Biologie universitaire — 2e année · Bachelor Year 2

19Messagers chimiques et transduction du signal

Une molécule d’adrénaline qui arrive à la surface d’une cellule du foie n’y entre jamais. Elle se fixe sur une protéine à l’extérieur, en modifie la forme, et en une seconde la cellule a fabriqué dix mille molécules d’un second messager, activé cent mille molécules d’enzyme et commencé à libérer un million de molécules de glucose — une chaîne d’amplifications d’un facteur un million, déclenchée par un signal resté à la porte. Ce chapitre traite des messagers que les cellules s’échangent et de la manière dont une cellule convertit un message reçu à sa surface en une modification de sa chimie, de ses gènes ou de sa forme : les récepteurs, les seconds messagers, les cascades de kinases, et les deux modèles — la signalisation rapide et câblée des nerfs et la signalisation lente et diffusée des hormones — dont le contraste traverse toute la suite de ce livre.

19.1 Les messagers

Définition 19.1 (Les types de communication chimique)

Une cellule communique avec une autre au moyen d’une molécule sécrétée, un messager ou ligand, qui se fixe sur un récepteur situé à la surface ou à l’intérieur de la cible. Selon la portée : la communication endocrine, dans laquelle une hormone est libérée dans le sang par une glande et atteint toutes les cellules du corps, n’agissant que sur celles qui portent le récepteur, en quelques minutes à quelques heures (insuline, cortisol, adrénaline, thyroxine) ; la communication paracrine, dans laquelle le messager diffuse jusqu’aux cellules voisines, à moins d’un millimètre, et est détruit en chemin (facteurs de croissance, histamine, prostaglandines, morphogènes du Chapitre 10) ; la communication autocrine, par laquelle la cellule s’adresse à elle-même ; et la communication synaptique, dans laquelle un neurone libère un neurotransmetteur à travers un espace de $20\,\mathrm{nm}$ sur une seule cellule cible, en une milliseconde (Chapitre 20). Selon la chimie : les messagers hydrosolubles — dérivés d’acides aminés comme l’adrénaline, peptides et protéines comme l’insuline — ne peuvent pas traverser la membrane et agissent sur des récepteurs de surface ; les messagers liposolubles — les stéroïdes (cortisol, œstradiol, testostérone), la thyroxine, l’acide rétinoïque, le monoxyde d’azote — la traversent et agissent sur des récepteurs intérieurs. Les systèmes endocrinien et nerveux sont les deux manières dont un corps de $10^{13}$ cellules se coordonne : l’un diffuse lentement à tous, l’autre câble rapidement vers quelqu’un.

Trois portées de la communication chimique : une hormone diffusée par le sang à toutes les cellules qui portent son récepteur ; un facteur paracrine qui atteint ses voisines ; un neurotransmetteur délivré à une seule cellule à travers une synapse.

Théorème 19.2 (Le taux d’occupation des récepteurs)

Un récepteur $R$ fixe son ligand $L$ de façon réversible, $R + L \rightleftharpoons RL$ , avec une constante de dissociation $K_d = [R][L]/[RL]$ . À l’équilibre, la fraction des récepteurs occupés vaut

\theta = \frac{[RL]}{[R]_{\text{tot}}} = \frac{[L]}{K_d + [L]},

la même hyperbole que la saturation d’une enzyme. $K_d$ est la concentration pour laquelle la moitié des récepteurs est occupée et mesure l’affinité : plus il est faible, plus la liaison est forte. Les récepteurs hormonaux ont des $K_d$ de l’ordre du nanomolaire au picomolaire, accordés aux concentrations auxquelles circulent les hormones ( $10^{-12}$ à $10^{-9}$ mol/L) : pour $[L] = K_d/10$ , un dixième des récepteurs sont occupés, pour $10K_d$ , neuf dixièmes. Une cellule ne peut pas répondre à une hormone dont elle ne possède pas les récepteurs, et elle règle sa sensibilité en modifiant le nombre de ses récepteurs, ou — comme au Chapitre 9 — en les retirant lorsque l’hormone est présente en permanence.

Démonstration. Avec $[R] = [R]_{\text{tot}} - [RL]$ , $K_d = ([R]_{\text{tot}} - [RL])[L]/[RL]$ , donc $[RL](K_d + [L]) = [R]_{\text{tot}}[L]$ , ce qui donne la formule. C’est l’expression de Michaelis–Menten du volume de première année, sans l’étape catalytique. ∎

Le taux d’occupation des récepteurs en fonction de la concentration du ligand, en échelle logarithmique : la réponse d’une cellule passe d’un dixième à neuf dixièmes sur une gamme de concentrations d’un facteur cent centrée sur K_d. — Le taux d’occupation des récepteurs en fonction de la concentration du ligand, en échelle logarithmique : la réponse d’une cellule passe d’un dixième à neuf dixièmes sur une gamme de concentrations d’un facteur cent centrée sur $K_d$ .

