الأحياء الجامعية — السنة الثانية · Bachelor Year 2

12تمايز الخلايا: الخلية العضلية الهيكلية

ليفة من عضلة فخذك خلية واحدة طولها ثلاثون سنتيمترًا، ولها مئات النوى، محشوة من طرف إلى طرف بقضبان قابضة منتظمة انتظامًا يجعلها مخططة تحت المجهر. وقد بدأت عنقودًا من خلايا عادية المظهر زحفت من قُطَيعة، وتكاثرت، وكفّت عن الانقسام، واصطفت، واندمجت، وأشعلت عدة مئات من المورّثات لم تستعملها من قبل. ولكل خلية في الجسم المورثوم نفسه؛ والليفة العضلية هي ما يفعله ذلك المورثوم حين يُشعل عامل استنساخ واحد بعينه. يتخذ هذا الفصل الخلية العضلية الهيكلية مثالًا محلولًا على التمايز — أي كيف تكتسب الخلية هويةً متخصصة وتحفظها — والخلية العضلية مثال جيد لأن المفتاح الرئيس معروف، والخطوات يمكن مراقبتها في طبق، والخلية النهائية آلة أجزاؤها مرئية.

12.1 ما التمايز

تعريف 12.1 (التمايز والتحدد والقدرة)

تكون الخلية متمايزة حين تعبّر عن النميط الثابت من المورّثات — ومن ثم عن البروتينات والشكل والوظيفة — الذي لصنف خلوي واحد. وتكون متحددة (أو ملتزمة) حين يثبت مصيرها مع أن تمايزها لم يبدأ بعد: فالأرومة العضلية تبدو كأرومة ليفية لكنها لن تصنع إلا عضلًا. والقدرة هي مدى الأصناف التي لا تزال الخلية تستطيع إعطاءها: كلية القدرة (اللاقحة والفلجات الأولى، وهي تصنع كل شيء بما فيه المشيمة)، ومتعددة القدرة (الكتلة الخلوية الداخلية، وهي تصنع كل نسيج في الجسم)، ومتعددة القدرة المحدودة (خلية جذعية من الدم أو من العضل، وهي تصنع أصناف نسيج واحد)، وأحادية القدرة. والخلية الجذعية خلية تنقسم فتعطي بنتًا مثلها وأخرى تمضي إلى التمايز، وهذا يبقي المخزون ويمون النسيج في آن. والتمايز في معظم الحالات ليس فقدًا لمورّثات بل اختيارًا بينها: فمورثوم نواة عضلية كامل.

شواهد. زرع غوردون (1962) نواة خلية معوية متمايزة من شرغوف في بيضة ضفدع أُتلفت نواتها؛ فنما جزء من البيوض ضفادع سوية خصيبة. فالنواة المتمايزة لم تفقد شيئًا من المورّثات اللازمة لصنع حيوان كامل؛ وإنما أعاد سيتوبلازم البيضة ضبطها. والعملية نفسها بنواة خلية ثديية في بيضة نعجة أعطت دوللي (1996)، وبيّنت إعادة برمجة أرومة ليفية جلدية إلى خلية جذعية متعددة القدرة بأربعة عوامل استنساخ (ياماناكا، 2006) أن إعادة الضبط تتم بحفنة من البروتينات. ∎

قضية 12.2 (التمايز أمر استنساخي)

الفرق بين صنفين خلويين يكمن في أي المورّثات تُستنسخ. فبضعة عوامل استنساخ، يُعبَّر عنها استجابةً لإشارات الاستحثاث في الفصل 10، ترتبط بالمناطق التنظيمية لمئات المورّثات الهدف وتشعلها، بينما تُطفأ مورّثات المصائر الأخرى؛ ولأن عاملًا كهذا ينشّط عادةً مورّثته هو، تصون الحالةُ نفسَها متى دخلتها الخلية. وفي بعض الأنسجة يكون عامل واحد منظّمًا رئيسًا كافيًا لفرض المصير على خلية من صنف آخر: وهو MyoD للعضل الهيكلي، وPax6 للعين، وSox9 للغضروف. وتزداد الحالة ثباتًا بتغيرات في الصبغين — مثيلة DNA، وتعديل الهستونات — تبقي المورّثات المسكتة مسكتة عبر الانقسامات (وهو علم التخلّق في مجلد السنة الثالثة). فالخلية المتمايزة تتذكر إذن ما هي دون أي تغير في تسلسل دناها، والذاكرة مكتوبة في نميط العوامل والصبغين، لا في المورّثات.

