الأحياء الجامعية — السنة الثانية · Bachelor Year 2

9التحكم الهرموني في التكاثر

في كل شهر، وفق جدول يُحفظ في حدود يوم أو يومين طوال ثلاثين سنة، ينضج جريب واحد، وتُطلق بويضة واحدة، وتُبنى بطانة الرحم ثم تُهدم، ما لم يصل جنين. ولا ساعة في الجسم تدق بهذا المعدل؛ وإنما ينبثق الإيقاع من محادثة بين ثلاثة أعضاء — الوطاء والنخامى والمبيض — يتحكم فيها كل هرمون في إطلاق الذي يليه ويتحكم الأخير في الأول. يفكك هذا الفصل تلك المحادثة: المحور الذي يدير الجنسين، والتحكم المقوّي في الخصية، والتحكم الدوري في المبيض بانقلابه اللافت من التغذية الراجعة السالبة إلى الموجبة، والطرق التي يُتجاوز بها المحور بالحمل والأدوية والعيادة.

9.1 المحور

تعريف 9.1 (المحور الوطائي–النخامي–المنسلي)

تفرز عصبونات الوطاء GnRH (الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، وهو ببتيد من عشرة حموض أمينية) في الأوعية البابية الصغيرة الذاهبة إلى النخامى الأمامية، في نبضات قصيرة كل ساعة إلى ساعتين. ويجعل هذا الهرمون النخامى تفرز هرمونين بروتينيين سكريين في الدوران العام، وهما موجهتا الغدد التناسلية LH (الهرمون الملوتن) وFSH (الهرمون المنبه للجريب). وهذان يؤثران في المناسل: فهرمون LH يؤثر في الخلايا الصانعة للستيرويدات (خلايا لايديغ، وخلايا القِراب والجسم الأصفر)، وFSH في الخلايا التي ترضع الأعراس (خلايا سرتولي والحُبيبية). وتجيب المناسل بستيرويدات — التستوستيرون، والإستراديول، والبروجستيرون — و بالببتيد الإنهيبين، وهذه تغذي راجعًا على الوطاء والنخامى: الستيرويدات على كليهما، وأكثره سالب؛ والإنهيبين على FSH وحده. والنتيجة حلقة منظَّمة يُبقى فيها خرج المنسل عند نقطة ضبط، وينظّم التصميم الثلاثي الطبقات نفسه الدرقيةَ وقشر الكظر. أما الآليات التي تعمل بها هذه الهرمونات في خلاياها فهي موضوع الفصل 19.

المحور: يقود GnRH الوطائي هرموني LH وFSH النخاميين، وهما يقودان المنسل؛ وستيرويدات المنسل وإنهيبينه تغذيان راجعًا سالبًا على الطبقتين العلويتين — عدا التغذية الراجعة الموجبة القصيرة للإستراديول التي تطلق الإباضة.

قضية 9.2 (لماذا تهم النبضات)

لا تستجيب النخامى للهرمون المطلق إلا إذا وصل في نبضات. فالخلية المعرَّضة لهرمون باستمرار تزيل مستقبلات الهرمون من سطحها (التبلّد)؛ فإذا جُدّد مخزون المستقبلات بمعدل $s$ ، وأُزيل بمعدل قاعدي $d$ ، وأُزيل، في حضور الهرمون $H$ ، بمعدل إضافي $iH$ ، كان

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

فيدفع $H$ العالي المستمر عدد المستقبلات إلى حالة مستقرة منخفضة وتخرس الخلية، في حين تدع النبضات القصيرة المفصولة بفترات خالية من الهرمون المخزون يتعافى (بثابت زمن $1/d$ ) بينها. فنبضة كل تسعين دقيقة تبقي النخامى مستجيبة؛ أما التسريب المستمر، أو ناهض طويل الأثر للهرمون المطلق، فيغلقها في غضون أيام — وهو أساس الأدوية التي تكبت المحور في سرطان الموثة وفي بطانة الرحم الهاجرة وفي البلوغ المبكر. ويرمّز تواتر النبضات معلومة أيضًا: فالنبضات السريعة تفضّل LH، والبطيئة تفضّل FSH.