19.2 Les récepteurs de surface

Proposition 19.3 (Récepteurs couplés aux protéines G et AMP cyclique)

La plus grande famille de récepteurs — quelque $800$ gènes chez l’être humain, pour des hormones, des neurotransmetteurs, des odeurs, la lumière — est formée de protéines qui traversent sept fois la membrane. Un ligand qui se fixe à l’extérieur modifie leur forme à l’intérieur, où elles activent une protéine G : un interrupteur à trois sous-unités qui échange son GDP contre du GTP, se dissocie et, sous sa forme liée au GTP, règle une enzyme effectrice pendant quelques secondes avant d’hydrolyser le GTP et de s’éteindre d’elle-même. L’effecteur classique est l’adénylate cyclase, qui fabrique l’AMP cyclique à partir d’ATP : un petit second messager diffusible dont la concentration passe en quelques secondes de $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ à plusieurs micromoles par litre, et qui active la protéine kinase A, une enzyme qui phosphoryle — et donc active ou inhibe — des dizaines de protéines cibles. Le signal prend fin sous l’action de la phosphodiestérase, qui détruit l’AMPc, et des phosphatases, qui retirent les phosphates. L’adrénaline agit ainsi sur une cellule du foie : récepteur $\to$ protéine G $\to$ cyclase $\to$ AMPc $\to$ kinase A $\to$ phosphorylase kinase $\to$ glycogène phosphorylase $\to$ glucose. Le glucagon emprunte la même voie ; d’autres protéines G inhibent la cyclase, ou activent la phospholipase C, qui libère deux autres seconds messagers, l’inositol trisphosphate — qui ouvre les réserves de calcium — et le diacylglycérol.

Faits expérimentaux. Sutherland (1957) montra que l’adrénaline ajoutée à un homogénat de foie ne libérait du glucose qu’en présence de membranes, que ces membranes produisaient un facteur thermostable qui activait à lui seul la phosphorylase dans la fraction dépourvue de membranes, et que ce facteur était l’AMP cyclique — le premier second messager, et la première démonstration qu’une hormone agit à la surface de la cellule par un intermédiaire intracellulaire. Rodbell et Gilman (années 1970) découvrirent que la cyclase avait besoin de GTP et isolèrent la protéine G qui transmet le signal du récepteur à l’enzyme ; la toxine cholérique, qui bloque la protéine G dans son état actif, fait sécréter par l’intestin des litres de liquide par jour — la maladie est un défaut de signalisation. ∎

La voie de l’AMP cyclique, de l’adrénaline au glucose. Chaque étape active de nombreuses copies de la suivante : une seule molécule d’hormone aboutit à un million de molécules de produit.

Théorème 19.4 (L’amplification dans une cascade)

Si chacune des $n$ étapes d’une cascade active $a$ molécules de l’étape suivante pendant la durée de sa propre activation, une molécule de messager produit $a^{n}$ molécules du produit final. Avec quatre étapes amplificatrices d’un facteur cent chacune — un récepteur activant cent protéines G, une cyclase fabriquant cent AMPc, une kinase phosphorylant cent enzymes, une enzyme libérant cent molécules de glucose — $a^{n} = 10^{8}$ ; en pratique, un million environ, en quelques secondes, à partir d’une hormone à $10^{-9}$ mol/L. L’amplification explique que les hormones puissent être efficaces à des concentrations un million de fois inférieures à celles des métabolites qu’elles contrôlent, et que la cascade doive pouvoir être arrêtée à chaque étape : un amplificateur qu’on ne peut pas éteindre est une maladie (le choléra, et les nombreux cancers dans lesquels une protéine de signalisation est bloquée à l’état actif).

