Biology · Livro 2 · Grades 10–12

Biologia do ensino médio

Biologia do ensino médio · Grades 10–12

18As bactérias e a resistência aos antibióticos

Em 1941 um policial que morria de uma septicemia causada por um arranhão recebeu as primeiras doses de penicilina jamais usadas num paciente. Ele se recuperou em poucos dias — e recaiu e morreu quando acabou o estoque, extraído a duras penas de um bolor. Em uma década a penicilina era fabricada em toneladas e infecções que matavam havia milênios passaram a ser curáveis numa semana. Em duas décadas, as bactérias em que a penicilina já não tocava eram comuns em todos os hospitais. Este capítulo trata do porquê: como as bactérias variam, como um antibiótico as separa, e como a aritmética de uma população de bilhões transforma uma mutação rara num problema de enfermaria inteira.

Alexander Fleming em sua bancada em 1943, com as placas de cultura em que, quinze anos antes, ele tinha notado um bolor limpando as bactérias em volta dele. Fotografia, Imperial War Museums, domínio público.
Alexander Fleming em sua bancada em 1943, com as placas de cultura em que, quinze anos antes, ele tinha notado um bolor limpando as bactérias em volta dele. Fotografia, Imperial War Museums, domínio público.

18.1 Como as bactérias variam

Proposição 18.1 (Reprodução e variação nas bactérias)

Uma bactéria se reproduz dividindo-se em duas depois de copiar o cromossomo único dela: as filhas são, tirando os erros de cópia, geneticamente idênticas à mãe — um clone. Num meio rico, uma divisão a cada 20 minutos transforma uma célula em um bilhão em dez horas. A variação genética do clone vem de duas fontes:

  • as mutações (Capítulo 13), raras por divisão, mas frequentes numa população de bilhões;
  • a transferência horizontal de genes: DNA recebido de outra bactéria, da mesma espécie ou de outra, na maioria das vezes como um plasmídeo — um pequeno círculo de DNA, separado do cromossomo, que carrega alguns genes e consegue passar de célula a célula por uma ponte de membrana.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

A transferência horizontal. Um plasmídeo — um pequeno círculo de DNA que pode carregar um gene de resistência — é copiado através de uma ponte de uma bactéria para outra, que não precisa ser da mesma espécie. A receptora, e todos os descendentes dela, ganham o gene numa única etapa.
A transferência horizontal. Um plasmídeo — um pequeno círculo de DNA que pode carregar um gene de resistência — é copiado através de uma ponte de uma bactéria para outra, que não precisa ser da mesma espécie. A receptora, e todos os descendentes dela, ganham o gene numa única etapa.

Exemplo 18.2 (A aritmética de uma população)

Uma mutação de resistência surge cerca de uma vez em 10810^8 divisões. Um frasco com 10910^9 bactérias teve, portanto, nas divisões que o produziram, umas dez mutações dessas; uma ferida infectada ou um intestino, com 101210^{12} bactérias, umas dez mil. Toda população grande de bactérias contém, antes de qualquer antibiótico ser usado, células resistentes a ele — as placas de réplica do Capítulo 13 provaram isso.

18.2 Os antibióticos

Definição 18.3 (Antibiótico)

Um antibiótico é uma molécula que mata as bactérias ou interrompe o crescimento delas, em concentrações inofensivas às células do paciente, agindo sobre uma estrutura ou um processo que as bactérias têm e as células humanas não: a penicilina e os parentes dela bloqueiam a construção da parede bacteriana; a estreptomicina e a tetraciclina travam o ribossomo bacteriano, que difere do nosso; outros bloqueiam as enzimas bacterianas da replicação do DNA. A maioria foi encontrada primeiro em bolores e em bactérias do solo, que os fabricam contra os concorrentes deles. Os antibióticos não têm efeito nenhum sobre os vírus, que não têm nenhum desses alvos.