شواهد. أتلف كنوبيل (1978–1980) عصبونات الهرمون المطلق عند قرود الريسوس، فألغى ذلك LH وFSH والدورة، ثم عوّض الهرمون المطلق بمضخة: فأعادت نبضة في الساعة موجهتي الغدد التناسلية ودورات الإباضة الطبيعية؛ أما الجرعة اليومية نفسها معطاةً باستمرار فأعادتهما أيامًا قليلة ثم انهار LH وFSH إلى الصفر؛ والعودة إلى النبضات أعادتهما من جديد. فنمط التسليم، لا المقدار، هو الإشارة. ∎

تجربة كنوبيل، تخطيطيًا. في قرد أُتلفت عصبونات الهرمون المطلق عنده، تصون نبضات كل ساعة من الهرمون المطلق LH؛ والانتقال إلى تسريب مستمر بالمقدار اليومي نفسه يطفئه في غضون أيام، والنبضات تعيده.

قاعدة الدماغ في مقطع سهمي: الوطاء في الأعلى، والساق، والنخامى في جيبها العظمي — أي عتاد المحور.

9.2 الذكر: تحكم مقوٍّ

قضية 9.3 (التحكم في الخصية)

يؤثر LH في خلايا لايديغ التي تصنع التستوستيرون ( $3\text{ ⁧إلى⁩ }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ في دم الرجل البالغ، وأكثر بمئة مرة داخل الخصية). ويؤثر FSH في خلايا سرتولي التي — مع التستوستيرون المحلي — تدعم تكوّن النطاف وتفرز الإنهيبين. ويغذي التستوستيرون راجعًا على الوطاء والنخامى ليبقي LH منخفضًا؛ ويغذي الإنهيبين راجعًا على النخامى ليبقي FSH منخفضًا. والحلقتان سالبتان والجملة مقوّية: فمستويات الهرمونات تتذبذب مع النبضات ومع اليوم (وهي أعلاها صباحًا) لكنها لا تدور، وتُصنع النطاف باستمرار. ويبني التستوستيرون كذلك ويصون الغدد والقنوات الملحقة، واللحية، والصوت، والعضل والعظم، وإنتاج الكريات الحمر، والرغبة الجنسية، وهو الذي صنع في الجنين الجسمَ الذكري (الفصل 8). والخصاء يزيله: فيرتفع LH و FSH أضعافًا لانعدام التغذية الراجعة، وتضمر الصفات الثانوية؛ والتستوستيرون المحقون يعيد الصفات — لا الخصوبة، لأنه يكبت أيضًا LH ومن ثم التستوستيرون داخل الخصية الذي يقتضيه تكوّن النطاف. وهذا سبب إعقام الستيرويدات البانية الرجالَ.

شواهد. خصى برتولد (1849) ديكة: فانكمشت أعرافها ولم تعد تصيح ولا تتقاتل. أما خصية مطعّمة في بطن مخصي، حيث نمت لها تروية دموية جديدة لا أعصاب، فأعادت العرف والصياح والقتال: أي إن الخصية عملت عبر الدم — وهو أول برهان على إفراز داخلي، قبل خمسين سنة من كلمة هرمون. وقد عُزل التستوستيرون واصطُنع سنة 1935. ∎

9.3 الأنثى: دورة بمفتاح

تعريف 9.4 (الدورتان المبيضية والرحمية)

تُعدّ الدورة من أول يوم من الطمث وتدوم نحو 28 يومًا. الطور الجريبي (الأيام 1–14): يجنّد FSH، وقد تحرر من تغذية الجسم الأصفر السابق الراجعة بموته، مجموعةً من الجريبات؛ فتفرز الإستراديول الذي يرتفع باطراد؛ ويخفض الإستراديول والإنهيبين FSH، ولا ينجو من الهبوط إلا الجريب الأكثر مستقبلات لهرمون FSH — وهو الجريب المسيطر. وفي الرحم، يعيد الإستراديول بناء بطانة الرحم (وهو الطور التكاثري) ويرقّق مخاط عنق الرحم. والإباضة (اليوم 14): حين يبقى الإستراديول فوق نحو $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ يومًا ونصفًا، تنقلب تغذيته الراجعة على الوطاء والنخامى من سالبة إلى موجبة؛ فيرتفع LH عشرة أضعاف في يوم — وهو اندفاع LH — وبعد نحو 36 ساعة من بدايته ينفجر الجريب ويطلق البويضة. والطور الأصفري (الأيام 15–28): يصير الجريب المفرَّغ جسمًا أصفر، وهو تحت LH يفرز البروجستيرون ( $10\text{ ⁧إلى⁩ }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) و الإستراديول؛ ويجعل البروجستيرون بطانة الرحم إفرازية، ويثخّن المخاط، ويرفع حرارة الجسم القاعدية $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ، ويكبت مع الإستراديول LH وFSH. وللجسم الأصفر عمر نحو 14 يومًا؛ فما لم ينقذه hCG من جنين، يضمر، ويهبط البروجستيرون والإستراديول، وتنسلخ بطانة الرحم (الطمث)، ويرتفع FSH، وتبدأ الدورة التالية. والطور الأصفري ثابت عند 14 يومًا؛ وإنما التفاوت في طول الدورة تفاوت في الطور الجريبي.

