Biology · Livro 2 · Grades 10–12

Biologia do ensino médio

Biologia do ensino médio · Grades 10–12

17Dano ao genoma e câncer

Ao microscópio, uma fatia de revestimento intestinal saudável é um retrato da ordem: células em camadas bem arrumadas, cada uma com um núcleo modesto, dividindo-se na base da camada e morrendo no topo, em compasso. A poucos milímetros dali, na mesma fatia, um trecho de células rompeu a formação: apinhadas, de formas estranhas, com núcleos enormes e escuros, dividindo-se em qualquer lugar e avançando para dentro do tecido de baixo. Toda célula desse trecho descende de uma célula que, alguns anos antes, adquiriu uma mutação que a deixou se dividir quando não deveria — e depois, ao longo dos anos, mais algumas. Este capítulo trata de como os controles do ciclo celular falham, do que os danifica, e do que se pode fazer antes e depois.

17.1 Dividir-se quando não se deveria

Definição 17.1 (Câncer)

Um câncer é uma população de células que se dividem sem os controles que limitam a divisão das células normais e que invadem os tecidos ao redor. Ele começa com uma célula cujo DNA acumulou mutações nos genes que controlam o ciclo celular; os descendentes dessa célula formam um tumor. Um tumor que fica confinado é benigno; um cujas células invadem o tecido vizinho e viajam pelo sangue ou pela linfa para fundar tumores novos em outros lugares (as metástases) é maligno.

Proposição 17.2 (O câncer é uma doença do genoma)

As células de um tumor carregam mutações que as outras células do dono delas não carregam: mutações somáticas, surgidas numa célula e herdadas pelos descendentes dela. O tumor é um clone, e ele evolui — as células que se dividem mais depressa ou sobrevivem melhor tomam conta, e mutações posteriores acrescentam a capacidade de invadir e de se espalhar.

Evidências. Sequenciar o DNA das células de um tumor ao lado do das células normais do paciente encontra milhares de diferenças, todas presentes no tumor, nenhuma no tecido saudável; os mesmos poucos genes são encontrados mutados em tumor após tumor. Toda célula tumoral de uma mulher carrega desligado o mesmo dos dois cromossomos X dela — a assinatura da descendência a partir de uma única célula. E os mutágenos são carcinógenos: os agentes que elevam a taxa de mutação (Capítulo 13) elevam a taxa de câncer, com um atraso de décadas. ∎

Um corte de tecido corado: à esquerda, células ordenadas em camadas bem arrumadas; à direita, uma massa desordenada de células apinhadas com núcleos grandes e irregulares avançando para dentro do tecido. A fronteira entre as duas é a fronteira do tumor.
Um corte de tecido corado: à esquerda, células ordenadas em camadas bem arrumadas; à direita, uma massa desordenada de células apinhadas com núcleos grandes e irregulares avançando para dentro do tecido. A fronteira entre as duas é a fronteira do tumor.

17.2 Aceleradores e freios

Proposição 17.3 (Dois tipos de gene controlam o ciclo)

A decisão de uma célula de se dividir é tomada por proteínas que agem como o acelerador e os freios de um veículo.

  • Os proto-oncogenes codificam proteínas que empurram a célula para dentro do ciclo quando chega um sinal de crescimento — receptores de sinais de crescimento e os retransmissores que levam o sinal ao núcleo. Uma mutação que deixa uma proteína dessas permanentemente ativa transforma o gene num oncogene: o acelerador fica travado no fundo. Um alelo mutante basta.
  • Os genes supressores de tumor codificam proteínas que interrompem o ciclo — nos pontos de verificação antes de S e antes da mitose — quando o DNA está danificado, e que disparam o reparo ou, se o dano for irreparável, a autodestruição da célula. Uma mutação que inativa uma proteína dessas retira um freio; como a célula tem dois alelos, os dois precisam ser perdidos.