Démonstration. L’étape 1 produit $a$ molécules actives ; chacune d’elles en produit $a$ à l’étape 2, ce qui donne $a^{2}$ ; par récurrence, $a^{n}$ au bout de $n$ étapes. Le gain de chaque étape est le nombre de cycles catalytiques qu’effectue un catalyseur activé avant d’être inactivé : sa vitesse catalytique multipliée par sa durée de vie active. ∎

Proposition 19.5 (Récepteurs à activité tyrosine kinase et calcium)

Une deuxième famille de récepteurs de surface — pour l’insuline, pour les facteurs de croissance qui commandent la division cellulaire, pour les signaux inducteurs du développement — est formée de récepteurs à activité tyrosine kinase : des protéines à un seul passage transmembranaire qui, lorsque leur ligand en rapproche deux, se phosphorylent mutuellement sur des tyrosines et créent ainsi des sites d’ancrage pour un ensemble de protéines adaptatrices. De là partent plusieurs cascades à la fois : une chaîne de trois kinases (la cascade des MAP kinases) qui aboutit au noyau et active les gènes de la croissance ; une lipide kinase dont le produit recrute la kinase qui assure les effets métaboliques de l’insuline — déplacement des transporteurs de glucose vers la membrane, activation de la synthèse du glycogène ; et d’autres. Un troisième second messager universel est le calcium : maintenu dans le cytosol à $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ , dix mille fois moins qu’à l’extérieur, il afflue par des canaux ouverts par un signal ou par une tension, ou sort du réticulum endoplasmique en réponse à l’inositol trisphosphate, et atteint le micromolaire en quelques millisecondes ; lié à la calmoduline, il active des kinases et des pompes, et lié à la troponine, il déclenche la contraction (Chapitre 21). Des pompes le renvoient dans les réserves en une seconde. Quel que soit le récepteur, l’intérieur de la cellule parle quelques langues — AMPc, calcium, phosphorylation — et la spécificité tient aux protéines dont dispose chaque type cellulaire pour qu’elles agissent sur elles.

La cascade à l’œuvre. Une frayeur libère de l’adrénaline depuis la médullosurrénale ; en quelques secondes, le cœur s’emballe, le foie déverse du glucose et les voies aériennes s’élargissent — un seul messager, plusieurs récepteurs, une amplification d’un facteur un million dans chaque cellule.

19.3 Les récepteurs intérieurs

Proposition 19.6 (Les récepteurs nucléaires)

Les stéroïdes, la thyroxine, l’acide rétinoïque et la vitamine D diffusent à travers la membrane et se fixent sur des récepteurs du cytosol ou du noyau qui sont eux-mêmes des facteurs de transcription : le complexe hormone–récepteur se fixe sur des séquences d’ADN spécifiques et active ou réprime ses gènes cibles. La réponse est lente — des minutes à des heures pour fabriquer l’ARNm et la protéine — et durable : le cortisol induit les enzymes de la néoglucogenèse pour des heures, l’œstradiol construit la muqueuse utérine en quelques jours, la testostérone fabrique du muscle en quelques semaines, la thyroxine fixe le métabolisme de base de chaque cellule. Certains stéroïdes ont aussi des actions rapides par des récepteurs de surface, et certaines voies de surface atteignent aussi le noyau (la cascade des MAP kinases) : la distinction n’est donc pas absolue ; mais la règle demeure qu’un messager liposoluble modifie ce qu’une cellule est en modifiant ses gènes, tandis qu’un messager hydrosoluble modifie ce qu’elle fait en modifiant ses enzymes.

Deux modèles. Un messager hydrosoluble agit à la surface et modifie l’activité des enzymes en quelques secondes ; un messager liposoluble entre, se fixe sur un récepteur qui est un facteur de transcription, et modifie l’expression des gènes en quelques heures.

19.4 Un cas détaillé : insuline, glucagon et consigne glycémique

Proposition 19.7 (Deux hormones et une consigne)

Le glucose sanguin est maintenu vers $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ) par deux hormones antagonistes des îlots pancréatiques. Après un repas, la hausse du glucose est perçue par les cellules $\beta$ — qui le métabolisent, ferment un canal potassique à mesure que leur ATP augmente, se dépolarisent, laissent entrer du calcium et libèrent de l’insuline — et l’insuline, par son récepteur à activité tyrosine kinase, fait absorber le glucose par les muscles et le tissu adipeux (en déplaçant des transporteurs vers leurs membranes), le fait stocker par le foie sous forme de glycogène et de graisse, et fait cesser la combustion des graisses dans tous les tissus. Entre les repas, la baisse du glucose laisse les cellules $\alpha$ libérer du glucagon, qui, par l’AMPc hépatique, dégrade le glycogène et fabrique du glucose neuf à partir d’acides aminés ; l’adrénaline fait de même, plus vite, en cas d’urgence, et le cortisol et l’hormone de croissance en quelques heures. Chaque hormone est libérée en proportion de l’écart qu’elle corrige : une rétroaction négative à deux effecteurs, un pour chaque sens, et une consigne défendue à un cinquième près. Le cerveau, qui brûle $120\,\mathrm{g}$ de glucose par jour et n’en stocke pas, est l’organe que la boucle protège ; le diabète de type 1 est la perte des cellules $\beta$ , et son évolution sans traitement — glucose à $20\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , graisses brûlées faute d’insuline, acide dans le sang — montre ce que devient la boucle privée d’un de ses bras.

