا من هذا القبيل بالضبط، في أحد مواضع قليلة يرتبط بها البنزوبيرين أسهل ما يرتبط — فالمطفِّر يترك بصمته في المتتالية. وكان سرطان الرئة نادرًا قبل السجائر؛ والتدخين يسبب تسع حالات من عشر، والإقلاع ينصّف الخطر في غضون عشر سنين، لأن الخلايا التي حملت الخطوات الباكرة تستبدل بالتدريج.
قضية 17.8 (الاستعداد الموروث)
السرطان نفسه لا يورث — فهو مرض طفرات جسدية — لكن أليلًا طافرًا لمورّثة كابحة يمكن أن يورث. فمن يرث أليلًا واحدًا غير عامل لمثل تلك المورّثة يكون قد قطع خطوة واحدة في كل خلية من جسمه؛ وطفرة جسدية واحدة في الأليل الآخر تتم الفقد في أي خلية، بدل الطفرتين اللتين تلزمان غيره. والنتيجة خطر مرتفع للسرطانات الموافقة، وأبكر في العمر: فنحو 70% من النساء الحاملات لأليل طافر لمورّثة واحدة بعينها من مورّثات سرطان الثدي يصبن بالمرض، مقابل 12% في العموم.
برهان. نقبله في هذا المستوى. ∎
17.5 الوقاية والكشف والعلاج
طريقة 17.9 (خفض الخطر)
لما كانت معظم الطفرات وراء السرطانات آتية من تعرضات يمكن تعيينها، ولما كانت العملية تستغرق سنين، كان السرطان قابلًا للوقاية والكشف إلى حد بعيد.
- تجنّب المطفِّرات: لا تبغ (وهو ثلث وفيات السرطان كلها)، وكحول قليل، ووقاية من الشمس، ولا إشعاع بلا ضرورة.
- لقّح ضد الفيروسات المسببة للسرطان: فلقاح الفيروس الحليمي يمنع سرطانات عنق الرحم كلها تقريبًا إذا أعطي قبل التعرض.
- افحص: اعثر على الورم في مرحلة السليلة — بلطاخات عنق الرحم، وتنظير القولون، والتصوير الشعاعي للثدي — حين يكون استئصاله بسيطًا وشافيًا.
- اعرف العائلة: فالاستعداد الموروث يقتضي مراقبة أبكر وأدق.
مثال 17.10 (العلاجات وما تستهدفه)
الجراحة تستأصل ورمًا لم ينتشر. والمعالجة الشعاعية تكسر DNA في الخلايا الواقعة في الحزمة كسرًا لا يصلح، فتقتل الخلايا المنقسمة تفضيلًا. والمعالجة الكيميائية تستعمل أدوية تحصر التضاعف أو المغزل (الفصل 12): فخلايا الورم، وهي تنقسم باستمرار، تموت أسرع من الخلايا الطبيعية — لكن النسج الطبيعية السريعة الانقسام (نقي العظم، وبطانة المعي، وجذور الشعر) تصاب كذلك، ومن هناك تأتي الآثار الجانبية. أما العلاجات الأحدث فتستهدف البروتين الطافر الخاص بورم ما، أو تطلق الجهاز المناعي عليه.
ملاحظة 17.11 (لماذا نحمل كلنا البدايات)
كل بالغ يحمل نسائل من خلايا فيها طفرات ذات صلة بالسرطان — في الجلد والمعي والدم — لا تصير سرطانات أبدًا: فالكوابح الباقية تصمد، والجهاز المناعي يزيل أسوأها، ويموت الشخص بشيء آخر قبل ذلك. فالسرطان حصيلة عارضة لعملية تجري عند الجميع؛ وغاية الوقاية أن يبقى عدد الخطوات المقطوعة، في أي خلية واحدة، دون العدد اللازم.
17.6 تمارين
تمرين 17.1 ★
تمرين 17.2 ★
ما المورّثة الورمية الأولية، وإلامَ تصير حين تطفر؟ ولماذا يكفي أليل طافر واحد؟
تمرين 17.3 ★
ماذا يفعل بروتين كابح للورم مثل p53؟ ولماذا يجب فقد الأليلين معًا؟
تمرين 17.4 ★
سمِّ أربعة مسرطنات، وأعطِ لاثنين منها السرطان الذي يسببانه.