هرمونات الدورة. يرتفع الإستراديول من الجريب النامي عبر الطور الجريبي، وبعد عتبة يطلق اندفاع LH؛ وتتبعه الإباضة بعد نحو 36 ساعة؛ ثم يفرز الجسم الأصفر البروجستيرون أسبوعين ويموت.

الدورة الرحمية. تنسلخ بطانة الرحم عند الطمث، وتُعاد بناءً تحت الإستراديول، وتُجعل إفرازية تحت البروجستيرون، مستعدةً لاستقبال كيسة أريمية نحو اليوم 21؛ وحين يهبط البروجستيرون تنسلخ من جديد.

مبيض في مقطع: جريب ناضج بجوفه وبويضته، وجريبات بدئية صغيرة تحت السطح، وجسم أصفر من دورة سابقة.

مبرهنة 9.5 (الانقلاب من التغذية الراجعة السالبة إلى الموجبة)

الإستراديول عند المستويات المنخفضة في مطلع الطور الجريبي يثبّط LH وFSH؛ أما الإستراديول فوق نحو $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ، ممسوكًا أكثر من نحو $36\,\mathrm{h}$ ، فيفعل العكس: إذ يجعل الوطاء يطلق دفقة من الهرمون المطلق ويجعل النخامى تستجيب لها بارتفاع عشرة أضعاف في LH. والآلية تغير إشارة لا تغير مقدار: فالجرعة العالية الممسوكة تستحث في النخامى مخزونًا كبيرًا من LH وحساسية مرتفعة للهرمون المطلق، وتستحث في الوطاء (عبر عصبونات الكيسبيبتين) انقلاب مولّد نبضات الهرمون المطلق إلى نمط الاندفاع. وينقل المفتاح إشارة متدرجة — أي كم إستراديولًا يصنع الجريب — إلى حدث كلّي أو معدوم موقوت إلى اليوم، وهو ما تقتضيه الإباضة؛ ولأن الجريب الكبير الناضج وحده يستطيع أن يمسك $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ، لا ينطلق الاندفاع إلا حين تكون ثمة بويضة جاهزة للإطلاق. وحين تقع الإباضة، يعيد بروجستيرون الجسم الأصفر التغذية الراجعة السالبة فلا يتبعها اندفاع ثانٍ.

شواهد. عند النساء والقرود اللواتي كُبت المحور عندهن، يتبع تسريبَ إستراديول يرفع مستوى البلازما فوق $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ يومين اندفاعُ LH؛ أما المقدار نفسه معطى يومًا واحدًا، أو مستوى أدنى ثلاثة أيام، فلا يتبعه. والبروجستيرون المعطى قبل التسريب يسد الاندفاع؛ والمعطى في الوقت نفسه يقدّمه ويضخّمه. وعتبة الجرعة والمدة تعيد إنتاج توقيت الاندفاع الطبيعي من ارتفاع الإستراديول الطبيعي. ∎

9.4 تجاوز الدورة

قضية 9.6 (الحمل والإرضاع وسن اليأس)

يفرز الجنين المنغرس hCG، وهو هرمون شبيه بهرمون LH يرتبط بمستقبل LH ويبقي الجسم الأصفر حيًا مفرزًا بعد أيامه الأربعة عشر؛ وعند الأسبوع العاشر تصنع المشيمة نفسها ما يكفي من البروجستيرون والإستروجينات لصون الحمل ويصير الجسم الأصفر مستغنى عنه. وطوال الحمل تبقي الستيرويدات العالية LH وFSH عند الصفر: فلا ينمو جريب ولا تقع إباضة. وبعد الولادة، ترفع الرضاعة البرولاكتين وتبطئ نبضات الهرمون المطلق، فتبقى الإباضة مكبوتة أشهرًا. وعند سن اليأس ينفد مخزون الجريبات: فيهبط الإستراديول و الإنهيبين، ولانعدام ما يغذي راجعًا، يرتفع LH وFSH إلى عشرة أضعاف مستواهما السابق ويبقيان هناك — وهي بصمة غدة كفّت عن الجواب.