O supressor mais conhecido, a proteína p53, está inativado em metade de todos os cânceres humanos.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Os controles da divisão. As proteínas dos proto-oncogenes retransmitem os sinais de crescimento e empurram a célula para dentro do ciclo (o acelerador); as proteínas supressoras de tumor o interrompem quando o DNA está danificado (o freio). Um oncogene é um acelerador travado; um supressor perdido é um freio retirado.
Os controles da divisão. As proteínas dos proto-oncogenes retransmitem os sinais de crescimento e empurram a célula para dentro do ciclo (o acelerador); as proteínas supressoras de tumor o interrompem quando o DNA está danificado (o freio). Um oncogene é um acelerador travado; um supressor perdido é um freio retirado.

Exemplo 17.4 (Dois genes conhecidos)

Um receptor de um sinal de crescimento fica na membrana de muitas células; uma substituição no gene dele o faz sinalizar continuamente, sem sinal nenhum do lado de fora — um oncogene encontrado num terço dos cânceres de cólon e de pulmão. O gene da p53, por sua vez, é inativado por mutações de todos os modos possíveis: substituições que alteram a forma dela, deleções, uma parada prematura. Uma célula que perdeu a p53 não para para reparar o DNA dela antes de copiá-lo, de modo que acumula mutações a mais mais depressa: perder esse freio acelera o processo inteiro.

17.3 Várias etapas, muitos anos

Proposição 17.5 (O câncer é um processo de várias etapas)

Uma única mutação não faz um câncer. Uma célula precisa acumular várias — tipicamente um oncogene ativado e dois ou mais supressores perdidos — e cada mutação sucessiva, ao aumentar a proliferação do clone, aumenta o número de células em que a seguinte pode acontecer. A sequência leva anos ou décadas, e é por isso que a incidência da maioria dos cânceres sobe abruptamente com a idade, e por que o efeito de um carcinógeno aparece vinte ou trinta anos depois da exposição.

Evidências. No cólon, as etapas podem ser vistas: um pequeno pólipo benigno que carrega uma mutação de supressor; um pólipo maior com um oncogene a mais; um tumor invasivo com a p53 perdida também — uma sequência de umas quatro a seis mutações ao longo de dez a vinte anos, cada etapa encontrada nas células da seguinte. A incidência do câncer sobe aproximadamente com a quinta potência da idade, a curva esperada se cerca de cinco ou seis eventos raros independentes tiverem de acontecer todos numa mesma célula. As pessoas que herdam um alelo mutante de um gene supressor desenvolvem o câncer correspondente mais cedo e com mais frequência, por já terem uma etapa cumprida em cada célula. ∎

Evolução clonal. Cada mutação que acelera a divisão aumenta o clone em que a mutação seguinte pode acontecer; depois de várias etapas assim, ao longo de anos, uma linhagem perdeu todos os controles. O tumor é um ninho de clones, os mais recentes dentro dos mais antigos.
Evolução clonal. Cada mutação que acelera a divisão aumenta o clone em que a mutação seguinte pode acontecer; depois de várias etapas assim, ao longo de anos, uma linhagem perdeu todos os controles. O tumor é um ninho de clones, os mais recentes dentro dos mais antigos.
Incidência anual de todos os cânceres em função da idade (arredondada a partir de registros nacionais). A subida é muito mais íngreme que proporcional: de 35 a 70 a idade dobra e a incidência sobe vinte vezes, a assinatura de vários eventos raros que precisam acontecer todos numa mesma célula.
Incidência anual de todos os cânceres em função da idade (arredondada a partir de registros nacionais). A subida é muito mais íngreme que proporcional: de 35 a 70 a idade dobra e a incidência sobe vinte vezes, a assinatura de vários eventos raros que precisam acontecer todos numa mesma célula.