12.2 صنع ليفة عضلية

تعريف 12.3 (تكوّن العضل)

في الجنين، تُستحث خلايا الأديم الجلدي العضلي من القُطَيعة بإشارات من الأنبوب العصبي والحبل الظهري والأديم الظاهر السطحي على التعبير عن العاملين المولّدين للعضل MyoD وMyf5: فتصير أرومات عضلية، متحددة لكنها لا تزال تنقسم وغير لافتة في المظهر. وتهاجر الأرومات العضلية — إلى براعم الأطراف مثلًا — وتتكاثر ما دامت عوامل النمو (FGF) حاضرة. وحين تنفد العوامل، تنسحب من الدورة الخلوية، وتعبّر عن عامل ثانٍ هو الميوجينين، وتصطف طرفًا إلى طرف، وتندمج: فتندمج أغشيتها في أنبوب عضلي واحد طويل فيه نوى كثيرة في صف. ويشعل الأنبوب العضلي مورّثات العضل — الأكتين، والميوزين، والتروبونين، والتروبوميوزين، وكيناز الكرياتين، ومستقبل الأستيل كولين — ويركّب الجهاز القابض، و ينضج ليفةً عضلية تقع نواها عند محيطها. ولا تنقسم الليفة بعد ذلك أبدًا؛ وتبقى بجانبها بضع أرومات عضلية، ساكنة، بوصفها خلايا تابعة، وهي الخلايا الجذعية التي تصلح العضلة وتنميها مدى الحياة.

تكوّن العضل: تصير خلايا القُطَيعة المستحثة أرومات عضلية منقسمة؛ وحين تُسحب عوامل النمو تكف عن الانقسام وتصطف وتندمج في أنبوب عضلي عديد النوى يشعل مورّثات العضل.

على اليمين: أنابيب عضلية في مزرعة، كل منها خلية مندمجة فيها صف من النوى، وبجانبها أرومات عضلية مفردة لم تندمج بعد. وعلى اليسار: ليفات ناضجة في منظر طولي، وتخططاتها العرضية هي القسيمات العضلية المتكررة ونواها مدفوعة إلى الحافة.

قضية 12.4 (MyoD: مفتاح رئيس)

MyoD عامل استنساخ من أسرة اللولب–العروة–اللولب. وهو يرتبط، ثنائيًا مع بروتين شريك كلي الوجود، بتسلسل من ستة أسس (هو الصندوق E، وهو CANNTG) في المناطق التنظيمية لمورّثات العضل، ويجنّد إنزيمات فاتحة للصبغين، ويشعل المورّثات — ومنها مورّثتا الميوجينين وMyoD نفسه، وهكذا تثبت الحالة. ونشاطه مبوَّب: ففي الأرومات العضلية المنقسمة يحتجز بروتين مثبط (Id)، تستحثه عوامل النمو، الشريكَ ويبقي MyoD خاملًا؛ وحين تُسحب عوامل النمو يزول Id ويعمل MyoD. ولأن MyoD كافٍ لفرض برنامج العضل على أرومة ليفية أو خلية شحمية أو خلية عصبية، يكون مصير العضل، بمعنًى ما، بعمق مورّثة واحدة: فصعوبة صيرورة عضل ليست في معرفة الكيفية، بل في أن يُقال لك أن تفعل.

شواهد. نقل دايفيس ووينتراوب ولاسار (1987) نسخة cDNA واحدة، معزولة من أرومات عضلية، إلى أرومات ليفية مزروعة: فكفّت الأرومات الليفية عن الانقسام، واندمجت أنابيب عضلية، وصنعت بروتينات العضل. وسُمّيت المورّثة MyoD. ووُجدت أقاربها Myf5 والميوجينين وMRF4 بالتماثل؛ والفأر الذي يفتقر إلى MyoD وMyf5 معًا لا أرومات عضلية له ولا عضل هيكلي البتة، والفأر الذي يفتقر إلى الميوجينين له أرومات عضلية لا تندمج أبدًا. ∎

مبرهنة 12.5 (مفتاح يصون نفسه)

ليكن $m$ مقدار عامل ينشّط مورّثته هو باستجابة تعاونية (سينية) ويتحلل بمعدل $k$ :

\frac{\mathrm{d}m}{\mathrm{d}t} = \frac{a\,m^{2}}{K^{2} + m^{2}} + b - k\,m,

حيث $b$ اصطناع قاعدي صغير. ومن أجل قيم مناسبة للثوابت $a$ و $b$ و $K$ و $k$ يكون لهذه المعادلة حالتان مستقرتان اثنتان، دنيا قرب $b/k$ وعليا قرب $a/k$ ، تفصل بينهما عتبة غير مستقرة: فالخلية ثنائية الاستقرار. والإشارة الاستحثاثية العابرة التي تدفع $m$ فوق العتبة ترسل الخلية إلى الحالة العليا، حيث تبقى بعد زوال الإشارة؛ ودون العتبة تعود إلى الحالة الدنيا. وهذه ذاكرة مبنية من حلقة تغذية راجعة، وهي سبب بقاء الخلية، متى التزمت، ملتزمةً عبر الانقسامات وفي غياب المستحِث.