Glucose, insuline et glucagon après un repas. L’insuline augmente avec le glucose et le fait redescendre ; lorsque le glucose retombe vers la consigne, le glucagon augmente pour l’y maintenir.

Exemple 19.8 (Vitesse, portée et coût des deux systèmes)

L’adrénaline sanguine atteint toutes les cellules en une minute environ (le temps de circulation) et agit pendant des minutes ; un influx nerveux atteint sa cible en quelques millisecondes et agit pendant quelques millisecondes. Une hormone ne coûte presque rien par cellule atteinte — une nanomole répartie dans tout le corps — mais ne peut pas s’adresser à une seule cellule ; un nerf s’adresse exactement à une cellule, mais doit construire et entretenir un fil jusqu’à elle. L’organisme utilise les deux : les nerfs sympathiques du Chapitre 18 agissent sur le cœur et les artérioles en une seconde, et la médullosurrénale, elle-même un ganglion sympathique modifié, les relaie en déversant la même molécule dans le sang pour le corps entier. Et à la synapse, les deux modèles se rejoignent, car un neurotransmetteur est un messager qui agit sur un récepteur par les mêmes mécanismes — un canal qui s’ouvre, une protéine G qui commute — simplement sur vingt nanomètres au lieu d’un mètre.

19.5 Exercices

Exercice 19.1 ★

Classer comme endocrine, paracrine, autocrine ou synaptique, et comme hydrosoluble ou liposoluble : l’insuline, le cortisol, l’acétylcholine à une synapse, l’histamine dans une plaie, l’œstradiol, l’adrénaline de la surrénale, le monoxyde d’azote de l’endothélium.

Solution

Solution de Exercice 19.1.

Insuline : endocrine, hydrosoluble (peptide). Cortisol : endocrine, liposoluble. Acétylcholine à une synapse : synaptique, hydrosoluble. Histamine dans une plaie : paracrine, hydrosoluble. Œstradiol : endocrine, liposoluble. Adrénaline de la surrénale : endocrine, hydrosoluble. Monoxyde d’azote : paracrine, liposoluble (un gaz qui traverse les membranes).

Exercice 19.2 ★

Énumérer les étapes qui mènent de l’adrénaline sur la membrane d’une cellule du foie au glucose dans le sang, et nommer l’interrupteur d’arrêt de chaque étape.

Solution

Solution de Exercice 19.2.

L’adrénaline se fixe sur le récepteur (arrêt : dissociation, internalisation du récepteur) ; le récepteur active la protéine G, qui échange son GDP contre du GTP (arrêt : hydrolyse du GTP en quelques secondes) ; la protéine G active l’adénylate cyclase, qui fabrique l’AMPc (arrêt : phosphodiestérase) ; l’AMPc active la kinase A (arrêt : disparition de l’AMPc) ; la kinase A phosphoryle la phosphorylase kinase, qui phosphoryle la glycogène phosphorylase (arrêt : phosphatases) ; la phosphorylase libère du glucose 1-phosphate à partir du glycogène, qui est converti et exporté sous forme de glucose.

Exercice 19.3 ★

Comparer récepteurs de surface et récepteurs nucléaires : ce qui s’y fixe, leur localisation, leur rapidité d’action, ce qu’ils modifient.

Solution

Solution de Exercice 19.3.

Les récepteurs de surface fixent les messagers hydrosolubles à la membrane et agissent en quelques secondes par des seconds messagers et des kinases, en modifiant l’activité de protéines existantes. Les récepteurs nucléaires fixent les messagers liposolubles à l’intérieur de la cellule et agissent en quelques heures comme facteurs de transcription, en modifiant les protéines fabriquées.

Exercice 19.4 ★

Quels sont les trois seconds messagers universels cités dans ce chapitre, comment chacun est-il élevé, et comment chacun est-il éliminé ?

Solution

Solution de Exercice 19.4.