17.4 O que danifica o genoma

Definição 17.6 (Carcinógeno)

Um carcinógeno é um agente que eleva o risco de câncer. A maioria são mutágenos: o ultravioleta da luz do sol (cânceres de pele), os alcatrões da fumaça do tabaco (pulmão, boca, bexiga), a radiação ionizante, as fibras de amianto, o álcool, alguns fungos. Alguns agem de outro modo: certos vírus carregam genes que travam os freios da célula — os papilomavírus humanos causam quase todos os cânceres do colo do útero, os vírus das hepatites muitos cânceres do fígado — e a inflamação crônica ou hormônios que mantêm um tecido em divisão aumentam o número de divisões em que mutações podem acontecer.

Risco de câncer de pulmão em relação a um não fumante, em função do número de cigarros fumados por dia ao longo de décadas (arredondado a partir de estudos de longo prazo). O risco sobe com a dose, como se espera de um mutágeno entregue aos pulmões.
Risco de câncer de pulmão em relação a um não fumante, em função do número de cigarros fumados por dia ao longo de décadas (arredondado a partir de estudos de longo prazo). O risco sobe com a dose, como se espera de um mutágeno entregue aos pulmões.

Exemplo 17.7 (O tabaco)

A fumaça carrega uns setenta carcinógenos; o benzopireno, uma vez ativado pelas próprias enzimas das células, se prende às guaninas e causa substituições nessas posições. O gene da p53 do tumor de pulmão de um fumante carrega tipicamente exatamente uma substituição dessas, numa das poucas posições em que o benzopireno se liga com mais facilidade — o mutágeno deixa a assinatura dele na sequência. O câncer de pulmão era raridade antes dos cigarros; o tabagismo causa nove casos em dez, e parar reduz o risco à metade em dez anos, porque as células que carregavam as etapas iniciais são substituídas aos poucos.

Proposição 17.8 (Predisposição herdada)

O câncer em si não é herdado — ele é uma doença de mutações somáticas — mas um alelo mutante de um gene supressor pode ser. Uma pessoa que herda um alelo não funcional de um gene desses tem uma etapa cumprida em cada célula do corpo; uma única mutação somática do outro alelo completa a perda em qualquer célula, em vez das duas exigidas nas outras pessoas. O resultado é um risco alto dos cânceres correspondentes, mais cedo na vida: cerca de 70% das mulheres que carregam um alelo mutante de um gene específico de câncer de mama desenvolvem a doença, contra 12% no conjunto.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

17.5 Prevenção, detecção, tratamento

Método 17.9 (Reduzir o risco)

Como a maior parte das mutações por trás dos cânceres vem de exposições identificáveis, e como o processo leva anos, o câncer é em grande medida evitável e detectável.

  1. Evitar os mutágenos: nada de tabaco (um terço de todas as mortes por câncer), pouco álcool, proteção contra o sol, nenhuma radiação desnecessária.
  2. Vacinar contra os vírus que causam câncer: a vacina contra o papilomavírus evita quase todos os cânceres do colo do útero quando dada antes da exposição.
  3. Rastrear: encontrar o tumor na fase de pólipo — exames preventivos do colo do útero, colonoscopia, mamografia — quando retirá-lo é simples e curativo.
  4. Conhecer a família: uma predisposição herdada pede vigilância mais cedo e mais estreita.

Exemplo 17.10 (Os tratamentos e o alvo de cada um)

A cirurgia retira um tumor que não se espalhou. A radioterapia rompe o DNA das células do feixe além do reparo, matando preferencialmente as células em divisão. A quimioterapia usa medicamentos que bloqueiam a replicação ou o fuso (Capítulo 12): as células tumorais, que se dividem sem parar, morrem mais depressa que as células normais — mas os tecidos normais de divisão rápida (medula óssea, revestimento do intestino, raízes dos cabelos) também sofrem, e é daí que vêm os efeitos colaterais. Tratamentos mais recentes miram a proteína mutante específica de um tumor, ou soltam o sistema imunológico sobre ele.

Observação 17.11 (Por que todos carregamos os começos)

Todo adulto carrega clones de células com mutações relacionadas ao câncer — na pele, no intestino, no sangue — que nunca viram cânceres: os freios restantes aguentam, o sistema imunológico elimina os piores, e a pessoa morre de outra coisa antes. O câncer é o desfecho ocasional de um processo que corre em todo mundo; o objetivo da prevenção é manter o número de etapas cumpridas, numa mesma célula, abaixo do número necessário.