برهان. تحقق الحالات المستقرة $k m = a m^{2}/(K^{2} + m^{2}) + b$ . و الطرف الأيمن منحنٍ سيني يرتفع من $b$ إلى $a + b$ ؛ والأيسر مستقيم يمر بالمبدأ ميله $k$ . ومن أجل $b/k < K$ و $k$ صغير بما يكفي ليقطع المستقيم الجزء الحاد من المنحني، يتقاطع المنحنيان ثلاث مرات: عند $m_{\text{الدنيا}} \approx b/k$ ، وعند $m_{\text{ح}}$ وسطية، وعند $m_{\text{العليا}} \approx (a + b)/k$ . والاستقرار: فدون $m_{\text{الدنيا}}$ يفوق الاصطناع التحلل و يرتفع $m$ ؛ وبين $m_{\text{الدنيا}}$ و $m_{\text{ح}}$ يفوق التحلل الاصطناع ويهبط $m$ ؛ وبين $m_{\text{ح}}$ و $m_{\text{العليا}}$ يفوق الاصطناع التحلل ويتسلق $m$ إلى $m_{\text{العليا}}$ ؛ وفوقها يهبط $m$ عائدًا إلى $m_{\text{العليا}}$ . ومن ثم تكون الطرفيتان مستقرتين والوسطى غير مستقرة وهي العتبة. ∎

مفتاح ثنائي الاستقرار (a = 1، وK = 1، وb = 0.02، وk = 0.4). يتقاطع الاصطناع (السيني) والتحلل (المستقيم) ثلاث مرات: أي حالتان مستقرتان، مطفأة ومشتعلة، وعتبة غير مستقرة بينهما. والإشارة التي ترفع m فوق العتبة تلزم الخلية بالحالة المشتعلة إلزامًا دائمًا. — مفتاح ثنائي الاستقرار ( $a = 1$ ، و $K = 1$ ، و $b = 0.02$ ، و $k = 0.4$ ). يتقاطع الاصطناع (السيني) والتحلل (المستقيم) ثلاث مرات: أي حالتان مستقرتان، مطفأة ومشتعلة، وعتبة غير مستقرة بينهما. والإشارة التي ترفع $m$ فوق العتبة تلزم الخلية بالحالة المشتعلة إلزامًا دائمًا.

12.3 الخلية النهائية

تعريف 12.6 (الليفة العضلية)

الليفة العضلية الهيكلية أسطوانة عرضها $10\text{ ⁧إلى⁩ }100\,\text{µ}\mathrm{m}$ وطولها يبلغ عشرات السنتيمترات، يحدها غمد الليفة، ومئات النوى تحته مباشرة. وداخلها مملوء بلييفات عضلية متوازية، كل منها سلسلة من القسيمات العضلية طولها $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ : فبين قرصي Z، تتداخل خيوط رفيعة من الأكتين (مع التروبوميوزين والتروبونين) مرساة عند القرصين مع خيوط غليظة من الميوزين ممسوكة في المركز، ويعطي نميط التداخل التخططات. وحول كل لييف عضلي تخزن شبكة من الشبكة الهيولية العضلية الكالسيوم؛ والنبيبات المستعرضة، وهي انغماد لغمد الليفة، تجري بين اللييفات العضلية وتحمل الإشارة الكهربائية من السطح إلى الداخل. وتحشو المتقدرات الفراغات، ويحوي السيتوبلازم الغليكوجين وفوسفات الكرياتين، وفي الليفات الحمر، الميوغلوبين. والخلية مبنية لشيء واحد — أن تقصر عند الأمر — وآلية ذلك الأمر هي الفصل 21.

قسيمان عضليان من لييف عضلي: تتداخل خيوط الأكتين الرفيعة المرساة عند قرصي Z مع خيوط الميوزين الغليظة المتمركزة على الخط M. ويعطي التداخل النطاق A القاتم والنطاق I الفاتح في التخططات.

