Biologie universitaire — 2e année · Bachelor Year 2

9Le contrôle hormonal de la reproduction

Chaque mois, selon un calendrier tenu à un ou deux jours près pendant trente ans, un follicule mûrit, un ovocyte est libéré, la muqueuse de l’utérus s’épaissit puis, à moins qu’un embryon ne soit arrivé, se désagrège. Aucune horloge du corps ne bat à ce rythme ; celui-ci émerge d’un dialogue entre trois organes — l’hypothalamus, l’hypophyse et l’ovaire — dans lequel chaque hormone commande la libération de la suivante et la dernière commande la première. Ce chapitre démonte ce dialogue : l’axe qui gouverne les deux sexes, le contrôle tonique du testicule, le contrôle cyclique de l’ovaire avec son remarquable basculement d’une rétroaction négative à une rétroaction positive, et les façons dont l’axe est court-circuité par la grossesse, par les médicaments et par la médecine.

9.1 L’axe

Définition 9.1 (L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique)

Des neurones de l’hypothalamus sécrètent la GnRH (gonadolibérine, un peptide de dix acides aminés) dans les petits vaisseaux portes qui descendent vers l’antéhypophyse, sous forme de brefs pulses toutes les une à deux heures. La GnRH fait sécréter par l’hypophyse, dans la circulation générale, deux hormones glycoprotéiques, les gonadotrophines LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone folliculostimulante). Celles-ci agissent sur les gonades : la LH sur les cellules productrices de stéroïdes (cellules de Leydig, cellules de la thèque et du corps jaune), la FSH sur les cellules qui nourrissent les gamètes (cellules de Sertoli et de la granulosa). Les gonades répondent par des stéroïdes — testostérone, œstradiol, progestérone — et par un peptide, l’inhibine, qui exercent une rétroaction sur l’hypothalamus et l’hypophyse : les stéroïdes sur les deux, surtout de façon négative ; l’inhibine sur la seule FSH. Il en résulte une boucle régulée dans laquelle la production de la gonade est maintenue à une valeur de consigne, et le même schéma à trois étages gouverne la thyroïde et la corticosurrénale. Les mécanismes par lesquels ces hormones agissent sur leurs cellules font l’objet du Chapitre 19.

L’axe : la GnRH hypothalamique commande la LH et la FSH hypophysaires, qui commandent la gonade ; les stéroïdes et l’inhibine de la gonade exercent une rétroaction négative sur les deux étages supérieurs — sauf la brève rétroaction positive de l’œstradiol qui déclenche l’ovulation.

Proposition 9.2 (Pourquoi les pulses comptent)

L’hypophyse ne répond à la GnRH que si celle-ci arrive par pulses. Une cellule exposée en continu à une hormone retire de sa surface les récepteurs de cette hormone (désensibilisation) ; si le stock de récepteurs est renouvelé à un taux $s$ , éliminé à un taux basal $d$ et, en présence de l’hormone $H$ , à un taux supplémentaire $iH$ , alors

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

de sorte qu’un $H$ élevé et continu amène le nombre de récepteurs à un état stationnaire bas et que la cellule se tait, tandis que de brefs pulses séparés par des intervalles sans hormone laissent le stock se reconstituer entre eux (constante de temps $1/d$ ). Un pulse de GnRH toutes les quatre-vingt-dix minutes maintient l’hypophyse réactive ; une perfusion continue, ou un agoniste de la GnRH à action prolongée, la met au silence en quelques jours — c’est le principe des médicaments qui suppriment l’axe dans le cancer de la prostate, l’endométriose et la puberté précoce. La fréquence des pulses code aussi une information : des pulses rapides favorisent la LH, des pulses lents la FSH.