17.6 Exercícios

Exercício 17.1 ★

Defina câncer, tumor e metástase.

Solução

Solução de Exercício 17.1.

Câncer: células que se dividem sem os controles normais e invadem o tecido vizinho. Tumor: a massa formada por um clone desses. Metástase: um tumor novo fundado em outro lugar por células que viajaram pelo sangue ou pela linfa.

Exercício 17.2 ★

O que é um proto-oncogene, e no que ele se transforma quando sofre mutação? Por que um alelo mutante basta?

Solução

Solução de Exercício 17.2.

Um gene cuja proteína retransmite sinais de crescimento e empurra a célula para dentro do ciclo; mutado de modo que a proteína fique permanentemente ativa, ele vira um oncogene. Um acelerador travado conduz a célula, faça o outro alelo o que fizer.

Exercício 17.3 ★

O que faz uma proteína supressora de tumor como a p53? Por que os dois alelos precisam ser perdidos?

Solução

Solução de Exercício 17.3.

Ela interrompe o ciclo quando o DNA está danificado e dispara o reparo ou a autodestruição. Um alelo funcional ainda fabrica proteína suficiente para frear; só a perda dos dois retira o freio.

Exercício 17.4 ★

Cite quatro carcinógenos e, para dois deles, o câncer que causam.

Solução

Solução de Exercício 17.4.

Luz ultravioleta (cânceres de pele), alcatrão do tabaco (câncer de pulmão), radiação ionizante, amianto, álcool, papilomavírus (câncer do colo do útero).

Exercício 17.5 ★

Por que um câncer é descrito como um clone?

Solução

Solução de Exercício 17.5.

Todas as células dele descendem de uma célula em que aconteceu a primeira mutação; elas compartilham essa mutação e as que vieram depois, e marcadores como o mesmo cromossomo X inativo.

Exercício 17.6 ★★

A partir da figura da idade, leia a incidência aos 40 e aos 80 anos, e calcule o fator. Compare com o fator 2 da idade.

Solução

Solução de Exercício 17.6.

Cerca de 200 aos 40 e 2700 aos 80: um fator de 13 para um fator de 2 na idade — vários eventos se multiplicando, e não uma causa proporcional.

Exercício 17.7 ★★

A partir da figura do tabaco, dê o risco relativo com 10 e com 20 cigarros por dia. Se o risco de um não fumante ao longo da vida é de 1%, qual é o de um fumante de 20 por dia?

Solução

Solução de Exercício 17.7.

Cerca de 10 e 17. Um fumante de 20 por dia: 17×1%=17%17 \times 1\% = 17\%, um em seis.

Exercício 17.8 ★★

Explique por que uma célula que perdeu a p53 acumula outras mutações mais depressa que uma célula normal.

Solução

Solução de Exercício 17.8.

Sem a p53 a célula não faz mais uma pausa para reparar o DNA danificado antes da replicação, nem se destrói quando o dano é grave: as lesões são copiadas em mutações a cada divisão, e células com genomas embaralhados sobrevivem.

Exercício 17.9 ★★

Uma mulher herda um alelo mutante de um gene supressor de câncer de mama. Explique, em termos de “etapas”, por que o risco dela é alto e os cânceres dela precoces; e por que as irmãs dela têm uma chance em duas de estar na mesma situação.

Solução

Solução de Exercício 17.9.

Cada célula do corpo dela já está sem um alelo; uma única mutação somática do outro completa a perda, em vez de duas independentes. Com uma etapa cumprida desde o nascimento, as etapas restantes são alcançadas mais cedo e em mais células. As irmãs dela herdam o alelo do mesmo genitor com probabilidade 1/21/2.

Exercício 17.10 ★★

Por que os medicamentos de quimioterapia causam queda de cabelo, náusea e queda dos glóbulos brancos?