قضية 12.7 (أصناف الليفات)

العضلة خليط من أصناف الليفات، تضبطه جزئيًا سلالة الأرومات العضلية وجزئيًا العصب الذي يعصّب الليفة. فالليفات البطيئة الأكسدية (الصنف I) لها ميوزين بطيء، ومتقدرات وشعيرات كثيرة، وميوغلوبين — فهي حمراء لا تكل، مبنية للقوام والتحمل. والليفات السريعة التحللية السكرية (الصنف IIx) لها ميوزين سريع، ومتقدرات قليلة، وغليكوجين كثير — فهي بيضاء قوية تُنهك في دقيقة. والليفات السريعة الأكسدية (الصنف IIa) بينهما. وربلة العدّاء أكثرها ليفات سريعة، وربلة عدّاء الماراثون أكثرها بطيئة، والنسب موروثة؛ لكن الصنف ليس ثابتًا: فتعصيب عضلة سريعة بعصب بطيء، أو أشهر من تدريب التحمل، يحول الليفات نحو الصنف البطيء، لأن نميط نبضات العصب يبدّل مورّثات أشكال الميوزين ومورّثات تكوّن المتقدرات. فالخلية المتمايزة تحفظ هويتها ليفةً عضلية ومع ذلك تنقّح برنامجها استجابةً للاستعمال.

مثال 12.8 (النمو والإصلاح)

تنمو العضلة عند البالغ لا بإضافة ليفات بل بتكبيرها: فالتدريب يضيف لييفات عضلية إلى كل ليفة، وتندمج فيها الخلايا التابعة لتوفّر النوى الزائدة التي يحتاجها سيتوبلازم أكبر. وبعد الإصابة تنقسم الخلايا نفسها، وتعيد التعبير عن MyoD، وتندمج وتعيد بناء المقطع المتضرر في غضون أسابيع — أي البرنامج الجنيني يُدار من جديد في البالغ. وفي الحثل العضلي تفتقر الليفات إلى الديستروفين، وهو بروتين يربط اللييفات العضلية بالغشاء، فتتمزق أثناء التقلص؛ وتصلحها الخلايا التابعة مرة بعد مرة حتى ينفد المخزون، بعد سنوات، ويحل النسيج الليفي محل العضلة.

خلية تابعة تحت المجهر الإلكتروني: خلية صغيرة وحيدة النواة محشورة بين غشاء ليفة عضلية و صفيحتها القاعدية — أي احتياطي الليفة من الأرومات العضلية.

12.4 تمارين

تمرين 12.1 ★

عرّف التمايز والتحدد والقدرة، وضع اللاقحة وخلية من الكتلة الخلوية الداخلية وخلية تابعة وليفة عضلية على سلم القدرة.

حل

حل التمرين 12.1.

التمايز: التعبير الثابت عن مورّثات صنف خلوي واحد و وظائفه. والتحدد: الالتزام بمصير قبل أن يُعبَّر عنه. والقدرة: مدى المصائر التي لا تزال مفتوحة. فاللاقحة كلية القدرة؛ وخلية الكتلة الخلوية الداخلية متعددة القدرة؛ والخلية التابعة أحادية القدرة (عضل فقط) — وهي خلية جذعية مع ذلك؛ والليفة العضلية متمايزة، بعد انقسامية، بلا قدرة.

تمرين 12.2 ★

اذكر خطوات تكوّن العضل من خلية القُطَيعة إلى الليفة العضلية، مع عامل الاستنساخ المعبَّر عنه في كل خطوة.

حل

حل التمرين 12.2.

خلية الأديم الجلدي العضلي (Pax3) $\to$ أرومة عضلية مستحَثة (MyoD، وMyf5)، تنقسم ما دام FGF باقيًا $\to$ خروج من الدورة، والميوجينين $\to$ اصطفاف واندماج في أنبوب عضلي $\to$ مورّثات العضل مشتعلة، واللييفات العضلية مركّبة (MRF4) $\to$ ليفة ناضجة بنوى محيطية، مع خلايا تابعة ساكنة (Pax7).

تمرين 12.3 ★

ماذا بيّن نقل النوى عند غوردون، وماذا لم يبيّن؟

حل

حل التمرين 12.3.

أن نواة خلية متمايزة تحفظ كل مورّثة لازمة لصنع حيوان كامل، وأن سيتوبلازم البيضة يستطيع إعادة ضبط برنامجها: فالتمايز عكوس وليس فقدًا لدنا. ولم يبيّن أن كل نواة متمايزة يمكن إعادة ضبطها (فمعظم النقول أخفقت)، ولا كيف تعمل إعادة الضبط، ولا أن الخلية المتمايزة نفسها تستطيع تغيير مصيرها في مكانها.

تمرين 12.4 ★

سمِّ أجزاء القسيم العضلي وقل أيها يتحرك وأيها لا يتحرك حين تقصر الليفة.

حل

حل التمرين 12.4.