Faits expérimentaux. Knobil (1978–1980) détruisit les neurones à GnRH de singes rhésus, ce qui abolit la LH, la FSH et le cycle, puis remplaça la GnRH à l’aide d’une pompe : un pulse par heure rétablit les gonadotrophines et des cycles ovulatoires normaux ; la même dose journalière administrée en continu les rétablit pendant quelques jours, puis la LH et la FSH tombèrent à zéro ; le retour aux pulses les rétablit de nouveau. C’est le mode d’administration, et non la quantité, qui constitue le signal. ∎

L’expérience de Knobil, schématisée. Chez un singe dont les neurones à GnRH ont été détruits, des pulses horaires de GnRH entretiennent la LH ; le passage à une perfusion continue de la même quantité journalière l’éteint en quelques jours, et les pulses la rétablissent.

La base du cerveau en coupe sagittale : l’hypothalamus au-dessus, la tige pituitaire, et l’hypophyse dans sa loge osseuse — le support matériel de l’axe.

9.2 Le mâle : un contrôle tonique

Proposition 9.3 (Le contrôle du testicule)

La LH agit sur les cellules de Leydig, qui produisent la testostérone ( $3\text{ à }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ dans le sang d’un homme adulte, cent fois plus dans le testicule). La FSH agit sur les cellules de Sertoli, qui — avec la testostérone locale — soutiennent la spermatogenèse et sécrètent l’inhibine. La testostérone exerce une rétroaction sur l’hypothalamus et l’hypophyse qui freine la LH ; l’inhibine exerce sur l’hypophyse une rétroaction qui freine la FSH. Les deux boucles sont négatives et le système est tonique : les taux hormonaux fluctuent avec les pulses et au cours de la journée (maximum le matin), mais ne sont pas cycliques, et les spermatozoïdes sont produits en continu. La testostérone construit et entretient aussi les glandes annexes et les voies génitales, la barbe, la voix, les muscles et les os, la production d’hématies et la libido, et chez le fœtus elle a construit le corps masculin (Chapitre 8). La castration la supprime : la LH et la FSH sont multipliées par plusieurs faute de rétroaction, et les caractères secondaires régressent ; la testostérone injectée restaure les caractères — mais pas la fertilité, car elle supprime aussi la LH et donc la testostérone intratesticulaire qu’exige la spermatogenèse. C’est pourquoi les stéroïdes anabolisants rendent les hommes stériles.

Faits expérimentaux. Berthold (1849) castra des jeunes coqs : leur crête rétrécit et ils cessèrent de chanter et de se battre. Un testicule greffé dans l’abdomen d’un castrat, où il se dota d’une nouvelle vascularisation mais d’aucune innervation, restaura la crête, le chant et la combativité : le testicule agissait par le sang — première démonstration d’une sécrétion interne, cinquante ans avant le mot hormone. La testostérone fut isolée et synthétisée en 1935. ∎

9.3 La femelle : un cycle avec un basculement

Définition 9.4 (Les cycles ovarien et utérin)

Le cycle se compte à partir du premier jour des règles et dure environ 28 jours. Phase folliculaire (jours 1–14) : la FSH, libérée de la rétroaction par la mort du corps jaune précédent, recrute une cohorte de follicules ; ceux-ci sécrètent de l’œstradiol, dont le taux monte régulièrement ; l’œstradiol et l’inhibine abaissent la FSH, et seul le follicule qui possède le plus de récepteurs à la FSH survit à cette baisse — c’est le follicule dominant. Dans l’utérus, l’œstradiol reconstruit l’endomètre (phase proliférative) et rend la glaire cervicale plus fluide. Ovulation (jour 14) : lorsque l’œstradiol s’est maintenu au-dessus d’environ $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ pendant un jour et demi, sa rétroaction sur l’hypothalamus et l’hypophyse bascule du négatif au positif ; la LH est multipliée par dix en une journée — c’est le pic de LH — et environ 36 heures après son début, le follicule se rompt et libère l’ovocyte. Phase lutéale (jours 15–28) : le follicule vidé devient le corps jaune qui, sous l’effet de la LH, sécrète de la progestérone ( $10\text{ à }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) et de l’œstradiol ; la progestérone rend l’endomètre sécrétoire, épaissit la glaire, élève la température basale de $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ et, avec l’œstradiol, freine la LH et la FSH. Le corps jaune a une durée de vie d’environ 14 jours ; à moins que l’hCG d’un embryon ne le sauve, il régresse, la progestérone et l’œstradiol chutent, l’endomètre se desquame (menstruation), la FSH remonte et le cycle suivant commence. La phase lutéale est fixe, de 14 jours ; la variation de la durée du cycle est une variation de la phase folliculaire.