Proposição 18.4 (Mecanismos de resistência)

Uma bactéria é resistente a um antibiótico quando cresce em concentrações que detêm os parentes sensíveis dela. A resistência tem uma base genética de um entre poucos tipos: um gene de uma enzima que destrói o antibiótico (as penicilinases cortam a penicilina em duas); uma mutação que altera o alvo do antibiótico de modo que o medicamento não se ligue mais (uma proteína ribossômica alterada); uma bomba que expulsa o medicamento; uma parede que não o deixa entrar. Cada um é um alelo ou um gene, e cada um é herdado — verticalmente pelo clone e, quando está num plasmídeo, horizontalmente pelos vizinhos.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Método 18.5 (Ler um antibiograma)

Um antibiograma testa as bactérias de um paciente contra vários antibióticos ao mesmo tempo.

  1. Espalhe as bactérias por igual numa placa; disponha discos de papel embebidos cada um em um antibiótico; incube durante a noite.
  2. O antibiótico se difunde para fora do disco, com a concentração caindo com a distância; as bactérias crescem formando um tapete, exceto onde a concentração as detém: um halo de inibição transparente em volta de cada disco.
  3. Meça o diâmetro de cada halo e compare com o limiar estabelecido para aquele antibiótico: um diâmetro acima do limiar quer dizer sensível, abaixo dele resistente.
  4. Os maiores halos entre os resultados sensíveis orientam a prescrição; um disco sem halo nenhum é um antibiótico que a linhagem ignora.
Um antibiograma lido. Cada disco contém um antibiótico; o halo transparente é onde as bactérias não conseguiram crescer. Comparados com o limiar de cada medicamento, os diâmetros classificam a linhagem como sensível a A e D e resistente a B, C e E.
Um antibiograma lido. Cada disco contém um antibiótico; o halo transparente é onde as bactérias não conseguiram crescer. Comparados com o limiar de cada medicamento, os diâmetros classificam a linhagem como sensível a A e D e resistente a B, C e E.
Uma placa de antibiograma depois de uma noite de incubação: um tapete de bactérias e, em volta de cada disco de antibiótico, um halo transparente cujo tamanho mede a sensibilidade da linhagem. Um dos discos não tem halo.
Uma placa de antibiograma depois de uma noite de incubação: um tapete de bactérias e, em volta de cada disco de antibiótico, um halo transparente cujo tamanho mede a sensibilidade da linhagem. Um dos discos não tem halo.

18.3 Como a resistência se espalha

Proposição 18.6 (A seleção pelo antibiótico)

Um antibiótico não cria bactérias resistentes; ele as seleciona. Numa população em que algumas células carregam um alelo de resistência, o medicamento mata ou detém a maioria sensível e deixa as poucas resistentes se multiplicarem sem concorrência: em poucos dias a população é resistente. Quanto mais um antibiótico é usado — em pacientes, em animais, no ambiente —, mais vezes essa separação acontece, e mais resistentes ficam as bactérias de um hospital, de uma fazenda ou de um país. Um tratamento incompleto, que mata as células mais sensíveis e poupa as menos sensíveis, é o que seleciona com mais eficiência.

Evidências. As placas de réplica de Lederberg mostraram as células resistentes presentes antes da exposição. Culturas mantidas uma semana em concentrações crescentes de um antibiótico terminam resistentes a cem vezes a dose inicial, e a resistência delas é herdada e mapeada em mutações específicas. Os países que mais usam antibióticos por pessoa têm as maiores proporções de linhagens resistentes; enfermarias que reduzem o uso veem a resistência cair ao longo de meses. Uma linhagem da bactéria da pele Staphylococcus aureus resistente à penicilina apareceu quatro anos depois da introdução do medicamento e hoje responde pela maior parte das linhagens hospitalares; a linhagem resistente ao medicamento substituto veio dois anos depois dele. ∎

Seleção durante um tratamento com antibiótico. As células sensíveis (em azul) são mortas em poucos dias; as poucas resistentes (em vermelho) se multiplicam sem oposição e, no fim da semana, formam a população inteira. Se o paciente parar no dia 3, os sobreviventes voltam a crescer — agora quase todos resistentes.
Seleção durante um tratamento com antibiótico. As células sensíveis (em azul) são mortas em poucos dias; as poucas resistentes (em vermelho) se multiplicam sem oposição e, no fim da semana, formam a população inteira. Se o paciente parar no dia 3, os sobreviventes voltam a crescer — agora quase todos resistentes.