AMP cyclique : fabriqué par l’adénylate cyclase, détruit par la phosphodiestérase. Calcium : entre par des canaux ou sort du réticulum endoplasmique en réponse à l’inositol trisphosphate, éliminé par des pompes. Inositol trisphosphate (avec le diacylglycérol) : fabriqué par la phospholipase C à partir d’un lipide membranaire, éliminé par des phosphatases.

Exercice 19.5 ★★

Un récepteur a une $K_d = 2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Calculer le taux d’occupation à 0.2, 2, 20 et $200\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Une cellule double le nombre de ses récepteurs : qu’est-ce qui change, le taux d’occupation ou le nombre de récepteurs occupés ?

Solution

Solution de Exercice 19.5.

$\theta = [L]/(K_d + [L])$ : $0.09$ , $0.5$ , $0.91$ , $0.99$ . Doubler le nombre de récepteurs laisse la fraction inchangée et double le nombre de récepteurs occupés — et donc la réponse.

Exercice 19.6 ★★

Une cascade comporte des étapes de gains 50, 200, 100 et 300. Calculer l’amplification globale. Si l’hormone est à $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ et que $1\,\%$ des récepteurs ( $10^{4}$ par cellule) sont occupés, combien de molécules de produit la cellule fabrique-t-elle par seconde si le gain de chaque étape est donné par seconde ?

Solution

Solution de Exercice 19.6.

$50\times 200\times 100\times 300 = 3\times 10^{8}$ . Cent récepteurs occupés donnent $3\times 10^{10}$ molécules de produit par seconde — une borne supérieure, puisque les étapes saturent.

Exercice 19.7 ★★

La toxine cholérique bloque la protéine G stimulatrice dans son état lié au GTP dans les cellules intestinales. Expliquer, étape par étape, pourquoi le patient perd des litres de liquide par jour, et pourquoi l’effet persiste des jours après la disparition des bactéries.

Solution

Solution de Exercice 19.7.

La protéine G bloquée maintient la cyclase active, l’AMPc reste élevé, la kinase A maintient phosphorylé et ouvert le canal chlorure des cellules intestinales, le chlorure est sécrété, et le sodium et l’eau le suivent dans la lumière — des litres par jour. Le blocage est une modification covalente de la protéine G, qui ne disparaît que lorsque les cellules elles-mêmes sont remplacées, des jours plus tard.

Exercice 19.8 ★★

Le calcium cytosolique passe de $0.1\,$ à $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ dans une cellule de $2000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ lorsqu’un canal s’ouvre. Combien d’ions calcium sont entrés ? Si un seul canal ouvert laisse passer $10^{6}$ ions par seconde, combien de temps a-t-il fallu à un seul canal, et pourquoi une cellule en ouvre-t-elle beaucoup à la fois ?

Solution

Solution de Exercice 19.8.

$0.9\times 10^{-6}\,\text{mol/L}\times 2\times 10^{-12}\,\text{L} = 1.8\times 10^{-18}$ mol, soit $1.1\times 10^{6}$ ions (davantage en réalité, puisque des tampons fixent l’essentiel de ce qui entre). Un seul canal à $10^{6}$ ions par seconde mettrait une seconde ; mille canaux le font en une milliseconde, l’échelle de temps dont un signal a besoin.

Exercice 19.9 ★★

L’insuline et le glucagon agissent tous deux sur le foie, l’une par une tyrosine kinase, l’autre par l’AMPc. Expliquer comment la cellule hépatique intègre les deux signaux, ce qui arrive au glycogène lorsque les deux sont élevés, et pourquoi le rapport importe davantage que chacun des deux taux.

Solution

Solution de Exercice 19.9.

Les deux voies convergent sur les mêmes enzymes : la kinase A du glucagon phosphoryle la glycogène synthase (inactivée) et la phosphorylase kinase (activée) ; la cascade de l’insuline active la phosphatase qui retire les phosphates. L’état des enzymes est fixé par l’équilibre entre activité kinase et activité phosphatase, si bien que c’est le rapport des deux hormones qui compte ; lorsque les deux sont élevées, la phosphatase l’emporte en général et le glycogène est stocké.

Exercice 19.10 ★★★

L’adrénaline élève l’AMPc d’une cellule du foie en $5\,\mathrm{s}$ et la production de glucose en $30\,\mathrm{s}$ ; le cortisol élève les enzymes de la néoglucogenèse du foie en $4\,\mathrm{h}$ . À l’aide de la diffusion, de la transcription ( $50\,$ nucléotides par seconde sur un gène de $3000\,$ nucléotides), de la traduction ( $5\,$ acides aminés par seconde sur une protéine de $500$ résidus) et de la nécessité d’accumuler des milliers de molécules d’enzyme, rendre compte des deux échelles de temps.