قرصا Z يحدان القسيم العضلي؛ وخيوط الأكتين الرفيعة مرساة إليهما؛ وخيوط الميوزين الغليظة متمركزة على الخط M؛ والنطاق A (الخيوط الغليظة) والنطاق I (الرفيعة وحدها). وعند التقصير تنزلق الخيوط الرفيعة نحو الخط M ويتقارب قرصا Z أحدهما من الآخر: فينضيق النطاق I والمنطقة H، ولا يتغير النطاق A — وهو طول الخيط الغليظ — ولا يقصر أي من الخيطين.

تمرين 12.5 ★★

ليفة طولها $20\,\mathrm{cm}$ قسيماتها العضلية $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ ولها نواة كل $25\,\text{µ}\mathrm{m}$ من طولها. فكم قسيمًا عضليًا على التوالي، وكم نواة؟ وكم أرومة عضلية اندمجت لصنعها؟

حل

حل التمرين 12.5.

$0.2/2.5\times 10^{-6} = 80\,000$ قسيم عضلي؛ و $0.2/25\times 10^{-6} = 8000$ نواة؛ وأرومة عضلية لكل نواة، أي نحو $8000$ أرومة عضلية اندمجت (وتضيف الخلايا التابعة مزيدًا لاحقًا).

تمرين 12.6 ★★

اشرح لماذا لا تندمج الأرومات العضلية ما دام FGF حاضرًا، مستعملًا المثبط Id، وتنبّأ بما يحدث لأرومات عضلية هُندست لتصنع Id باستمرار.

حل

حل التمرين 12.6.

يستحث FGF بروتين Id الذي يرتبط بالبروتين الشريك الذي يحتاجه MyoD لتكوين ثنائي رابط للدنا؛ فيكون MyoD حاضرًا لكنه خامل، وتظل الخلايا تنقسم. وحين يُسحب FGF يتحلل Id، ويتثنى MyoD، ويُشعل الميوجينين، وتخرج الخلايا من الدورة وتندمج. أما الأرومات العضلية التي تصنع Id باستمرار فلا تندمج أبدًا: بل تنقسم بلا نهاية و لا تكوّن عضلًا.

تمرين 12.7 ★★

في نموذج المفتاح مع $a = 1$ ، و $K = 1$ ، و $b = 0.02$ ، و $k = 0.4$ ، تحقق بالتعويض من أن $m = 2.1$ قريب من حالة مستقرة، وأوجد الحالة المستقرة الدنيا تقريبًا، وقل ماذا يحدث لخلية رُفع $m$ فيها إلى $1$ برهةً ثم تُركت وشأنها.

حل

حل التمرين 12.7.

الشرط $0.4m = m^{2}/(1 + m^{2}) + 0.02$ . وعند $m = 2.1$ : الطرف الأيسر $0.84$ ، والأيمن $4.41/5.41 + 0.02 = 0.835$ : أي حالة مستقرة. وأما الحالة الدنيا: فمن أجل $m$ الصغيرة، $0.4m \approx m^{2} + 0.02$ ، ومنه $m \approx 0.055$ (الأيسر $0.022$ ، والأيمن $0.023$ ). وإذا رُفع إلى 1، وهو فوق العتبة قرب $0.41$ ، تسلقت الخلية إلى $2.1$ وبقيت: فقد التزمت.

تمرين 12.8 ★★

في النموذج نفسه يُرفع $k$ إلى $0.6$ (فيتحلل العامل أسرع). بيّن بيانيًا أو عدديًا أن الحالة العليا تزول. وبماذا يتنبأ هذا في خلية زُعزع فيها استقرار MyoD؟

حل

حل التمرين 12.8.

مع $k = 0.6$ : عند $m = 1$ ، يفوق التحلل $0.6$ الاصطناع $0.52$ ؛ وعند $m = 0.5$ ، $0.30 > 0.22$ ؛ وعند $m = 2$ ، $1.2 > 0.82$ : أي إن المستقيم يعلو المنحني في كل مكان وراء الحالة الدنيا، وهي الحالة المستقرة الوحيدة. والخلية التي يتحلل MyoD فيها أسرع مما ينبغي لا تستطيع مسك الحالة المشتعلة: فترتد إلى الحالة غير المتمايزة مهما كان الاستحثاث — أي لا عضل.

تمرين 12.9 ★★

تنبّأ بالنمط الظاهري لفأر يفتقر إلى (أ) MyoD وMyf5 معًا، (ب) الميوجينين وحده، (ج) MyoD وحده. ولماذا يكون (ج) شبه سوي؟

حل

حل التمرين 12.9.