قضية 9.7 (منع الحمل والإنجاب المساعد)

يسلّم القرص المركّب إستروجينًا اصطناعيًا وبروجستينًا كل يوم: فيبقي مستوى الستيرويد الثابت FSH وLH منخفضين، فلا يُجنّد جريب، ولا يقع ارتفاع إستراديول، ولا ينطلق الاندفاع أبدًا؛ ويثخّن البروجستين كذلك مخاط عنق الرحم. وتدع فترة الانقطاع التي تدوم سبعة أيام بطانةَ الرحم تنزف؛ وإغفال الأقراص أكثر من يومين متتاليين يدع FSH يفلت وقد ينمو جريب. ومنع الحمل الإسعافي يؤخر الاندفاع أيامًا قليلة بجرعة بروجستين كبيرة. وفي الإلقاح خارج الجسم يُقاد المحور في الاتجاه الآخر: فهرمون FSH يوميًا عشرة أيام يتجاوز انتقاء جريب مسيطر واحد وينضج عشرة أو أكثر؛ ويمنع مضادُّ الهرمون المطلق اندفاعًا تلقائيًا سابقًا لأوانه؛ وتحل حقنة من hCG محل الاندفاع، وتُجمع البويضات بعد 34 إلى 36 ساعة، قبيل أن تكون قد أُطلقت؛ ثم تُلقّح في الطبق ويُنقل جنين أو جنينان، ويُجمّد الباقي. وعند الرجال، يكبت التستوستيرون الخارجي أو نظير الهرمون المطلق تكوّن النطاف بكبت LH — وهو مبدأ مانع حمل هرموني للذكور، لم يُسوَّق بعد. وهذا كله هو محور القسم الأول، مقروءًا بالمقلوب.

9.5 تمارين

تمرين 9.1 ★

ارسم المحور عند الذكر: الطبقات الثلاث، والهرمونات الأربعة، وحلقتي التغذية الراجعة، والخلايا التي يؤثر فيها كل هرمون.

حل

حل التمرين 9.1.

الوطاء (GnRH، في نبضات) $\to$ النخامى الأمامية (LH وFSH) $\to$ الخصية: فهرمون LH يؤثر في خلايا لايديغ (التستوستيرون)، وFSH في خلايا سرتولي (تكوّن النطاف، والإنهيبين). والتغذية الراجعة: التستوستيرون يثبّط الهرمون المطلق وLH؛ والإنهيبين يثبّط FSH.

تمرين 9.2 ★

أعط أطوار الدورتين المبيضية والرحمية بأيامها وبالهرمون الذي يسود كلًا منها.

حل

حل التمرين 9.2.

المبيض: الطور الجريبي، الأيام 1–14، والإستراديول من الجريب النامي؛ والإباضة، اليوم 14، واندفاع LH؛ والطور الأصفري، الأيام 15–28، والبروجستيرون من الجسم الأصفر. والرحم: الطمث، الأيام 1–5 (بسحب الستيرويدات)؛ والطور التكاثري، الأيام 6–14 (الإستراديول)؛ والطور الإفرازي، الأيام 15–28 (البروجستيرون).

تمرين 9.3 ★

اشرح كيف يمنع القرص المركّب الإباضة، ولماذا يقع النزف في أسبوع الانقطاع.

حل

حل التمرين 9.3.

يبقي الإستروجين والبروجستين اليوميان LH وFSH منخفضين بالتغذية الراجعة السالبة، فلا يُجنّد جريب، ولا يقع ارتفاع إستراديول ولا ينطلق الاندفاع أبدًا؛ ويثخّن البروجستين المخاط أيضًا. وفي أسبوع الانقطاع تهبط الستيرويدات وتنسلخ بطانة الرحم المبنية تحتها — وهو نزف سحب، لا طمث بعد إباضة.

تمرين 9.4 ★

ماذا يحدث لهرموني LH وFSH وللصفات الجنسية الثانوية عند ذكر بالغ مخصي؟ وأيها يعكسه التستوستيرون المحقون، وأيها لا يعكسه؟

حل

حل التمرين 9.4.

يرتفع LH وFSH أضعافًا (لانعدام تغذية التستوستيرون أو الإنهيبين الراجعة)؛ ويضمر العضل والرغبة الجنسية والغدد الملحقة. ويعيد التستوستيرون الصفات ويخفض LH من جديد، لا الخصوبة: فالخصيتان ذهبتا، وحتى عند رجل له خصيتان يكبت التستوستيرون الخارجي LH ومن ثم التستوستيرون داخل الخصية الذي يحتاجه تكوّن النطاف.