Solução

Solução de Exercício 17.10.

Os medicamentos matam as células em divisão sem distinção: as células das raízes dos cabelos, o revestimento do intestino e a medula óssea se dividem depressa e são atingidos junto com o tumor — daí a queda de cabelo, a náusea e a falta de glóbulos brancos.

Exercício 17.11 ★★

Um fumante que para aos 40 tem, aos 60, metade do risco de câncer de pulmão de outro que continuou. Explique com o modelo de várias etapas por que o risco cai mas não volta ao de um não fumante.

Solução

Solução de Exercício 17.11.

Parar encerra o fornecimento de mutações novas, e as células do revestimento são substituídas aos poucos, eliminando muitos clones que carregavam as etapas iniciais. Mas alguns clones com várias etapas persistem, e as mutações já presentes não são apagadas; o risco fica acima do de um não fumante.

Exercício 17.12 ★★★

Suponha que um câncer exija 3 mutações específicas, cada uma acontecendo com probabilidade 10−710^{-7} por divisão celular. As células-tronco de um tecido se dividem 101210^{12} vezes ao longo de uma vida. Estime o número esperado de células que adquirem a primeira mutação; explique por que o produto ingênuo 10−2110^{-21} para as três é baixo demais, usando a expansão clonal.

Solução

Solução de Exercício 17.12.

1012×10−7=10510^{12} \times 10^{-7} = 10^5 células adquirem a primeira mutação. Cada uma funda um clone que pode se dividir milhares de vezes, de modo que a segunda mutação é procurada não numa célula, e sim nas divisões do clone inteiro, e o mesmo vale para a terceira: as etapas multiplicam o alvo, e a probabilidade verdadeira está muitas ordens de grandeza acima de 10−2110^{-21}.

Exercício 17.13 ★★★

Um papilomavírus carrega um gene cuja proteína se liga à p53 e a inativa. Explique como o vírus causa câncer sem provocar mutação em nenhum gene humano, por que a vacina o evita, e por que vacinar antes da exposição importa.

Solução

Solução de Exercício 17.13.

A proteína viral retira o freio sem tocar no gene: a célula infectada se comporta como se a p53 estivesse perdida e acumula mutações que completam o processo. A vacina faz o sistema imunológico destruir o vírus antes que ele infecte o colo do útero; uma vez que as células estejam infectadas e transformadas, a vacina não ajuda mais — daí a vacinação no início da adolescência.

Exercício 17.14 ★★★

O rastreamento do câncer de cólon por colonoscopia a cada dez anos a partir dos 50 retira os pólipos encontrados. Usando o modelo de várias etapas, explique por que isso evita o câncer em vez de apenas detectá-lo, e por que dez anos é um intervalo razoável.

Solução

Solução de Exercício 17.14.

Um pólipo é um clone que cumpriu uma ou duas etapas; retirá-lo retira as células em que as etapas restantes poderiam acontecer, de modo que o câncer nunca se forma. Como a sequência de pólipo a câncer leva de dez a vinte anos, um intervalo de dez anos pega a maioria dos pólipos antes de eles a completarem.

Exercício 17.15 ★★★

“O câncer é uma doença da velhice, logo não há nada a fazer.” Discuta num parágrafo com a curva da idade, o atraso dos carcinógenos, a fração dos cânceres atribuível a exposições conhecidas e o rastreamento.

Solução

Solução de Exercício 17.15.

A incidência sobe com a idade porque as etapas levam décadas, mas as etapas são cumpridas ao longo da vida, em grande parte sob exposições — só o tabaco responde por um terço das mortes por câncer, e as infecções, o álcool, o sol e a alimentação por boa parte do resto. Retirar uma exposição em qualquer idade reduz as mutações que ainda estão por vir; o rastreamento retira clones antes da última etapa. A velhice é quando a conta é apresentada, não quando ela é escrita.