Les hormones du cycle. L’œstradiol produit par le follicule en croissance monte pendant la phase folliculaire et, au-delà d’un seuil, déclenche le pic de LH ; l’ovulation suit environ 36 heures plus tard ; le corps jaune sécrète ensuite de la progestérone pendant quinze jours, puis meurt.

Le cycle utérin. L’endomètre se desquame lors des règles, se reconstruit sous l’effet de l’œstradiol et devient sécrétoire sous l’effet de la progestérone, prêt à recevoir un blastocyste vers le 21e jour ; quand la progestérone chute, il se desquame de nouveau. — Le cycle utérin. L’endomètre se desquame lors des règles, se reconstruit sous l’effet de l’œstradiol et devient sécrétoire sous l’effet de la progestérone, prêt à recevoir un blastocyste vers le 21^e jour ; quand la progestérone chute, il se desquame de nouveau.

Un ovaire en coupe : un follicule mûr avec sa cavité et son ovocyte, de petits follicules primordiaux sous la surface, et un corps jaune issu d’un cycle précédent.

Théorème 9.5 (Le basculement de la rétroaction négative à la rétroaction positive)

L’œstradiol, aux faibles taux du début de la phase folliculaire, inhibe la LH et la FSH ; l’œstradiol au-dessus d’environ $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , maintenu plus d’environ $36\,\mathrm{h}$ , fait l’inverse : il fait libérer par l’hypothalamus une bouffée de GnRH et fait répondre l’hypophyse par une multiplication par dix de la LH. Le mécanisme est un changement de signe, et non de grandeur : une dose élevée et prolongée induit dans l’hypophyse un important stock de LH et une sensibilité accrue à la GnRH, et dans l’hypothalamus (par l’intermédiaire des neurones à kisspeptine) un basculement du générateur de pulses de GnRH en mode pic. Ce basculement convertit un signal gradué — la quantité d’œstradiol que produit le follicule — en un événement tout-ou-rien calé à la journée près, ce qu’exige l’ovulation ; et comme seul un follicule grand et mûr peut maintenir $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , le pic ne se déclenche que lorsqu’un ovocyte est prêt à être libéré. Une fois l’ovulation survenue, la progestérone du corps jaune rétablit la rétroaction négative, et aucun second pic ne suit.

Faits expérimentaux. Chez des femmes et des singes dont l’axe est freiné, une perfusion d’œstradiol qui élève le taux plasmatique au-dessus de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ pendant deux jours est suivie d’un pic de LH ; la même quantité administrée pendant un jour, ou un taux plus faible pendant trois jours, ne l’est pas. De la progestérone administrée avant la perfusion bloque le pic ; administrée en même temps, elle l’avance et l’amplifie. Ce seuil de dose et de durée reproduit le calendrier du pic naturel à partir de la montée naturelle de l’œstradiol. ∎

9.4 Court-circuiter le cycle

Proposition 9.6 (Grossesse, lactation, ménopause)

Un embryon en cours de nidation sécrète l’hCG, une hormone analogue à la LH qui se fixe sur le récepteur de la LH et maintient le corps jaune en vie et en activité au-delà de ses quatorze jours ; vers la dixième semaine, le placenta produit lui-même assez de progestérone et d’œstrogènes pour maintenir la grossesse, et le corps jaune devient superflu. Pendant toute la grossesse, les taux élevés de stéroïdes maintiennent la LH et la FSH à zéro : aucun follicule ne croît, aucune ovulation n’a lieu. Après la naissance, la tétée élève la prolactine et ralentit les pulses de GnRH, et l’ovulation reste supprimée pendant des mois. À la ménopause, le stock de follicules est épuisé : l’œstradiol et l’inhibine chutent et, faute de rétroaction, la LH et la FSH montent à dix fois leur niveau antérieur et y restent — la signature d’une glande qui a cessé de répondre.