(أ) لا أرومات عضلية ولا عضل هيكلي: فالعاملان زائدان أحدهما عن الآخر في التحدد، فلا بد من زوالهما معًا. (ب) تتكون الأرومات العضلية وتصطف لكنها لا تندمج أبدًا ولا تصنع بروتينات العضل: فالميوجينين لازم للتمايز. (ج) شبه سوي، لأن Myf5 يحل محل MyoD في التحدد.

تمرين 12.10 ★★★

أرومة ليفية مُنقَّلة بالمورّثة MyoD تصير أنبوبًا عضليًا؛ وخلية كبدية مُنقَّلة بالمورّثة نفسها لا تصير. اقترح تفسيرًا يشمل الصبغين والأهلية، وتجربةً لاختباره.

حل

حل التمرين 12.10.

في الأرومة الليفية تقع مورّثات العضل في صبغين يستطيع MyoD فتحه؛ وفي الخلية الكبدية قد تكون محشوة في صبغين متغاير، أو قد تكبتها منظّمات الكبد الرئيسة، فلا تكون الخلية أهلًا. والاختبار: عالج خلايا كبدية بدواء يرخي الصبغين (مثبط لنازعة أسيتيل الهستونات) قبل إضافة MyoD، أو أضف MyoD مع عامل يزيح برنامج الكبد، وقِس التعبير عن الميوزين.

تمرين 12.11 ★★★

يحوّل تدريب التحمل الليفات السريعة نحو البطيئة دون تغيير مورثومها. اشرح بدلالة التعبير المورّثي كيف يستطيع نميط إطلاق العصب فعل ذلك، ولماذا تبقى الليفات مع ذلك عضلًا هيكليًا ولا تصير، مثلًا، غضروفًا.

حل

حل التمرين 12.11.

الإطلاق المستمر المنخفض التواتر يرفع الكالسيوم داخل الخلية مددًا طويلة؛ وتشعل المسالك المفعَّلة بالكالسيوم مورّثات الميوزين البطيء وتكوّن المتقدرات والميوغلوبين ونمو الشعيرات، وتطفئ الأشكال السريعة. أما برنامج الليفة الرئيس (حالة MyoD، ومعمار القسيم العضلي) فلا يُمَسّ: فالتدريب يغير أي مورّثات العضل يُعبَّر عنها، لا هوية الخلية، ولا إشارة من عصب تستطيع إعادة فتح برنامج الغضروف الذي أُغلق عند التحدد.

تمرين 12.12 ★★★

«الخلية المتمايزة تتذكر ما هي بدارة لا بطفرة.» ناقش، بالمفتاح الثنائي الاستقرار، والصبغين، و كون إعادتي الضبط عند غوردون وياماناكا ممكنتين لكن قليلتي الكفاءة.

حل

حل التمرين 12.12.

الحالة المشتعلة لعامل ينشّط نفسه نقطة مستقرة من حلقة تغذية راجعة، يبقيها اصطناع مستمر، لا أي تغير في المورّثات؛ وتضيف علامات الصبغين طبقة ثانية تبقي المورّثات المسكتة مغلقة. ولذلك تقتضي إعادة الضبط دفع الدارة دون عتبتها وإعادة فتح الصبغين في آن، وهو ما يستطيعه سيتوبلازم البيضة أو العوامل الأربعة في كسر صغير من الخلايا فقط: فهي ممكنة، لأن لا شيء يضيع، وقليلة الكفاءة، لأن لا بد من فتح قفلين مستقلين معًا.

12.5 مسألة: عضلة تُبنى وتُعاد بناؤها

مسألة 12.1

مسألة نهاية الأسبوع — متابعة عضلة من القُطَيعة إلى الليفة وعبر الإصابة: أعداد الأرومات العضلية والاندماجات والنوى، وتحليل المفتاح الثنائي الاستقرار، وتوقيت إصلاح، وقياس التدريب، وتنتهي إلى عدد نوى الليفة وعتبة المفتاح وزمن الإصلاح

لعضلة فخذ بالغ $500\,000$ ليفة، طول كل منها $20\,\mathrm{cm}$ وقطرها $60\,\text{µ}\mathrm{m}$ ، وفيها نواة لكل $25\,\text{µ}\mathrm{m}$ من الطول؛ والقسيمات العضلية $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ . وتنقسم الأرومات العضلية الجنينية كل $12\,\mathrm{h}$ ما دام FGF حاضرًا. ونموذج المفتاح: $a = 1$ ، و $K = 1$ ، و $b = 0.02$ ، و $k = 0.4$ . وبعد إصابة تتلف $10\,\%$ من طول كل ليفة، تنقسم الخلايا التابعة في المقطع المصاب (وعددها $4$ في المليمتر من الليفة) كل $18\,\mathrm{h}$ زمنًا ثم تندمج.