Solution

Solution de Exercice 19.10.

Adrénaline : l’AMPc diffuse à travers une cellule de $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ en moins d’une seconde ( $x^{2}/2D$ avec $D \approx 3 \times 10^{-10}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ ), et toutes les enzymes de la cascade existent déjà — quelques secondes. Cortisol : un transcrit demande $60\,\mathrm{s}$ , une protéine $100\,\mathrm{s}$ ; à partir de quelques dizaines d’ARNm portant chacun une douzaine de ribosomes, la cellule fabrique quelques centaines de molécules d’enzyme par minute, si bien que les milliers nécessaires à un effet mesurable demandent des heures, après les minutes qu’il faut au cortisol pour entrer et atteindre l’ADN.

Exercice 19.11 ★★★

Une mutation fait se dimériser, et donc signaler, un récepteur à activité tyrosine kinase d’un facteur de croissance en l’absence de son ligand. Prévoir le comportement de la cellule, expliquer pourquoi c’est une étape fréquente des cancers, et dire ce que ferait un médicament qui bloque le site de fixation de l’ATP de la kinase.

Solution

Solution de Exercice 19.11.

Le récepteur signale en permanence : la cascade des MAP kinases pousse la cellule à se diviser sans aucun facteur de croissance, et la cellule ignore l’absence du signal qui la retient normalement. Comme une seule mutation supprime un contrôle de la division, ces récepteurs (et les kinases situées en aval) comptent parmi les oncogènes les plus fréquents. Un médicament qui occupe le site de l’ATP de la kinase arrête les phosphorylations et fait taire le récepteur — le principe de plusieurs médicaments anticancéreux.

Exercice 19.12 ★★★

« Le système endocrinien diffuse ; le système nerveux câble. » Discuter les deux modèles du point de vue de la vitesse, de la portée, de la spécificité et du coût, et dire où chacun est indispensable et où l’organisme utilise les deux pour le même message.

Solution

Solution de Exercice 19.12.

Endocrine : atteint toutes les cellules en une minute, peu coûteux par cellule, incapable de s’adresser à une seule cellule, agit pendant des minutes à des jours — indispensable aux états du corps entier (jeûne, croissance, reproduction). Nerveux : une milliseconde, une seule cible, un câblage coûteux, agit pendant des millisecondes — indispensable au mouvement et aux réflexes rapides. Les deux servent au même message lorsque la vitesse et la portée sont toutes deux requises : lors d’une frayeur, les nerfs sympathiques et la médullosurrénale délivrent tous deux de la noradrénaline ou de l’adrénaline.

19.6 Problème : une hormone du sang au gène

Problème 19.1

Problème du week-end — l’adrénaline suivie de la glande surrénale jusqu’au glucose d’une cellule du foie, avec le calcul de sa concentration, du taux d’occupation de ses récepteurs, du gain de la cascade et de sa chronologie, puis le cortisol suivi jusqu’à un gène, et l’analyse de la boucle glycémique, jusqu’au taux d’occupation, à l’amplification et au temps que met chaque hormone

Données : lors d’une frayeur, la médullosurrénale libère $1\,\mathrm{nmol}$ d’adrénaline dans $5\,\mathrm{L}$ de sang ; la $K_d$ de l’adrénaline pour le récepteur hépatique vaut $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; une cellule du foie ( $5000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ) porte $2\times 10^{4}$ récepteurs. Gains de la cascade par seconde d’activation : récepteur $\to$ protéine G 20, protéine G $\to$ AMPc 100 (le nombre de cycles de la cyclase pendant les 3 secondes de vie de la protéine G), AMPc $\to$ kinase A 1 (stœchiométrique), kinase A $\to$ phosphorylase kinase 50, $\to$ phosphorylase 50, $\to$ glucose 1000. Le foie contient $100\,\mathrm{g}$ de glycogène. Cortisol : transcription à $50\,$ nucléotides par seconde sur un gène de $4000\,$ nucléotides, traduction à $5\,$ résidus par seconde sur une enzyme de $600$ résidus, $20$ ribosomes par ARNm, $100$ ARNm produits par heure, un effet qui exige $10^{5}$ molécules d’enzyme.

Partie I — L’arrivée de l’hormone.