Proposition 9.7 (Contraception et assistance médicale à la procréation)

La pilule combinée apporte chaque jour un œstrogène et un progestatif de synthèse : le taux constant de stéroïdes maintient la FSH et la LH basses, aucun follicule n’est recruté, aucune montée d’œstradiol ne se produit, et le pic ne se déclenche jamais ; le progestatif épaissit aussi la glaire cervicale. L’arrêt de sept jours laisse l’endomètre saigner ; l’oubli de pilules plus de deux jours de suite laisse la FSH s’échapper, et un follicule peut croître. La contraception d’urgence retarde le pic de quelques jours par une forte dose de progestatif. Dans la fécondation in vitro, l’axe est commandé dans l’autre sens : de la FSH quotidienne pendant dix jours supplante la sélection d’un follicule dominant unique et fait mûrir dix follicules ou plus ; un antagoniste de la GnRH empêche un pic spontané prématuré ; une injection d’hCG remplace le pic, et les ovocytes sont recueillis 34 à 36 heures plus tard, juste avant le moment où ils auraient été libérés ; ils sont fécondés dans une boîte, et un ou deux embryons sont transférés, les autres étant congelés. Chez l’homme, la testostérone exogène ou un analogue de la GnRH supprime la spermatogenèse en supprimant la LH — c’est le principe d’un contraceptif hormonal masculin, toujours pas commercialisé. Tout cela est l’axe de la première section, lu à rebours.

9.5 Exercices

Exercice 9.1 ★

Schématiser l’axe chez le mâle : les trois étages, les quatre hormones, les deux boucles de rétroaction, et les cellules sur lesquelles agit chaque hormone.

Solution

Solution de Exercice 9.1.

Hypothalamus (GnRH, pulses) $\to$ antéhypophyse (LH, FSH) $\to$ testicule : la LH agit sur les cellules de Leydig (testostérone), la FSH sur les cellules de Sertoli (spermatogenèse, inhibine). Rétroactions : la testostérone inhibe la GnRH et la LH ; l’inhibine inhibe la FSH.

Exercice 9.2 ★

Donner les phases des cycles ovarien et utérin, avec leurs jours et l’hormone qui domine chacune.

Solution

Solution de Exercice 9.2.

Ovaire : phase folliculaire, jours 1–14, œstradiol du follicule en croissance ; ovulation, jour 14, pic de LH ; phase lutéale, jours 15–28, progestérone du corps jaune. Utérus : règles, jours 1–5 (chute des stéroïdes) ; phase proliférative, jours 6–14 (œstradiol) ; phase sécrétoire, jours 15–28 (progestérone).

Exercice 9.3 ★

Expliquer comment la pilule combinée empêche l’ovulation, et pourquoi des saignements surviennent pendant la semaine sans pilule.

Solution

Solution de Exercice 9.3.

L’œstrogène et le progestatif quotidiens maintiennent la LH et la FSH basses par rétroaction négative : aucun follicule n’est recruté, aucune montée d’œstradiol ne se produit et le pic ne se déclenche jamais ; le progestatif épaissit aussi la glaire. Pendant la semaine sans pilule, les stéroïdes chutent et l’endomètre, construit sous leur effet, se desquame — une hémorragie de privation, et non des règles faisant suite à une ovulation.

Exercice 9.4 ★

Qu’advient-il de la LH, de la FSH et des caractères sexuels secondaires d’un mâle adulte castré ? Lesquels de ces effets la testostérone injectée corrige-t-elle, et lesquels non ?

Solution

Solution de Exercice 9.4.

La LH et la FSH sont multipliées par plusieurs (plus de rétroaction de la testostérone ni de l’inhibine) ; la musculature, la libido et les glandes annexes régressent. La testostérone restaure les caractères et ramène la LH à la baisse, mais pas la fertilité : les testicules ont disparu, et même chez un homme qui possède ses testicules, la testostérone exogène supprime la LH et donc la testostérone intratesticulaire dont a besoin la spermatogenèse.