تمرين 17.5 ★
لماذا يوصف السرطان بأنه نسيلة؟
تمرين 17.6 ★★
من شكل العمر، اقرأ الوقوع عند 40 وعند 80، واحسب العامل. قارنه بالعامل 2 في العمر.
حل
حل التمرين 17.6.
نحو 200 عند 40 و2700 عند 80: أي عامل قدره 13 لعامل قدره 2 في العمر — وهو تضاعف أحداث عدة، لا سبب واحد متناسب.
تمرين 17.7 ★★
من شكل التبغ، أعطِ الخطر النسبي عند 10 وعند 20 سيجارة في اليوم. فإذا كان خطر غير المدخن مدى الحياة 1%، فما خطر مدخن عشرين سيجارة؟
حل
حل التمرين 17.7.
نحو 10 ونحو 17. ومدخن عشرين سيجارة: ، أي واحد من ستة.
تمرين 17.8 ★★
فسّر لماذا تراكم خلية فقدت p53 طفرات أخرى أسرع من خلية طبيعية.
تمرين 17.9 ★★
امرأة ترث أليلًا طافرًا واحدًا لمورّثة كابحة لسرطان الثدي. فسّر، بلغة «الخطوات»، لماذا كان خطرها مرتفعًا وسرطاناتها باكرة؛ ولماذا كان لأخواتها حظ واحد من اثنين في الشيء نفسه.
تمرين 17.10 ★★
لماذا تسبب أدوية المعالجة الكيميائية تساقط الشعر والغثيان وهبوط الكريات البيضاء؟
تمرين 17.11 ★★
مدخن يقلع في الأربعين يكون خطره من سرطان الرئة في الستين نصف خطر من استمر. فسّر بنموذج الخطوات المتعددة لماذا يهبط الخطر لكنه لا يعود إلى خطر غير المدخن.
تمرين 17.12 ★★★
افترض أن سرطانًا يقتضي 3 طفرات بعينها، تقع كل منها باحتمال لكل انقسام خلوي. وخلايا نسيج جذعية تنقسم مرة على مدى العمر. قدّر العدد المنتظر من الخلايا التي تكتسب الطفرة الأولى؛ وفسّر لماذا كان الجداء الساذج للثلاث جميعًا أدنى من الحقيقة بكثير، مستعملًا التوسع النسيلي.
تمرين 17.13 ★★★
فيروس حليمي يحمل مورّثة يرتبط بروتينها بالبروتين p53 ويعطله. فسّر كيف يسبب الفيروس السرطان من دون أن يطفّر أي مورّثة بشرية، ولماذا يمنعه اللقاح، ولماذا يهم التلقيح قبل التعرض.
تمرين 17.14 ★★★
الفحص لسرطان القولون بتنظير القولون كل عشر سنين من سن 50 يزيل السلائل التي توجد. باستعمال نموذج الخطوات المتعددة، فسّر لماذا يمنع ذلك السرطان لا يكشفه فحسب، ولماذا كانت عشر سنين فترة معقولة.
تمرين 17.15 ★★★
«السرطان مرض الشيخوخة، فلا شيء يمكن فعله.» ناقش في فقرة بمنحني العمر، وتأخر المسرطنات، ونسبة السرطانات التي تعزى إلى تعرضات معروفة، والفحص.
حل
حل التمرين 17.15.
يرتفع الوقوع مع العمر لأن الخطوات تستغرق عقودًا، لكن الخطوات تقطع أثناء الحياة، وتحت التعرضات في معظمها — فالتبغ وحده يفسر ثلث وفيات السرطان، والعدوى والكحول والشمس والغذاء معظم الباقي. وإزالة تعرض في أي عمر تخفض الطفرات التي لم تأتِ بعد؛ والفحص يزيل النسائل قبل الخطوة الأخيرة. فالشيخوخة هي حين يقدَّم الحساب، لا حين يكتب.