تمرين 9.5 ★★

تأتي نبضات الهرمون المطلق كل $90\,\mathrm{min}$ في الطور الجريبي وكل $4\,\mathrm{h}$ في الطور الأصفري. فكم نبضة في اليوم في كل منهما؟ والنخامى تفضّل LH عند النبضات السريعة وFSH عند البطيئة: فأي موجهة يجب أن ترتفع أولًا حين يموت الجسم الأصفر، ولماذا تكون هي الصحيحة؟

حل

حل التمرين 9.5.

$24/1.5 = 16$ نبضة في اليوم؛ و $24/4 = 6$ . وحين يموت الجسم الأصفر تكون النبضات لا تزال بطيئة، مفضّلةً FSH: فيرتفع FSH أولًا — وهو الهرمون الصحيح، إذ إن FSH هو الذي يجنّد المجموعة التالية من الجريبات.

تمرين 9.6 ★★

حوّل $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ من الإستراديول (كتلته المولية $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) إلى $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ، و $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ من البروجستيرون ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) إلى $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . وكم جزيء إستراديول في ميكرولتر واحد من البلازما عند عتبة الاندفاع؟

حل

حل التمرين 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : ومنه $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . و $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : ومنه $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . وفي ميكرولتر واحد: $7.4\times 10^{-16}$ مول $= 4.4\times 10^{8}$ جزيء.

تمرين 9.7 ★★

دورات امرأة تدوم 35 يومًا. ولمّا كان الطور الأصفري ثابتًا، ففي أي يوم تبيض، وأي الأيام خصيبة إذا نجت النطاف ثلاثة أيام والبويضة يومًا؟ ولماذا تفشل طريقة التقويم في الدورات غير المنتظمة؟

حل

حل التمرين 9.7.

الإباضة في اليوم $35 - 14 = 21$ ؛ والخصوبة من اليوم 18 إلى اليوم 22. وفي الدورات غير المنتظمة لا يمكن التنبؤ بالطور الجريبي، ومن ثم بيوم الإباضة، من الدورات الماضية، فتُفوَّت النافذة أو تُوضع في غير موضعها.

تمرين 9.8 ★★

ينغرس جنين في اليوم 21 من دورة طولها 28 يومًا، ويبدأ hCG عنده عند $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ ويتضاعف كل يومين. ويحتاج الجسم الأصفر إلى بضع وحدات دولية في اللتر من hCG بحلول اليوم 26 لينجو. فهل الجنين في الوقت؟ وماذا كان ليحدث لو تأخر الانغراس إلى اليوم 25؟

حل

حل التمرين 9.8.

من اليوم 21 إلى 26 مضاعفتان ونصف: أي $2^{2.5} = 5.7$ وحدة دولية في اللتر — وهذا كافٍ تمامًا. والانغراس في اليوم 25 يعطي $1.4$ وحدة دولية في اللتر في اليوم 26؛ فلا يُنقذ الجسم الأصفر، وهو ضامر سلفًا، ويهبط البروجستيرون ويضيع الجنين مع الدورة. والانغراس المتأخر سبب شائع للفقد المبكر.

تمرين 9.9 ★★

اذكر ما بيّنته تجربة كنوبيل وما استبعدته، و تنبّأ بأثر إعطاء امرأة ناهضًا طويل الأثر للهرمون المطلق شهرًا: على LH، وعلى الإستراديول، وعلى بطانة الرحم.

حل

حل التمرين 9.9.

تستجيب النخامى لنمط الهرمون المطلق لا لمقداره: فنبضات كل ساعة تصون LH وFSH، والجرعة اليومية نفسها مسرَّبة باستمرار تلغيهما. وقد استبعدت التجربة علاقة جرعة–استجابة بسيطة. وشهر من ناهض طويل الأثر: بعد اشتعال أيام قليلة، يهبط LH إلى ما يقارب الصفر (بتبلّد المستقبلات)، ويهبط الإستراديول إلى مستويات ما بعد سن اليأس، وتضمر بطانة الرحم ولا تقع دورة — أي سن يأس دوائي عكوس.

تمرين 9.10 ★★★

في نموذج المستقبلات، خذ $s = 100$ مستقبل في الساعة، و $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ ، و $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ ما دام الهرمون حاضرًا. احسب عدد المستقبلات في الحالة المستقرة بلا هرمون ومع هرمون مستمر. ومع نبضة مدتها دقيقتان كل ساعة، احسب العدد المفقود في النبضة وكسر العجز المستعاد قبل النبضة التالية، واستنتج المستوى الذي يستقر حوله المخزون.

حل

حل التمرين 9.10.