Exercice 9.5 ★★

Les pulses de GnRH surviennent toutes les $90\,\mathrm{min}$ pendant la phase folliculaire et toutes les $4\,\mathrm{h}$ pendant la phase lutéale. Combien de pulses par jour dans chaque cas ? L’hypophyse favorise la LH aux pulses rapides et la FSH aux pulses lents : quelle gonadotrophine devrait augmenter la première à la mort du corps jaune, et pourquoi est-ce la bonne ?

Solution

Solution de Exercice 9.5.

$24/1.5 = 16$ pulses par jour ; $24/4 = 6$ . À la mort du corps jaune, les pulses sont encore lents et favorisent la FSH : la FSH augmente la première — c’est la bonne hormone, puisque c’est la FSH qui recrute la cohorte suivante de follicules.

Exercice 9.6 ★★

Convertir $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ d’œstradiol (masse molaire $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) en $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , et $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ de progestérone ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) en $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Combien de molécules d’œstradiol un microlitre de plasma contient-il au seuil du pic ?

Solution

Solution de Exercice 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Dans un microlitre : $7.4\times 10^{-16}$ mol $= 4.4\times 10^{8}$ molécules.

Exercice 9.7 ★★

Les cycles d’une femme durent 35 jours. Sachant que la phase lutéale est fixe, quel jour ovule-t-elle, et quels jours sont féconds si les spermatozoïdes survivent trois jours et l’ovocyte un ? Pourquoi la méthode du calendrier échoue-t-elle pour des cycles irréguliers ?

Solution

Solution de Exercice 9.7.

Ovulation au jour $35 - 14 = 21$ ; période féconde du jour 18 au jour 22. Pour des cycles irréguliers, la phase folliculaire, et donc le jour de l’ovulation, ne peut pas être prédite à partir des cycles précédents, et la fenêtre est manquée ou mal située.

Exercice 9.8 ★★

Un embryon s’implante au 21^e jour d’un cycle de 28 jours, et son hCG, partant de $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , double tous les deux jours. Le corps jaune a besoin de quelques IU/L d’hCG au 26^e jour pour survivre. L’embryon est-il à temps ? Que se passerait-il si la nidation était retardée au 25^e jour ?

Solution

Solution de Exercice 9.8.

Du jour 21 au jour 26, il y a 2.5 doublements : $2^{2.5} = 5.7$ IU/L — c’est suffisant. Une nidation au jour 25 donne $1.4$ IU/L au jour 26 ; le corps jaune, déjà en régression, n’est pas sauvé, la progestérone chute et l’embryon est perdu avec les règles. Une nidation tardive est une cause fréquente de perte précoce.

Exercice 9.9 ★★

Indiquer ce que l’expérience de Knobil a montré et ce qu’elle a exclu, et prévoir l’effet sur la LH, l’œstradiol et l’endomètre d’un agoniste de la GnRH à action prolongée administré à une femme pendant un mois.

Solution

Solution de Exercice 9.9.

L’hypophyse répond au mode d’arrivée de la GnRH, et non à sa quantité : des pulses horaires entretiennent la LH et la FSH, la même dose journalière perfusée en continu les supprime. L’expérience a exclu une simple relation dose–réponse. Un mois d’agoniste à action prolongée : après quelques jours de stimulation initiale, la LH tombe presque à zéro (désensibilisation des récepteurs), l’œstradiol à des taux de ménopause, l’endomètre s’atrophie et aucun cycle n’a lieu — une ménopause médicale réversible.

Exercice 9.10 ★★★

Dans le modèle des récepteurs, prendre $s = 100$ récepteurs par heure, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ et $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ en présence d’hormone. Calculer le nombre de récepteurs à l’état stationnaire sans hormone et avec une hormone continue. Avec un pulse de deux minutes toutes les heures, calculer le nombre de récepteurs perdus par pulse et la fraction du déficit récupérée avant le pulse suivant, et en déduire le niveau autour duquel le stock se stabilise.