17.7 مسألة: البصمة في المورّثة
مسألة 17.1
مسألة نهاية الأسبوع — ورم رئة تعيَّن متتاليته: طفرات تعد، وبصمة المدخن تقرأ، وسنون تحسب، والخطر الذي تحمله سيجارة
ورم رئة ونسيج سليم من المريض نفسه، وهو مدخن عشرين سيجارة في اليوم خمسًا وثلاثين سنة، تعيَّن متتاليتاهما. ويحمل الورم استبدال جسدي لا توجد في النسيج السليم؛ و75% منها تستبدل G بالقاعدة T، وهو التغير الذي يسببه البنزوبيرين. ومن بينها: واحد في مورّثة p53، ينشئ توقفًا سابقًا لأوانه، على أليل واحد؛ والأليل الآخر من p53 محذوف؛ وواحد في مورّثة مستقبل لإشارة نمو، تجعل البروتين فعالًا على الدوام.
الجزء الأول — قراءة المتتالية.
- لماذا تسمى الاستبدالات جسدية؟ وأين كانت لتوجد لو كانت سلالية؟
- في ورم غير مدخن، تكون الاستبدالات من كل الأصناف بنسب متقاربة. فبم تخبرك نسبة 75% من التغيرات من G إلى T؟
- صنّف طفرة p53 (بمفردات الفصل 14) وأثرها في البروتين.
- فسّر لماذا وجب فقد أليلي p53 معًا، بينما كفى أليل طافر واحد لمورّثة المستقبل.
- أي المورّثتين مسرّع وأيهما كابح؟
الجزء الثاني — السنون.
- دخّن المريض نحو سيجارة. احسب العدد.
- إذا أنتجت كل سيجارة، وسطيًا، استبدالًا باقيًا واحدًا في كل خلية من خلايا بطانة الرئة، فكم استبدالًا تحمل الخلية بعد 35 سنة؟ قارن بالعدد الموجود.
- طفرات الورم ليست كلها في خلايا بالترتيب نفسه: فطفرتا p53 والمستقبل في كل خلية ورم، أما الآلاف الأخرى ففي مجموعات جزئية فقط. فما الذي يقوله ذلك عن زمن وقوع الطفرتين المفتاحيتين؟
- عرض الورم ، أي نحو خلية، وخلايا الورم تتضاعف كل 100 يوم. فكم مضاعفة من خلية واحدة، وكم سنة على الأقل؟
- اجمع السؤالين 8 و9: متى تقريبًا في السنين الخمس والثلاثين وقعت آخر الطفرات المفتاحية؟
الجزء الثالث — خطر سيجارة.
- من شكل التبغ، كان الخطر النسبي عند المريض نحو 17. فإذا أصيب 1% من غير المدخنين بسرطان الرئة، فأي نسبة من المدخنين مثله تصاب؟
- من بين 100 مدخن كهذا، كم سرطانًا يعزى إلى التدخين؟
- لو أنه أقلع في الأربعين (بعد 20 سنة)، لكان خطره نحو ثلث خطر المدخن المستمر. فسّر، بنموذج الخطوات المتعددة وتجدد بطانة الرئة، لماذا يهبط الخطر بعد الإقلاع.
- لماذا يأتي سرطان المدخن، حين يأتي، بعد ثلاثين سنة عادةً لا بعد خمس؟
- يحتج تلميذ بأن السيجارة، ما دامت تسبب «طفرة واحدة فقط في كل خلية»، غير مؤذية. أجب بحساب السؤال 7 وبعدد الخلايا.
الجزء الرابع — الوقاية والجمهرة. في بلد فيه 60 مليون نسمة، يدخن 25% من البالغين؛ ويقتل سرطان الرئة شخص في السنة، 90% منهم مدخنون.
- احسب وفيات سرطان الرئة السنوية بين المدخنين وبين غير المدخنين، ونسبة الوفيات لكل 100 000 في كل مجموعة (خذ 45 مليون بالغ).
- بأي عامل تكون النسبة أعلى عند المدخنين؟ قارنها بالخطر النسبي في الشكل وعلّق.
- لو اختفى التدخين اليوم، فماذا يصير عدد وفيات سرطان الرئة السنوي على المدى البعيد؟ ولماذا لا يصير كذلك في الحال؟
- الفحص بمسح منخفض الجرعة يجد الأورام أبكر ويخفض الوفيات بين المدخنين المفرطين نحو 20%. قارن، بعدد الوفيات المتفاداة في السنة، بين فحص كل مدخن وبين الإقلاع عن التدخين.