الجزء الأول — الليفة.

احسب عدد القسيمات العضلية على التوالي في ليفة واحدة و عدد النوى.
كم أرومة عضلية اندمجت لصنع ليفة واحدة؟ والعضلة كلها؟
احسب حجم ليفة واحدة وحجم العضلة (باللترات).
قدّر الحجم السيتوبلازمي الذي تخدمه نواة واحدة، و قارنه بخلية عادية حجمها $2000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ .
لماذا تقع النوى عند محيط الليفة الناضجة؟
انحدرت أرومات العضلة العضلية من $2000$ خلية قُطَيعة. فكم مضاعفة لزمتها، وكم يومًا، لتبلغ عدد السؤال 2؟

الجزء الثاني — المفتاح.

اكتب شرط الحالة المستقرة وبيّن أن $m \approx 0.055$ يحققه.
بيّن أن $m \approx 2.1$ يحققه.
بيّن أن ثمة حلًا ثالثًا قرب $m = 0.41$ ، و اشرح من إشارتي $\mathrm{d}m/\mathrm{d}t$ على جانبيه أنه غير مستقر.
نبضة من مستحِث ترفع $m$ إلى $0.6$ ؛ وأخرى إلى $0.3$ . فما مصير كل خلية؟
يُرفع الاصطناع القاعدي $b$ إلى $0.4$ بطفرة. بيّن أن الحالة الدنيا تزول. فماذا تفعل الخلية؟
اشرح كيف يفسر هذا النموذج بقاء الالتزام عبر الانقسام الخلوي، وما الذي يجب أن يصدق على $m$ عند كل انقسام.

الجزء الثالث — الإصلاح.

كم خلية تابعة تحمل ليفة واحدة، وكم نواة يجب تعويضها بعد الإصابة؟
كم مضاعفة يجب أن تمر بها الخلايا التابعة لتوفيرها، وكم يستغرق ذلك؟
قارن ذلك بالأسبوعين إلى الثلاثة المرصودة للإصلاح، و قل ماذا يشمل الزمن أيضًا.
لماذا يجب أن تعيد الخلايا التابعة التعبير عن MyoD قبل الاندماج، ولماذا يجب أن تكف عن الانقسام أولًا؟
كل جولة إصلاح تستهلك بعض الخلايا التابعة. فإذا هبط المخزون $5\,\%$ في كل إصابة، فكم إصابة قبل أن ينتصف؟
كم خلية تابعة في الليفة تبقى بعد عشرين إصابة كهذه؟
اشرح لماذا يحل النسيج الليفي بعد سنوات محل عضلة حثلية تتمزق ليفاتها عند كل تقلص.

الجزء الرابع — التدريب.

يثخّن التدريب كل ليفة إلى $80\,\text{µ}\mathrm{m}$ . فبأي عامل ينمو حجم الليفة، وكم نواة زائدة يجب أن توفرها الخلايا التابعة إذا حُفظت نسبة السؤال 4؟
احسب حجم العضلة الجديد.
يحول تدريب التحمل $30\,\%$ من الليفات السريعة إلى بطيئة. فما الذي تغير في تلك الليفات وما الذي لم يتغير؟
اشرح لماذا تكبر عضلة البالغ بنمو الليفات لا بإضافة ليفات، مستعملًا كون الليفات لا تنقسم.
دواء يسد اندماج الخلايا التابعة. تنبّأ باستجابة العضلة للتدريب وللإصابة.
اذكر النتيجة: عدد نوى الليفة، وعتبة المفتاح، وزمن توفير الخلايا التابعة لنوى إصلاح.

حل

حل المسألة 12.1.