Exemplo 18.7 (De uma célula a uma enfermaria)

Um paciente tratado com penicilina carrega, entre 101010^{10} bactérias, uma centena de resistentes. Em três dias as sensíveis sumiram e o clone resistente tomou o lugar delas: 101010^{10} células resistentes. Nas mãos de um enfermeiro, na grade de uma cama, no paciente seguinte, o clone continua — e, se o gene de resistência dele estiver num plasmídeo, ele o entrega a outras espécies pelo caminho. Nada nessa sequência exigiu que o antibiótico agisse sobre o DNA; ele apenas retirou a concorrência.

18.4 Manter os antibióticos funcionando

Proposição 18.8 (Consequências e respostas)

As infecções resistentes são mais longas, mais caras e mais vezes fatais; algumas linhagens já resistem a todos os medicamentos disponíveis. Como a resistência é impulsionada pelo uso, a resposta é usar antibióticos menos e melhor: só para infecções bacterianas (nunca para resfriados e gripes virais), escolhidos depois de um antibiograma sempre que possível, na dose completa e pelo tratamento completo, com o medicamento de espectro mais estreito que funcione; limitar o uso deles na criação de animais; prevenir infecções (higiene, vacinação) para que menos tratamentos sejam necessários; e isolar nos hospitais os portadores de linhagens resistentes. Antibióticos novos compram tempo; a aritmética da seleção garante que a resistência a cada um vai aparecer.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Observação 18.9 (Evolução em uma semana)

A mutação fornecendo variação ao acaso, o ambiente separando-a, os descendentes dos sobreviventes herdando a diferença: as bactérias deste capítulo percorrem, em uma semana, o processo que o último ano vai descrever ao longo de milhões de anos para as baleias e os carvalhos. A resistência aos antibióticos é a evolução por seleção natural observada em tempo real, com os seres humanos como agente selecionador — e a demonstração mais clara de que o processo não é uma teoria sobre o passado, e sim um fato sobre qualquer população que varie e se reproduza.

18.5 Exercícios

Exercício 18.1 ★

Cite as duas fontes de variação genética numa população de bactérias.

Solução

Solução de Exercício 18.1.

As mutações que surgem durante as divisões do clone, e a transferência horizontal de genes — DNA, em geral um plasmídeo, recebido de outra bactéria.

Exercício 18.2 ★

O que é um antibiótico, e por que ele prejudica as bactérias mas não as células do paciente? Por que ele é inútil contra um resfriado?

Solução

Solução de Exercício 18.2.

Uma molécula que mata as bactérias ou interrompe o crescimento delas agindo sobre uma estrutura que as bactérias têm e as células humanas não (parede, ribossomo bacteriano, enzimas bacterianas da replicação). Um resfriado é viral, e os vírus não têm nenhum desses alvos.

Exercício 18.3 ★

Dê três mecanismos pelos quais uma bactéria pode resistir a um antibiótico.

Solução

Solução de Exercício 18.3.

Uma enzima que destrói o antibiótico; um alvo mutado ao qual o medicamento não se liga mais; uma bomba que expulsa o medicamento (ou uma parede que o exclui).

Exercício 18.4 ★

Na figura do antibiograma, um disco F novo dá um halo de 20 mm20\,\mathrm{mm} com um limiar de 18 mm18\,\mathrm{mm}. Sensível ou resistente? Que antibiótico você prescreveria entre A e F?

Solução

Solução de Exercício 18.4.

Sensível (20 acima de 18), mas por pouco. O D, com a maior margem acima do limiar dele, e depois o A.

Exercício 18.5 ★

Um antibiótico causa mutações de resistência? Justifique com o experimento do Capítulo 13.

Solução

Solução de Exercício 18.5.

Não. Nas placas de réplica, as colônias resistentes aparecem nas mesmas posições em todas as placas com antibiótico, de modo que as células resistentes existiam nas colônias originais, que nunca encontraram o medicamento. O antibiótico revela e seleciona; ele não induz.