بلا هرمون: $R^* = 100/0.5 = 200$ . ومع الاستمرار: $100/6.5 = 15$ . و نبضة من دقيقتين تزيل $6\times 200\times(2/60) = 40$ مستقبلًا (أي $20\,\%$ )؛ وفي الساعة التالية يتقلص العجز بعامل $e^{-0.5}$ ، أي تُستعاد منه $39\,\%$ . ويستقر المخزون حيث يساوي الفقد في النبضة الاستعادةَ في الساعة: أي نحو 150 مستقبلًا قبل كل نبضة، وهو ثلاثة أرباع الأقصى — أي عشرة أضعاف المستوى تحت الاستمرار.

تمرين 9.11 ★★★

امرأة بعد سن اليأس عندها LH وFSH بعشرة أضعاف مستواهما عند امرأة شابة وإستراديول منخفض جدًا؛ وامرأة بورم نخامي يفرز البرولاكتين عندها LH منخفض وإستراديول منخفض ولا دورات؛ وامرأة بورم في الخلايا الحُبيبية عندها إستراديول عالٍ وLH منخفض ولا دورات. اشرح كل نميط انطلاقًا من المحور.

حل

حل التمرين 9.11.

سن اليأس: لا جريبات، فلا إستراديول ولا إنهيبين، فلا تغذية راجعة: فيرتفع LH وFSH. وورم البرولاكتين: يبطئ البرولاكتين مولّد نبضات الهرمون المطلق، فينخفض LH، ولا تُقاد الجريبات، وينخفض الإستراديول ولا تقع دورة. وورم الخلايا الحُبيبية: يكبت الإستراديولُ العالي الثابت LH بالتغذية الراجعة السالبة (و دون جريب ناضج لا شيء يُباض)، فتتوقف الدورة مع إستراديول عالٍ — وتفرط بطانة الرحم في النمو.

تمرين 9.12 ★★★

«الهرمون نفسه يثبّط اندفاع LH ثم يطلقه.» اشرح كيف يكون للإستراديول الأثران معًا، ولماذا تحتاج الإباضة إلى مفتاح لا إلى مقياس متدرج، وما الذي كان ليختل مع المقياس المتدرج.

حل

حل التمرين 9.12.

الإستراديول المنخفض أو القصير يخفض الهرمون المطلق وLH؛ أما الإستراديول العالي الممسوك (فوق $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ أكثر من 36 ساعة) فيغير استجابة جملة الكيسبيبتين–الهرمون المطلق واستجابة النخامى، وقد خزّنت في تلك الأثناء LH، فيثير الهرمون نفسه الآن دفقة. والإباضة لا بد أن تكون كلّية أو معدومة وموقوتة: فالبويضة لا بد أن تُطلق مرة واحدة، في يوم واحد، حين ينضج جريب. أما المقياس المتدرج (LH متناسب مع الإستراديول) فكان ليعطي تلوتنًا تدريجيًا جزئيًا، وجريبات تبيض نصف ناضجة أو عدة جريبات معًا، وبلا يوم خصيب محدد.

9.6 مسألة: دورة مقيسة

مسألة 9.1

مسألة نهاية الأسبوع — قياسات هرمونية يومية لدورة واحدة تُقرأ لأطوارها ويوم الإباضة والنافذة الخصيبة؛ وتُحسب عتبة الاندفاع وساعة الجسم الأصفر وإنقاذ hCG؛ ويشرح نموذج المستقبلات تجربة كنوبيل؛ ويُقاد المحور بالمقلوب في العيادة، وتنتهي إلى يوم الإباضة وطول الطور الأصفري والنافذة الخصيبة وعتبة الاندفاع

أُخذت عينات دم في أيام مختارة من دورة امرأة:

اليوم	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
الإستراديول ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
البروجستيرون ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
الحرارة ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

بدأ الطمث في اليوم 1 وبدأ من جديد في اليوم 29.

الجزء الأول — قراءة الدورة.

عيّن الطورين الجريبي والأصفري من الجدول، مع الهرمون الذي يعلّم كلًا منهما.
في أي يوم بلغ اندفاع LH ذروته؟ ومتى وقعت الإباضة؟
كم دام الطور الأصفري؟ وهل ذلك متسق مع عمر الجسم الأصفر؟
اشرح انزياح الحرارة ولماذا يؤكد الإباضة ولا يستطيع التنبؤ بها.
في أي الأيام كان الإستراديول فوق $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ؟ واربط المدة بالاندفاع.
أعط النافذة الخصيبة لهذه الدورة (النطاف ثلاثة أيام، والبويضة يوم).