Solution

Solution de Exercice 9.10.

Sans hormone : $R^* = 100/0.5 = 200$ . En continu : $100/6.5 = 15$ . Un pulse de deux minutes élimine $6\times 200\times(2/60) = 40$ récepteurs ( $20\,\%$ ) ; pendant l’heure qui suit, le déficit est multiplié par $e^{-0.5}$ , c’est-à-dire que $39\,\%$ en sont récupérés. Le stock se stabilise là où la perte par pulse égale la récupération par heure : environ 150 récepteurs avant chaque pulse, les trois quarts du maximum — dix fois le niveau obtenu en continu.

Exercice 9.11 ★★★

Une femme ménopausée a une LH et une FSH dix fois supérieures à celles d’une jeune femme et un œstradiol très bas ; une femme porteuse d’une tumeur hypophysaire sécrétant de la prolactine a une LH basse, un œstradiol bas et pas de cycles ; une femme porteuse d’une tumeur de la granulosa a un œstradiol élevé, une LH basse et pas de cycles. Expliquer chaque profil à partir de l’axe.

Solution

Solution de Exercice 9.11.

Ménopause : plus de follicules, donc plus d’œstradiol ni d’inhibine, donc plus de rétroaction : la LH et la FSH sont élevées. Prolactinome : la prolactine ralentit le générateur de pulses de GnRH ; la LH est donc basse, les follicules ne sont pas stimulés, l’œstradiol est bas et il n’y a pas de cycle. Tumeur de la granulosa : un œstradiol élevé et constant freine la LH par rétroaction négative (et, faute de follicule qui mûrit, il n’y a rien à ovuler) ; le cycle s’arrête avec un œstradiol élevé — et l’endomètre prolifère à l’excès.

Exercice 9.12 ★★★

« La même hormone inhibe puis déclenche le pic de LH. » Expliquer comment l’œstradiol peut avoir ces deux effets, pourquoi l’ovulation exige un interrupteur plutôt qu’un variateur, et ce qui irait mal avec un variateur.

Solution

Solution de Exercice 9.12.

Un œstradiol faible ou bref diminue la GnRH et la LH ; un œstradiol élevé et prolongé (au-dessus de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ pendant plus de 36 heures) modifie la réponse du système kisspeptine–GnRH et de l’hypophyse, qui a entre-temps stocké de la LH, si bien que la même hormone provoque désormais une décharge. L’ovulation doit être tout-ou-rien et datée : l’ovocyte doit être libéré une seule fois, un jour donné, quand un follicule est mûr. Un variateur (LH proportionnelle à l’œstradiol) donnerait une lutéinisation progressive et partielle, des follicules ovulant à demi mûrs ou plusieurs à la fois, et aucun jour fécond défini.

9.6 Problème : un cycle mesuré

Problème 9.1

Problème du week-end — des dosages hormonaux quotidiens d’un cycle sont lus pour en tirer les phases, le jour de l’ovulation et la fenêtre de fécondité ; le seuil du pic, l’horloge du corps jaune et le sauvetage par l’hCG sont calculés ; le modèle des récepteurs explique l’expérience de Knobil ; et l’axe est commandé à rebours en clinique, jusqu’au jour de l’ovulation, à la durée de la phase lutéale, à la fenêtre de fécondité et au seuil du pic

Du sang a été prélevé certains jours du cycle d’une femme :

jour	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
œstradiol ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
progestérone ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
température ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

Les règles ont commencé au jour 1 et de nouveau au jour 29.

Partie I — Lire le cycle.

Identifier les phases folliculaire et lutéale à partir du tableau, avec l’hormone qui marque chacune.
Quel jour le pic de LH a-t-il culminé ? Quand l’ovulation a-t-elle eu lieu ?
Combien de temps a duré la phase lutéale ? Est-ce cohérent avec la durée de vie du corps jaune ?
Expliquer le décalage de température et pourquoi il confirme l’ovulation sans pouvoir la prédire.
Quels jours l’œstradiol était-il au-dessus de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ? Relier cette durée au pic.
Donner la fenêtre de fécondité de ce cycle (spermatozoïdes trois jours, ovocyte un jour).