Exercício 18.6 ★★

Partindo de uma bactéria que se divide a cada 20 minutos, quantas existem depois de 10 horas? Se a resistência surge uma vez a cada 10810^8 divisões, quantas células resistentes a cultura provavelmente contém?

Solução

Solução de Exercício 18.6.

30 divisões: 230≈1092^{30} \approx 10^9 células. Cerca de 10910^9 divisões as produziram: umas 10 células resistentes, em média — mais, se a mutação veio cedo.

Exercício 18.7 ★★

A partir da figura da seleção, em que dia as células resistentes se tornam a maioria do total? Qual é a população total no dia 6 no caso tracejado, e do que ela é feita?

Solução

Solução de Exercício 18.7.

Por volta do dia 3, quando as células sensíveis caíram a cerca de 0.2% e as resistentes subiram a cerca de 1%. No dia 6 o total tracejado está de volta a 100%, feito quase inteiramente de células resistentes (as sensíveis sobreviventes do dia 3 também voltaram a crescer, mas a partir de uma base menor).

Exercício 18.8 ★★

Explique por que um gene de resistência num plasmídeo se espalha mais depressa que um no cromossomo.

Solução

Solução de Exercício 18.8.

Um gene do cromossomo passa apenas aos descendentes do clone; um plasmídeo passa também horizontalmente, a células sem parentesco e a outras espécies, e uma transferência dá resistência a uma célula de imediato, sem esperar uma mutação.

Exercício 18.9 ★★

Um paciente se sente melhor depois de três dias de um tratamento de sete dias e para. Explique, com a figura, o que acontece nos dias seguintes e por que a recaída é mais difícil de tratar.

Solução

Solução de Exercício 18.9.

No dia 3 as células sensíveis estão reduzidas a uma fração de por cento, enquanto as resistentes estão subindo; sem o medicamento todos os sobreviventes voltam a crescer, e a população que retorna é muito mais rica em células resistentes que a original. A recaída não responde mais ao mesmo medicamento.

Exercício 18.10 ★★

Por que a proporção de linhagens resistentes é maior nos hospitais que na população geral?

Solução

Solução de Exercício 18.10.

Os hospitais usam antibióticos intensivamente em muitos pacientes próximos uns dos outros: a seleção é constante e as linhagens selecionadas passam de paciente a paciente pelas mãos e pelas superfícies.

Exercício 18.11 ★★

Explique por que uma mutação que altera uma proteína ribossômica pode tornar uma bactéria resistente à estreptomicina, e por que uma bactéria dessas muitas vezes cresce um pouco mais devagar que os parentes sensíveis dela.

Solução

Solução de Exercício 18.11.

A estreptomicina age ligando-se a uma proteína ribossômica; uma proteína alterada não se liga mais a ela e a tradução continua. Mas a alteração também prejudica um pouco o trabalho normal do ribossomo, de modo que a síntese de proteínas, e o crescimento, ficam um pouco mais lentos — um custo da resistência.

Exercício 18.12 ★★★

Dois antibióticos de alvos diferentes são dados juntos. Estime a probabilidade de uma célula ser resistente aos dois por mutações independentes (uma em 10810^8 cada), e explique por que a terapia combinada é usada contra infecções lentas e longas como a tuberculose.

Solução

Solução de Exercício 18.12.

10−8×10−8=10−1610^{-8} \times 10^{-8} = 10^{-16} por divisão: com 101210^{12} bactérias, não é provável que nenhuma célula carregue as duas. Na tuberculose o tratamento dura meses e as bactérias são bilhões, de modo que a resistência a um medicamento único é certamente selecionada; dois medicamentos ao mesmo tempo não deixam sobrevivente para selecionar.

Exercício 18.13 ★★★

Uma fazenda acrescenta doses baixas de um antibiótico à ração dos animais para acelerar o crescimento. Preveja as consequências para as bactérias dos animais, para os trabalhadores da fazenda e para a medicina humana, usando a seleção e a transferência horizontal.

Solução

Solução de Exercício 18.13.

As doses baixas selecionam linhagens resistentes no intestino dos animais sem matar a população; os trabalhadores as adquirem por contato; os plasmídeos levam os genes a patógenos humanos e ao ambiente pelo esterco. A resistência ao medicamento, e a medicamentos humanos aparentados, sobe na medicina.