17.7 Problema: a assinatura no gene

Problema 17.1

Problema de fim de semana — um tumor de pulmão sequenciado: as mutações contadas, a assinatura do fumante lida, os anos calculados, e o risco que um cigarro carrega

Um tumor de pulmão e tecido saudável do mesmo paciente, um fumante de 20 cigarros por dia durante 35 anos, são sequenciados. O tumor carrega 50005000 substituições somáticas que não aparecem no tecido saudável; 75% delas trocam um G por um T, a mudança que o benzopireno causa. Entre elas: uma no gene da p53, criando uma parada prematura, num dos alelos; o outro alelo da p53 está deletado; e uma num gene receptor de sinal de crescimento, que torna a proteína permanentemente ativa.

Parte I — Ler a sequência.

  1. Por que as 50005000 substituições são chamadas de somáticas? Onde elas seriam encontradas se fossem germinativas?
  2. No tumor de um não fumante, as substituições são de todos os tipos em proporções mais ou menos iguais. O que os 75% de trocas de G por T dizem a você?
  3. Classifique a mutação da p53 (com o vocabulário do Capítulo 14) e o efeito dela sobre a proteína.
  4. Explique por que os dois alelos da p53 tiveram de ser perdidos, mas um alelo mutante do gene do receptor bastou.
  5. Qual dos dois genes é um acelerador e qual é um freio?

Parte II — Os anos.

  1. O paciente fumou cerca de 20×365×3520 \times 365 \times 35 cigarros. Calcule o número.
  2. Se cada cigarro produz, em média, uma substituição duradoura em cada uma das células do revestimento do pulmão, quantas substituições uma célula carregaria depois de 35 anos? Compare com as 50005000 encontradas.
  3. As mutações do tumor não estão todas na mesma ordem nas células: as mutações da p53 e do receptor estão em cada célula tumoral, as outras milhares apenas em subconjuntos. O que isso diz sobre quando aconteceram as duas mutações-chave?
  4. O tumor tem 3 cm3\,\mathrm{cm} de diâmetro, cerca de 101010^{10} células, e as células tumorais dobram a cada 100 dias. Quantas duplicações a partir de uma célula, e quantos anos, no mínimo?
  5. Combine as questões 8 e 9: aproximadamente quando, ao longo dos 35 anos, aconteceu a última das mutações-chave?

Parte III — O risco de um cigarro.

  1. Pela figura do tabaco, o risco relativo do paciente era de cerca de 17. Se 1% dos não fumantes desenvolve câncer de pulmão, que fração dos fumantes como ele desenvolve?
  2. Entre 100 fumantes desses, quantos cânceres são atribuíveis ao tabagismo?
  3. Se ele tivesse parado aos 40 (depois de 20 anos), o risco dele teria sido cerca de um terço do de um fumante que continua. Explique, com o modelo de várias etapas e a renovação do revestimento do pulmão, por que o risco cai depois de parar.
  4. Por que o câncer de um fumante, quando vem, costuma vir depois de trinta anos e não depois de cinco?
  5. Um aluno argumenta que, como um cigarro causa “só uma mutação por célula”, ele é inofensivo. Responda com a aritmética da questão 7 e o número de células.

Parte IV — A prevenção e a população. Num país de 60 milhões de habitantes, 25% dos adultos fumam; o câncer de pulmão mata 30 00030\,000 pessoas por ano, 90% delas fumantes.

  1. Calcule as mortes anuais por câncer de pulmão entre os fumantes e entre os não fumantes, e a taxa de mortalidade por 100 000 em cada grupo (tome 45 milhões de adultos).
  2. Por que fator a taxa é maior entre os fumantes? Compare com o risco relativo da figura e comente.
  3. Se o tabagismo desaparecesse hoje, em que se tornaria o número anual de mortes por câncer de pulmão a longo prazo? Por que não de imediato?
  4. O rastreamento por tomografias de baixa dose encontra tumores mais cedo e reduz as mortes entre os grandes fumantes em cerca de 20%. Compare, em mortes evitadas por ano, rastrear todos os fumantes com parar de fumar.
  5. Enuncie o resultado: o que a assinatura de G para T provou sobre a origem das mutações do tumor, os três eventos genéticos que fizeram o câncer, e a única decisão que o teria evitado.
Solução

Solução de Problema 17.1.