Partie II — Des chiffres.

Convertir l’œstradiol du jour 13 en $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , et la progestérone du jour 21 en $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
De quel facteur la LH a-t-elle augmenté du jour 12 au jour 14 ? Pourquoi retombe-t-elle si vite ensuite (la demi-vie de la LH est d’environ $1\,\mathrm{h}$ ) ?
Si le cycle suivant de cette femme avait une phase folliculaire de 21 jours, quel jour ovulerait-elle et quelle serait la durée du cycle ?
Un embryon s’implante 7 jours après l’ovulation. Quel jour de ce cycle l’hCG apparaîtrait-elle et, en doublant tous les deux jours à partir de $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , quel taux atteindrait-elle au jour 27 ?
Expliquer pourquoi la progestérone de $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ au jour 27 montre qu’aucun embryon ne s’est implanté.
Quelles auraient été les valeurs de progestérone et d’œstradiol au jour 27 s’il y en avait eu un ?

Partie III — Rétroactions et pulses.

Expliquer, à l’aide des signes des rétroactions, pourquoi la FSH est maximale au début du cycle et pourquoi un seul follicule survit en général.
Dans le modèle des récepteurs avec $s = 100$ par heure, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ , $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ , calculer $R^*$ sans hormone et sous hormone continue.
Un pulse dure $2\,\mathrm{min}$ . Partant du $R^*$ non stimulé, combien de récepteurs un pulse élimine-t-il (utiliser l’approximation linéaire $iHR\,\Delta t$ ) ? Quelle fraction du déficit est récupérée pendant l’heure qui précède le pulse suivant (constante de temps $1/d$ ), et autour de quel niveau le stock se stabilise-t-il ?
Utiliser ces chiffres pour expliquer le résultat de Knobil.
Un homme reçoit en continu un agoniste de la GnRH pour un cancer de la prostate. Prévoir sa LH et sa testostérone au bout d’un jour et au bout d’un mois, et expliquer la différence.
Les cellules de la granulosa d’une femme ne fabriquent pas d’inhibine. Prévoir sa FSH et sa LH, et la conséquence sur le recrutement folliculaire.

Partie IV — La clinique.

Pour une fécondation in vitro, cette femme reçoit de la FSH chaque jour à partir du jour 2. Expliquer pourquoi dix follicules mûrissent au lieu d’un.
Pourquoi ajoute-t-on un antagoniste de la GnRH à partir du jour 6, et que se passerait-il sans lui ?
L’hCG est injectée quand les follicules sont mûrs ; les ovocytes sont recueillis 35 heures plus tard. Justifier ce délai à partir du tableau.
Dix ovocytes sont recueillis ; $70\,\%$ sont fécondés, $40\,\%$ des embryons atteignent le stade blastocyste, et chaque blastocyste transféré s’implante avec une probabilité de $0.35$ . Nombre attendu de blastocystes ? Probabilité d’au moins une grossesse si deux sont transférés ?
Expliquer pourquoi la pilule combinée, prise par cette femme, aurait donné un tableau sans pic de LH ni montée de la progestérone.
Un contraceptif masculin fondé sur un antagoniste de la GnRH supprimerait aussi la testostérone. Que faut-il administrer en même temps, et pourquoi cela ne rétablit-il pas la production de spermatozoïdes ?
Énoncer le résultat : le jour de l’ovulation, la durée de la phase lutéale, la fenêtre de fécondité, et le seuil et la durée d’œstradiol qui ont déclenché le pic.

Solution

Solution de Problème 9.1.