الجزء الثاني — الأرقام.

حوّل إستراديول اليوم 13 إلى $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ، وبروجستيرون اليوم 21 إلى $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
بأي عامل ارتفع LH من اليوم 12 إلى اليوم 14؟ ولماذا يهبط بهذه السرعة بعد ذلك (وعمر النصف لهرمون LH نحو $1\,\mathrm{h}$ )؟
لو كان لدورة هذه المرأة التالية طور جريبي طوله 21 يومًا، ففي أي يوم تبيض وكم يكون طول الدورة؟
ينغرس جنين بعد 7 أيام من الإباضة. ففي أي يوم من هذه الدورة يظهر hCG، وإذا تضاعف كل يومين من $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ ، فأي مستوى يبلغ بحلول اليوم 27؟
اشرح لماذا يبين بروجستيرون اليوم 27 البالغ $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ أنه لم ينغرس جنين.
أي قيمتين للبروجستيرون والإستراديول كانتا ستُقرآن في اليوم 27 لو انغرس جنين؟

الجزء الثالث — التغذية الراجعة والنبضات.

اشرح، بإشارات التغذية الراجعة، لماذا يكون FSH أعلى ما يكون في مطلع الدورة ولماذا لا ينجو عادةً إلا جريب واحد.
في نموذج المستقبلات مع $s = 100$ في الساعة، و $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ ، و $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ ، احسب $R^*$ بلا هرمون وتحت هرمون مستمر.
تدوم النبضة $2\,\mathrm{min}$ . فانطلاقًا من $R^*$ غير المنبَّه، كم مستقبلًا تزيل نبضة واحدة (استعمل التقريب الخطي $iHR\,\Delta t$ )؟ وأي كسر من العجز يُستعاد في الساعة التي قبل النبضة التالية (بثابت زمن $1/d$ )، وحول أي مستوى يستقر المخزون؟
استعمل هذه الأرقام لشرح نتيجة كنوبيل.
يُعطى رجل ناهضًا للهرمون المطلق باستمرار من أجل سرطان الموثة. تنبّأ بهرمون LH وبالتستوستيرون عنده بعد يوم وبعد شهر، واشرح الفرق.
خلايا الحُبيبية عند امرأة لا تصنع الإنهيبين. تنبّأ بهرموني FSH وLH عندها، وبالعاقبة على تجنيد الجريبات.

الجزء الرابع — العيادة.

من أجل الإلقاح خارج الجسم تتلقى هذه المرأة FSH يوميًا من اليوم 2. اشرح لماذا ينضج عشرة جريبات بدل واحد.
لماذا يُضاف مضادٌّ للهرمون المطلق من اليوم 6، وماذا كان ليحدث دونه؟
يُحقن hCG حين تنضج الجريبات؛ وتُجمع البويضات بعد 35 ساعة. برهن على التوقيت من الجدول.
تُجمع عشر بويضات؛ فتُلقّح $70\,\%$ منها، وتبلغ $40\,\%$ من الأجنة طور الكيسة الأريمية، وتنغرس كل كيسة منقولة باحتمال $0.35$ . فما العدد المنتظر للكيسات الأريمية؟ وما احتمال حمل واحد على الأقل إذا نُقلت كيستان؟
اشرح لماذا كان القرص المركّب، لو تناولته هذه المرأة، ليعطي جدولًا بلا اندفاع LH وبلا ارتفاع بروجستيرون.
مانع حمل ذكري قائم على مضادٍّ للهرمون المطلق سيلغي التستوستيرون أيضًا. فما الذي يجب إعطاؤه معه، ولماذا لا يعيد إعطاؤه إنتاج النطاف؟
اذكر النتيجة: يوم الإباضة، وطول الطور الأصفري، والنافذة الخصيبة، وعتبة الإستراديول ومدتها اللتان أطلقتا الاندفاع.

حل

حل المسألة 9.1.