Calculer la concentration plasmatique d’adrénaline après la libération, en négligeant son élimination.
Calculer le taux d’occupation des récepteurs et le nombre de récepteurs occupés par cellule du foie.
L’adrénaline est éliminée avec une demi-vie de $2\,\mathrm{min}$ . Quelles sont sa concentration et le taux d’occupation au bout de $6\,\mathrm{min}$ ?
Combien de temps l’adrénaline met-elle pour aller de la surrénale au foie, sachant que le temps de circulation est d’environ une minute ? Pourquoi le nerf sympathique du foie agit-il plus vite ?
Une cellule porte $2\times 10^{5}$ récepteurs de même $K_d$ : qu’est-ce qui change ?
Pourquoi $K_d$ est-elle accordée à la concentration circulante — que ferait un récepteur de $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ face à une hormone nanomolaire ?

Partie II — La cascade.

Calculer le gain global d’un récepteur occupé en molécules de glucose par seconde.
Calculer le nombre de molécules d’AMPc fabriquées par la cellule pendant la première seconde, et la concentration qu’elles atteignent dans son volume.
Calculer la production de glucose d’une cellule du foie par seconde au taux d’occupation de la question 2, et par minute.
Le foie compte $2\times 10^{11}$ cellules. Calculer la production que prédisent les gains, en grammes par minute, et la comparer aux $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ réellement observés. Qu’est-ce qui limite la production réelle ?
Combien de temps les $100\,\mathrm{g}$ de glycogène dureraient-ils à ce rythme ? Pourquoi ne s’épuisent-ils pas lors d’une frayeur ?
Nommer l’interrupteur d’arrêt de chaque étape amplificatrice et dire lequel agit le plus vite.
Un inhibiteur de la phosphodiestérase (la caféine) est présent. Prévoir l’effet sur la cascade et sur la production de glucose.

Partie III — Du cortisol au gène.

Calculer le temps nécessaire pour transcrire un ARNm.
Calculer le temps nécessaire pour traduire une molécule d’enzyme, et le nombre de molécules d’enzyme par ARNm et par heure (chaque ARNm vivant une heure, les ribosomes démarrant l’un après l’autre).
Calculer le nombre de molécules d’enzyme fabriquées par heure à partir des $100$ ARNm, et le temps nécessaire pour atteindre $10^{5}$ .
Ajouter le temps nécessaire au cortisol pour entrer, se fixer et atteindre l’ADN (quelques minutes), et expliquer les $4\,\mathrm{h}$ observées.
Pourquoi l’organisme n’utiliserait-il pas une cascade comme celle de l’adrénaline pour la tâche du cortisol, et pourquoi pas le mécanisme du cortisol pour une frayeur ?
Le cortisol augmente aussi le nombre de récepteurs à l’adrénaline des cellules du foie. Expliquer comment une hormone lente peut amplifier une hormone rapide, et ce que cela fait à la courbe d’occupation de l’hormone rapide.

Partie IV — La boucle.

Après un repas, le glucose passe de 5 à $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Décrire la réponse de la cellule $\beta$ , du glucose à la libération d’insuline, en nommant le couplage.
L’insuline agit par une tyrosine kinase, le glucagon par l’AMPc. Expliquer pourquoi une même cellule peut obéir aux deux, et comment les enzymes du glycogène du foie sont réglées par leur rapport.
Un patient n’a plus de cellules $\beta$ . Prévoir sa glycémie à jeun et après un repas, et expliquer pourquoi les graisses sont brûlées et de l’acide apparaît.
L’insuline injectée n’est soumise à aucune rétroaction. Expliquer le danger d’une course inhabituellement longue avec une dose habituelle.
Comparer la boucle glycémique au baroréflexe du Chapitre 18 : capteur, effecteurs, gain, vitesse.
Énoncer le résultat : le taux d’occupation de l’adrénaline après sa libération, le gain de la cascade, la production de glucose du foie et le temps que met le cortisol.

Solution

Solution de Problème 19.1.