1. Phase folliculaire, jours 1–14 : œstradiol en hausse, progestérone basse. Phase lutéale, jours 15–28 : progestérone élevée. 2. Le pic a culminé au jour 14 (il a commencé au jour 13) ; ovulation environ 36 heures après son début, au jour 15. 3. Jours 15 à 28 : 14 jours, la durée de vie du corps jaune. 4. La progestérone élève la consigne thermique de $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ à $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; la hausse apparaît un ou deux jours après l’ovulation : elle confirme donc que l’ovulation a eu lieu, mais ne peut pas l’annoncer. 5. Jours 11 à 14 (210, 260, 310, 220) : trois à quatre jours, plus que les 36 heures qu’exige le basculement. 6. Jours 12 à 16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ; $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . Avec une demi-vie d’une heure, la LH diminue de moitié toutes les heures dès que la sécrétion s’arrête : un jour plus tard, elle est revenue près de son niveau de base. 9. Ovulation vers le jour 22, cycle d’environ 36 jours. 10. Nidation au jour 22 ; au jour 27 (cinq jours, 2.5 doublements), environ $5.7\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . 11. Une progestérone qui tombe à $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ au jour 27 signifie que le corps jaune régresse selon le calendrier : rien ne l’a sauvé. 12. Une progestérone d’environ $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ et en hausse, un œstradiol d’environ $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. À la fin du cycle, l’œstradiol, la progestérone et l’inhibine chutent ensemble et la FSH échappe à sa rétroaction ; à mesure que la cohorte grandit, l’œstradiol et l’inhibine montent et la FSH baisse, et seul le follicule qui possède le plus de récepteurs à la FSH (le plus de cellules de la granulosa) continue de croître malgré la baisse de la FSH — les autres meurent. 14. $R^* = 200$ sans hormone ; $100/6.5 = 15$ sous hormone continue. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ récepteurs, $20\,\%$ ; constante de temps $1/d = 2\,\mathrm{h}$ , si bien que $39\,\%$ du déficit sont récupérés en une heure ; le stock se stabilise vers 150 récepteurs, les trois quarts du maximum. 16. Les pulses maintiennent l’hypophyse à environ 150 récepteurs, et elle répond à chaque pulse par de la LH ; une perfusion continue ramène le stock à 15 et les mêmes cellules se taisent, quelle que soit la dose ; les pulses rétablissent le stock et la réponse. 17. Au bout d’un jour : la LH et la testostérone augmentent (l’agoniste stimule des récepteurs encore présents — c’est l’effet « flare-up »). Au bout d’un mois : récepteurs désensibilisés, LH presque nulle, testostérone à des taux de castration, ce qui est le but thérapeutique. 18. La FSH augmente (plus d’inhibine), la LH reste normale ; davantage de follicules survivent à la sélection à chaque cycle, d’où des ovulations multiples et des jumeaux dizygotes. 19. Dans un cycle naturel, la baisse de la FSH tue tous les follicules sauf le dominant ; un apport constant de FSH maintient toute la cohorte en croissance jusqu’à maturité. 20. Dix follicules produisent précocement bien plus de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ d’œstradiol, ce qui déclencherait un pic de LH prématuré et une ovulation avant le recueil ; l’antagoniste bloque la GnRH et aucun pic ne peut se produire. 21. Dans le tableau, le pic culmine au jour 14 et l’ovulation suit environ 36 heures après son début ; l’hCG remplace le pic, et un recueil à 35 heures saisit les ovocytes mûrs mais encore dans le follicule. 22. $10\times 0.7 = 7$ embryons, $7\times 0.4 = 2.8$ blastocystes ; $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. L’œstrogène et le progestatif constants maintiennent la FSH et la LH basses : aucun follicule ne croît, l’œstradiol n’atteint jamais le seuil, pas de pic, pas de corps jaune, pas de montée de la progestérone. 24. Il faut administrer de la testostérone pour les caractères secondaires et la libido ; mais elle ne rétablit pas la forte concentration intratesticulaire que fournissaient les cellules de Leydig, si bien que la spermatogenèse reste supprimée — ce qui est le but recherché. 25. Ovulation au jour 15 ; phase lutéale de 14 jours ; fenêtre de fécondité du jour 12 au jour 16 ; pic déclenché par un œstradiol supérieur à $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ pendant plus de 36 heures, condition remplie les jours 11 à 14.

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