Exercício 18.14 ★★★

Uma enfermaria reduz à metade as prescrições de antibióticos; em um ano a proporção de linhagens resistentes cai. Explique por que a resistência pode recuar, usando o custo da resistência para a bactéria e a concorrência.

Solução

Solução de Exercício 18.14.

A resistência muitas vezes custa caro à bactéria (um ribossomo mais lento, uma enzima a fabricar): sem o medicamento, as células sensíveis crescem um pouco mais depressa e superam as resistentes ao longo de muitas gerações. A proporção cai — mas os genes de resistência permanecem na população em baixa frequência, prontos para serem selecionados de novo.

Exercício 18.15 ★★★

“As bactérias ficam resistentes porque se acostumam ao antibiótico.” Reescreva essa frase corretamente, num parágrafo curto, usando mutação, seleção e hereditariedade.

Solução

Solução de Exercício 18.15.

As bactérias não se adaptam individualmente. Em qualquer população grande, algumas células carregam, por mutação aleatória ou por um plasmídeo recebido de outra célula, um alelo que as torna resistentes. O antibiótico mata as demais; as células resistentes se multiplicam e passam o alelo aos descendentes delas. A população fica resistente porque foi separada, e não porque os membros dela aprenderam alguma coisa.

18.6 Problema: a enfermaria

Problema 18.1

Problema de fim de semana — um surto numa enfermaria de hospital acompanhado a partir de uma única célula mutante: a aritmética de uma colônia, um antibiograma lido, um tratamento interrompido, e a política que interrompe a disseminação

A ferida de um paciente está infectada com 101010^{10} bactérias de uma espécie. As bactérias se dividem a cada 30 minutos; uma mutação que dá resistência ao antibiótico amoxicilina acontece uma vez a cada 10810^8 divisões. O antibiótico mata 90% das células sensíveis a cada 6 horas e não afeta as células resistentes, que continuam se dividindo.

Parte I — Antes do tratamento.

  1. Quantas divisões produziram as 101010^{10} bactérias a partir da primeira célula? (Conte o número de células.)
  2. Estime o número de células resistentes presentes antes de qualquer antibiótico ser dado.
  3. Explique por que a infecção do paciente é, apesar disso, descrita como “sensível” no antibiograma.
  4. O antibiograma mostra halos de 24 mm24\,\mathrm{mm} para a amoxicilina (limiar 17), 12 mm12\,\mathrm{mm} para a eritromicina (limiar 20) e nenhum para a penicilina. Interprete os três resultados.
  5. O médico prescreve amoxicilina por 7 dias. Por que não penicilina, e por que não o medicamento de maior halo, se algum fosse maior?

Parte II — Durante o tratamento.

  1. Quantas células sensíveis restam depois de 1 dia? E depois de 3 dias?
  2. Partindo da resposta da questão 2, quantas células resistentes existem depois de 1 dia, se elas dobram a cada 30 minutos sem limite? (Use 248≈2.8×10142^{48} \approx 2.8 \times 10^{14}.) Por que esse número é irrealista, e o que o limita?
  3. Suponha que o clone resistente fique limitado ao espaço que as células sensíveis desocupam, de modo que ele não possa passar de 101010^{10}. Aproximadamente quando ele preenche esse espaço?
  4. Esboce, ou descreva, as curvas das células sensíveis, das resistentes e do total ao longo dos 7 dias.
  5. Na verdade o sistema imunológico do paciente elimina os últimos poucos milhões de células de qualquer tipo em alguns dias. Explique por que o desfecho depende de o clone resistente crescer mais depressa do que o sistema imunológico o elimina.

Parte III — O tratamento interrompido.

  1. O paciente para depois de 2 dias, sentindo-se bem. Quantas células sensíveis restam, e que fração da população sobrevivente é resistente?
  2. As bactérias voltam a crescer até 101010^{10} nos dias seguintes. Que proporção é agora resistente, se as células resistentes e as sensíveis crescem à mesma taxa?
  3. O paciente recai e recebe amoxicilina de novo. Preveja o resultado.
  4. Um antibiograma da recaída não mostra halo nenhum para a amoxicilina. Explique a mudança em relação ao primeiro antibiograma.
  5. O gene de resistência está num plasmídeo. Que risco a mais isso acrescenta para a enfermaria?