1. الجريبي، الأيام 1–14: الإستراديول يرتفع، والبروجستيرون منخفض. والأصفري، الأيام 15–28: البروجستيرون عالٍ. 2. بلغ الاندفاع ذروته في اليوم 14 (وبدأ في اليوم 13)؛ والإباضة بعد نحو 36 ساعة من البداية، في اليوم 15. 3. من اليوم 15 إلى 28: أي 14 يومًا، وهو عمر الجسم الأصفر. 4. يرفع البروجستيرون نقطة ضبط تنظيم الحرارة بمقدار $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ إلى $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ؛ ويظهر الارتفاع بعد يوم أو يومين من الإباضة، فهو يؤكد وقوع الإباضة لكنه لا يستطيع الإعلان عنها. 5. الأيام 11 إلى 14 (210، و260، و310، و220): أي ثلاثة أيام إلى أربعة، أي أكثر من الست والثلاثين ساعة التي يقتضيها المفتاح. 6. الأيام 12 إلى 16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ؛ و $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . ومع عمر نصف قدره ساعة، ينتصف LH كل ساعة حين يتوقف الإفراز، فيعود بعد يوم إلى ما يقارب الأساس. 9. الإباضة نحو اليوم 22، ودورة طولها نحو 36 يومًا. 10. الانغراس في اليوم 22؛ وبحلول اليوم 27 (أي خمسة أيام، ومضاعفتان ونصف) نحو $5.7\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . 11. هبوط البروجستيرون إلى $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ في اليوم 27 يعني أن الجسم الأصفر يضمر في موعده: فلم ينقذه شيء. 12. البروجستيرون نحو $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ وهو يرتفع، والإستراديول نحو $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. في نهاية الدورة يهبط الإستراديول والبروجستيرون و الإنهيبين معًا فيفلت FSH من تغذيته الراجعة؛ ومع نمو المجموعة، يرتفع الإستراديول والإنهيبين ويهبط FSH، ولا يبقى ناميًا على FSH الهابط إلا الجريب الأكثر مستقبلات لهرمون FSH (أي الأكثر خلايا حُبيبية) — وتموت البقية. 14. $R^* = 200$ بلا هرمون؛ و $100/6.5 = 15$ تحت الهرمون المستمر. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ مستقبلًا، أي $20\,\%$ ؛ وثابت الزمن $1/d = 2\,\mathrm{h}$ ، فتُستعاد $39\,\%$ من العجز في ساعة؛ ويستقر المخزون حول 150 مستقبلًا، وهو ثلاثة أرباع الأقصى. 16. النبضات تبقي النخامى عند نحو 150 مستقبلًا فتجيب كل نبضة بهرمون LH؛ أما التسريب المستمر فيدفع المخزون إلى 15 فتخرس الخلايا نفسها، مهما كانت الجرعة؛ والنبضات تعيد المخزون والاستجابة. 17. اليوم الأول: يرتفع LH والتستوستيرون (فالناهض ينبه مستقبلات لا تزال موجودة — وهو الاشتعال). وبعد شهر: تتبلّد المستقبلات، فيقارب LH الصفر، ويصير التستوستيرون عند مستويات الخصاء، وهذا هو الهدف العلاجي. 18. يرتفع FSH (لانعدام الإنهيبين)، ويبقى LH طبيعيًا؛ فينجو من الانتقاء جريبات أكثر في كل دورة، مع إباضات متعددة و توائم ثنائية اللاقحة. 19. في الدورة الطبيعية يقتل هبوط FSH كل الجريبات إلا المسيطر؛ أما إمداد FSH الثابت فيبقي المجموعة كلها نامية إلى النضج. 20. تصنع عشرة جريبات أكثر بكثير من $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ من الإستراديول مبكرًا، وهو ما كان ليطلق اندفاع LH سابقًا لأوانه و إباضةً قبل الجمع؛ والمضادّ يسد الهرمون المطلق فلا يمكن أن يقع اندفاع. 21. في الجدول بلغ الاندفاع ذروته في اليوم 14 وتبعته الإباضة بعد نحو 36 ساعة من بدايته؛ وhCG يحل محل الاندفاع، والجمع بعد 35 ساعة يلتقط البويضات ناضجة لكنها لا تزال في الجريب. 22. $10\times 0.7 = 7$ أجنة، و $7\times 0.4 = 2.8$ كيسة أريمية؛ ومنه $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. الإستروجين والبروجستين الثابتان يبقيان FSH وLH منخفضين: فلا ينمو جريب، ولا يرتفع الإستراديول إلى العتبة، ولا اندفاع، ولا جسم أصفر، ولا ارتفاع بروجستيرون. 24. لا بد من إعطاء التستوستيرون للصفات الثانوية والرغبة الجنسية؛ لكنه لا يعيد التركيز العالي داخل الخصية الذي كانت توفره خلايا لايديغ، فيبقى تكوّن النطاف مكبوتًا — وهذا هو المقصود. 25. الإباضة في اليوم 15؛ والطور الأصفري 14 يومًا؛ والنافذة الخصيبة الأيام 12–16؛ وأطلق الاندفاعَ إستراديولٌ فوق $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ أكثر من 36 ساعة، تحقق في الأيام 11–14.

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (479) في المسرد