1. $1\,\text{nmol}/5\,\text{L} = 0.2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 2. $\theta = 0.2/1.2 = 0.17$ : environ 3300 récepteurs occupés. 3. Trois demi-vies : $0.025\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; $\theta = 0.024$ . 4. Entre une demi-minute et une minute, le temps que met le sang pour faire le tour du corps ; le nerf délivre son neurotransmetteur directement au foie en moins d’une seconde. 5. La même fraction, mais $33\,000$ récepteurs occupés : une réponse dix fois plus grande. 6. À $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ , un récepteur de $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ est occupé au millième : aucune réponse. Accorder $K_d$ à la gamme circulante place la partie raide de la courbe d’occupation là où l’hormone varie réellement. 7. $20\times 100\times 1\times 50\times 50\times 1000 = 5\times 10^{9}$ molécules de glucose par seconde par récepteur occupé. 8. $3300\times 20\times 100 = 6.6\times 10^{6}$ AMPc pendant la première seconde ; dans $5 \times 10^{-12}\,\mathrm{L}$ , $1.1\times 10^{-17}$ mol, soit environ $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 9. $3300\times 5\times 10^{9} = 1.7\times 10^{13}$ par seconde, $2\times 10^{13}$ par minute par cellule. 10. $2\times 10^{11}$ cellules $\times 10^{15} = 2\times 10^{26}$ molécules par minute, 330 mol, $6 \times 10^{4}\,\mathrm{g}$ par minute — dix mille fois les $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ observés. Les gains ne se multiplient que tant qu’aucune étape n’est saturée ; en réalité, la phosphorylase est limitée par son substrat et par les phosphatases, et l’exportation du glucose par les transporteurs. Le gain de la cascade sert à la rapidité et à la sensibilité, pas au débit. 11. À $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ , vingt minutes ; la frayeur est passée en quelques minutes et les interrupteurs d’arrêt stoppent la cascade bien avant. 12. L’hydrolyse du GTP par la protéine G (secondes) ; la phosphodiestérase sur l’AMPc (secondes) ; les phosphatases sur les enzymes phosphorylées (secondes à minutes) ; la désensibilisation des récepteurs (minutes). Les plus rapides sont l’horloge propre de la protéine G et la phosphodiestérase. 13. L’AMPc n’est pas détruit : il s’accumule et persiste, la kinase reste active, et la production de glucose est plus forte et dure plus longtemps — l’effet éveillant du café. 14. $4000/50 = 80\,\mathrm{s}$ . 15. $600/5 = 120\,\mathrm{s}$ par enzyme par ribosome ; 30 par ribosome par heure, 600 par ARNm par heure. 16. $100\times 600 = 60\,000$ enzymes par heure ; $10^{5}$ au bout d’environ $1.7\,\mathrm{h}$ . 17. Dix à vingt minutes pour que le cortisol entre, se fixe et atteigne ses gènes, une heure avant que les premiers ARNm soient nombreux et traduits, puis deux heures d’accumulation : environ quatre heures. 18. Une cascade modifie l’activité d’enzymes qui existent ; la tâche du cortisol est de changer les enzymes qui existent, pour des jours, ce que seule la transcription peut faire. Une frayeur ne peut pas attendre quatre heures de nouvelles enzymes. 19. Plus de récepteurs, c’est plus de récepteurs occupés à toute concentration d’adrénaline : le taux d’occupation est inchangé mais la réponse à chaque concentration est plus grande — la courbe est dilatée vers le haut, non décalée. Une hormone lente règle le gain d’une hormone rapide. 20. Le glucose entre dans la cellule $\beta$ et y est métabolisé ; l’ATP augmente et ferme un canal potassique sensible à l’ATP ; la membrane se dépolarise ; des canaux calciques voltage-dépendants s’ouvrent ; le calcium déclenche l’exocytose des granules d’insuline — le métabolisme couplé à la sécrétion par une étape électrique. 21. Les deux récepteurs déclenchent deux voies qui convergent sur les mêmes enzymes : la kinase A du glucagon les phosphoryle, la cascade de l’insuline active la phosphatase qui les déphosphoryle ; l’état des enzymes, et donc le sens du métabolisme du glycogène, suit le rapport des deux. 22. Glycémie à jeun élevée (le foie, sans frein, continue d’en fabriquer), glycémie après un repas très élevée (pas d’absorption par les muscles et le tissu adipeux) ; sans insuline, les réserves de graisse libèrent des acides gras, que le foie convertit en corps cétoniques acides — l’acidocétose. 23. Un muscle au travail absorbe du glucose sans insuline : au cours d’une longue course, la glycémie baisse tandis que l’insuline injectée, non régulée, continue de freiner le foie : hypoglycémie et malaise. 24. Boucle glycémique : capteurs, les cellules $\beta$ et $\alpha$ ; deux hormones effectrices pour les deux sens ; un gain élevé qui maintient le niveau à un cinquième près ; des minutes pour agir. Baroréflexe : des récepteurs à l’étirement, le cœur et les vaisseaux comme effecteurs, un gain d’environ quatre, une seconde pour agir. 25. Taux d’occupation de $0.17$ après la libération ; gain de $5\times 10^{9}$ par seconde par récepteur occupé ; production du foie $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ en réalité ; le cortisol met environ quatre heures.

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Les types de communication chimique

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