1. Elas estão presentes no tumor e ausentes das outras células do paciente, de modo que surgiram numa célula do corpo. Mutações germinativas estariam em cada célula, tecido saudável incluído.

2. Que a maior parte das mutações do tumor foi causada pelo benzopireno — o mutágeno da fumaça do tabaco deixou a assinatura dele.

3. Uma mutação sem sentido: um códon de parada prematuro trunca a p53, que não consegue funcionar.

4. A p53 é um freio: um alelo funcional ainda freia, de modo que os dois tinham de sair (um mutado, um deletado). O receptor é um acelerador: uma proteína permanentemente ativa conduz a célula, faça o outro alelo o que fizer.

5. O gene do receptor é o acelerador (proto-oncogene virado oncogene); a p53 é o freio (supressor de tumor).

6. 20×365×35≈255 00020 \times 365 \times 35 \approx 255\,000 cigarros.

7. Cerca de 255 000255\,000 substituições por célula — cinquenta vezes as 5000 encontradas. A maior parte das lesões é reparada, e as células com mutações demais morrem; as 5000 são a fração que sobreviveu.

8. Elas aconteceram cedo, na célula fundadora ou nos primeiros descendentes dela, de modo que toda célula tumoral as herdou; as outras surgiram mais tarde em subclones.

9. 1010≈23310^{10} \approx 2^{33}: 33 duplicações, a 100 dias cada uma, cerca de 9 anos.

10. Se o tumor levou 9 anos ou mais para crescer a partir da célula fundadora dele, a última mutação-chave aconteceu por volta de 25 anos depois do começo dos 35 anos de tabagismo, ou antes.

11. 17×1%=17%17 \times 1\% = 17\%.

12. 17 cânceres, dos quais 1 teria acontecido de todo modo: 16 em 100 atribuíveis ao tabagismo.

13. Nenhuma mutação nova é acrescentada; o revestimento se renova e muitos clones que carregavam as etapas iniciais são eliminados e substituídos ao longo dos anos; os clones restantes têm menos etapas do que teriam adquirido se ele continuasse.

14. Várias mutações raras precisam se acumular numa mesma linhagem, e a linhagem precisa depois crescer até um tamanho detectável: cada fase leva anos, e a soma delas são décadas.

15. Uma mutação por célula por cigarro, em uns 10910^9 células do revestimento, ao longo de 255 000255\,000 cigarros, são 101410^{14} mutações espalhadas pelo pulmão; algumas vão atingir a p53 ou um proto-oncogene numa célula que já carrega outra etapa. É o número de tentativas que torna certo o improvável.

16. Fumantes: 27 00027\,000 mortes entre 11.25×10611.25 \times 10^{6}, cerca de 240 por 100 000; não fumantes: 3000 entre 33.75×10633.75 \times 10^{6}, cerca de 9 por 100 000.

17. Cerca de 27 vezes — da mesma ordem dos 17 a 25 da figura para os grandes fumantes; o número populacional mistura fumantes leves, pesados e ex-fumantes.

18. Cerca de 3000 por ano, a parcela dos não fumantes. Não de imediato: as mutações já presentes nos fumantes atuais e nos ex-fumantes ainda vão produzir cânceres por mais vinte ou trinta anos.

19. Rastrear todos os fumantes salva cerca de 20% de 27 00027\,000, umas 5000 mortes por ano; parar de fumar evitaria com o tempo cerca de 24 00024\,000 — cinco vezes mais.

20. A assinatura de G para T provou que as mutações do tumor vieram da fumaça do tabaco; o câncer foi feito por um oncogene ativado e pelos dois alelos da p53 perdidos; não fumar o teria evitado.

Termos definidos neste capítulo

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