1. $0.2/2.5\times 10^{-6} = 80\,000$ قسيم عضلي؛ و $0.2/25\times 10^{-6} = 8000$ نواة. 2. نحو $8000$ في الليفة؛ و $4\times 10^{9}$ في العضلة. 3. $\pi(30\times 10^{-6})^{2}\times 0.2 = 5.7 \times 10^{-10}\,\mathrm{m}^{3}$ في الليفة؛ و $2.8\times 10^{-4}$ $\mathrm{m}^{3}$ ، أي $0.28\,\mathrm{L}$ ، في العضلة. 4. $5.7\times 10^{-10}/8000 = 7 \times 10^{-14}\,\mathrm{m}^{3} = 70\,000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ : أي ما يعادل 35 خلية عادية لكل نواة. 5. الداخل محشو بلييفات عضلية يجب أن تجري متصلة من طرف إلى طرف؛ والنوى عند الحافة تترك الشبكة متصلة وتجلس قرب الغشاء وإشاراته. 6. $4\times 10^{9}/2000 = 2\times 10^{6}$ : أي 21 مضاعفة، و10.5 يوم. 7. $0.4m = m^{2}/(1 + m^{2}) + 0.02$ . وعند $m = 0.055$ : الأيسر $0.022$ ، والأيمن $0.003 + 0.02 = 0.023$ . 8. عند $m = 2.1$ : الأيسر $0.84$ ، والأيمن $0.815 + 0.02 = 0.835$ . 9. عند $m = 0.41$ : الأيسر $0.164$ ، والأيمن $0.144 + 0.02 = 0.164$ . وتحته مباشرة يقل الاصطناع عن التحلل، فيهبط $m$ نحو $0.055$ ؛ وفوقه مباشرة يفوق الاصطناع التحلل ويرتفع $m$ نحو $2.1$ : فأي إزاحة تكبر — أي غير مستقرة. 10. $0.6 > 0.41$ : فتذهب الخلية الأولى إلى الحالة المشتعلة و تتمايز؛ و $0.3 < 0.41$ : فترتخي الثانية إلى $0.055$ ولا تتمايز. 11. مع $b = 0.4$ يبدأ منحني الاصطناع عند $0.4$ و يبقى فوق المستقيم $0.4m$ حتى $m \approx 3.3$ : فيزول التقاطع الأدنى. فتتمايز الخلية تلقائيًا، بلا استحثاث. 12. الانقسام ينصّف $m$ ؛ فترث البنتان $2.1/2 = 1.05$ ، وهو فوق العتبة $0.41$ ، وتتسلقان عائدتين إلى $2.1$ : فتُعاد الحالة في كل بنت. ويبقى الالتزام ما دام المستوى المنصَّف فوق العتبة. 13. $4$ في المليمتر $\times$ $200\,\mathrm{mm}$ $= 800$ خلية تابعة في الليفة؛ ويجب تعويض $10\,\%$ من $8000$ نواة، أي $800$ . 14. يحوي المقطع المصاب $80$ خلية تابعة؛ و $800/80 = 10$ ، أي 4 مضاعفات ( $\times 16$ ، فتعطي $1280$ : تندمج منها 800، وتبقى 480 لترميم المخزون) — أي $72\,\mathrm{h}$ ، ثلاثة أيام. 15. ثلاثة أيام من الانقسام في مقابل أسبوعين إلى ثلاثة مرصودة: والباقي إزالة الحطام بالبالعات، وتأخر التنشيط، والاندماج، وتركيب اللييفات العضلية، وإعادة التعصيب و نضج المقطع الجديد. 16. لا بد أن يعيد MyoD (والميوجينين) إشعال مورّثات العضل في الخلايا المنشَّطة؛ والانقسام والتمايز متنافيان — فلا بد أن يهبط Id وتتوقف الدورة قبل أن يعمل الميوجينين و يقع الاندماج. 17. $0.95^{n} = 0.5$ : ومنه $n = 13.5$ ، أي نحو أربع عشرة إصابة. 18. $800\times 0.95^{20} = 800\times 0.36 \approx 290$ . 19. كل تقلص يمزق ليفات، وكل تمزق يستدعي المخزون، وينكمش المخزون بضعة في المئة في كل مرة؛ فبعد سنوات ينفد، ولا تُعاد بناء الليفات الممزقة، وتملأ الأرومات الليفية الفجوات بالكولاجين. 20. $(80/60)^{2} = 1.78$ ؛ والنوى $8000\times 1.78 = 14\,200$ : أي نحو $6200$ نواة زائدة من الخلايا التابعة. 21. $0.28\times 1.78 = 0.5\,\mathrm{L}$ . 22. المتغير: مورّثات أشكال الميوزين، وكثافة المتقدرات والشعيرات، والميوغلوبين. وغير المتغير: هوية العضل (حالة MyoD)، ومعمار القسيم العضلي، والنوى ومورثومها. 23. الليفات بعد انقسامية ولا تستطيع التكاثر؛ فالطريقان الوحيدان ليفات أثخن ونوى أكثر في الليفة من الخلايا التابعة. 24. التدريب: تثخن محدود، إذ لا تستطيع الليفة إضافة نوى؛ والإصابة: لا إصلاح — فتُعوَّض المقاطع المتلفة بنسيج ليفي، كما في الحثل. 25. $8000$ نواة في الليفة؛ والعتبة $m \approx 0.41$ ؛ ونحو ثلاثة أيام من انقسام الخلايا التابعة لإصلاح.

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (479) في المسرد