- اذكر النتيجة: ما الذي أثبتته بصمة الاستبدال من G إلى T عن أصل طفرات الورم، والأحداث الوراثية الثلاثة التي صنعت السرطان، والقرار الواحد الذي كان ليمنعه.
حل
حل المسألة 17.1.
1. لأنها موجودة في الورم وغائبة عن سائر خلايا المريض، فقد نشأت في خلية جسدية. أما الطفرات السلالية فتكون في كل خلية، ومنها النسيج السليم.
2. أن معظم طفرات الورم سببها البنزوبيرين — أي أن مطفِّر دخان التبغ ترك بصمته.
3. طفرة عديمة المعنى: فرامزة توقف سابقة لأوانها تبتر p53، فلا يستطيع العمل.
4. p53 كابح: فأليل عامل واحد لا يزال يكبح، فوجب ذهابهما معًا (واحد طفر وواحد حذف). أما المستقبل فمسرّع: فبروتين واحد فعال على الدوام يقود الخلية أيًّا كان ما يفعله الأليل الآخر.
5. مورّثة المستقبل هي المسرّع (مورّثة ورمية أولية صارت مورّثة ورمية)؛ وp53 هو الكابح (مورّثة كابحة للورم).
6. سيجارة.
7. نحو استبدال في الخلية — أي خمسين ضعف العدد 5000 الموجود. فمعظم الآفات تصلح، والخلايا ذوات الطفرات الكثيرة جدًا تموت؛ والعدد 5000 هو الجزء الباقي.
8. وقعتا باكرًا، في الخلية المؤسِّسة أو أوائل ذريتها، فورثتهما كل خلية ورم؛ أما الأخريات فنشأت لاحقًا في نسائل جزئية.
9. : أي 33 مضاعفة، وبمئة يوم لكل مضاعفة نحو 9 سنوات.
10. إذا استغرق الورم 9 سنوات أو أكثر لينمو من خليته المؤسِّسة، فقد وقعت آخر الطفرات المفتاحية حول السنة الخامسة والعشرين من سنوات التدخين الخمس والثلاثين، أو قبل ذلك.
11. .
12. 17 سرطانًا، منها 1 كان ليقع على كل حال: أي 16 من كل 100 تعزى إلى التدخين.
13. لا تضاف طفرات جديدة؛ والبطانة تجدد نفسها وتتساقط نسائل كثيرة حملت الخطوات الباكرة وتستبدل عبر السنين؛ والنسائل الباقية عندها خطوات أقل مما كانت لتكتسبه بالاستمرار.
14. يجب أن تتراكم عدة طفرات نادرة في سلالة واحدة، ثم يجب أن تنمو السلالة إلى حجم يمكن كشفه: فكل مرحلة تستغرق سنين، ومجموعها عقود.
15. طفرة واحدة في الخلية لكل سيجارة، في نحو خلية بطانة، على مدى سيجارة، هي طفرة مبعثرة على الرئة؛ وقليل منها سيصيب p53 أو مورّثة ورمية أولية في خلية تحمل خطوة أخرى من قبل. فعدد المحاولات هو ما يجعل المستبعد مؤكدًا.
16. المدخنون: وفاة بين ، أي نحو 240 لكل 100 000؛ وغير المدخنين: 3000 بين ، أي نحو 9 لكل 100 000.
17. نحو 27 ضعفًا — وهو من رتبة 17 إلى 25 في الشكل للمدخنين المفرطين؛ ورقم الجمهرة يخلط المدخنين الخفيفين والمفرطين والمقلعين.
18. نحو 3000 في السنة، وهو نصيب غير المدخنين. ولا يصير كذلك في الحال: فالطفرات الموجودة عند المدخنين الحاليين والسابقين ستنتج سرطانات عشرين أو ثلاثين سنة أخرى.
19. فحص كل مدخن ينقذ نحو 20% من ، أي نحو 5000 وفاة في السنة؛ أما الإقلاع عن التدخين فكان ليمنع في النهاية نحو — أي خمسة أمثال ذلك.
20. بصمة الاستبدال من G إلى T أثبتت أن طفرات الورم جاءت من دخان التبغ؛ وقد صنعت السرطانَ مورّثة ورمية نشِّطت وأليلا p53 فقدا؛ وعدم التدخين كان ليمنعه.