Parte IV — A política da enfermaria. A enfermaria trata 400 pacientes por ano com amoxicilina; 30% das infecções isoladas na enfermaria são hoje resistentes, contra 5% na cidade.

  1. Explique a diferença entre a enfermaria e a cidade em termos de pressão de seleção.
  2. A enfermaria decide: antibiogramas antes de cada prescrição, tratamentos completos, higiene das mãos e isolamento dos portadores de linhagens resistentes. Diga sobre que mecanismo deste capítulo cada medida age.
  3. Depois de dois anos a resistência na enfermaria é de 12%. Explique por que ela caiu e por que não voltou aos 5%.
  4. Por que um antibiótico novo, introduzido na enfermaria, não resolveria o problema por mais que alguns anos?
  5. Enuncie o resultado: o número de células resistentes que a ferida abrigava antes de qualquer medicamento, o dia em que elas herdaram a ferida, e o único hábito do paciente que transformou uma infecção curável num surto.
Solução

Solução de Problema 18.1.

1. Cerca de 101010^{10} divisões (uma por célula produzida).

2. 1010×10−8=10010^{10} \times 10^{-8} = 100 células resistentes, em média.

3. Cem células em dez bilhões são invisíveis numa placa: o tapete se comporta como sensível porque 99.999999% dele é.

4. Amoxicilina: sensível (24 acima de 17). Eritromicina: resistente (12 abaixo de 20). Penicilina: totalmente resistente, sem inibição.

5. A penicilina é inútil contra esta linhagem. A escolha entre os medicamentos sensíveis também pesa os efeitos colaterais e o espectro; prefere-se o medicamento eficaz de espectro mais estreito, para poupar as demais bactérias do paciente.

6. Quatro períodos de 6 horas por dia: 1010×0.14=10610^{10} \times 0.1^4 = 10^6 depois de 1 dia; 1010×0.112=0.0110^{10} \times 0.1^{12} = 0.01 depois de 3 dias — praticamente nenhuma.

7. 100×248≈2.8×1016100 \times 2^{48} \approx 2.8 \times 10^{16}: absurdo, mais do que a ferida comportaria. O crescimento é limitado pelo espaço, pelos nutrientes e pelo sistema imunológico.

8. De 100 células a 101010^{10} são necessárias log⁡2108≈27\log_2 10^8 \approx 27 duplicações, cerca de 13 horas; na prática o espaço se libera ao longo do primeiro dia, de modo que entre o dia 1 e o dia 2 o clone resistente substituiu a população sensível.

9. Sensíveis: caindo por um fator de 10 a cada 6 horas, até nada no dia 3. Resistentes: subindo de 100 até preencher o espaço em um ou dois dias, depois estáveis em 101010^{10}. Total: uma queda durante o dia 1, depois de volta a 101010^{10}, agora todas resistentes.

10. Se o sistema imunológico eliminar células mais depressa do que as cem resistentes conseguem se multiplicar, a infecção termina apesar delas; se o clone crescer mais que a eliminação, a infecção fica resistente. Os antibióticos trabalham com o sistema imunológico, e não no lugar dele.

11. Sensíveis depois de 2 dias: 1010×0.18=10010^{10} \times 0.1^8 = 100. Resistentes: cerca de 101010^{10} se o clone tiver preenchido o espaço, ou pelo menos muitos milhares: os sobreviventes são quase todos resistentes.

12. Crescer à mesma taxa preserva a proporção: praticamente 100% resistentes.

13. Nenhum efeito: o clone resistente ignora a amoxicilina.

14. A primeira placa continha a população original, 99.999999% sensível; a placa da recaída contém o clone selecionado, todo resistente, de modo que o tapete cresce até o disco.

15. O gene pode passar a outras espécies carregadas por outros pacientes ou pela equipe, de modo que os demais patógenos da enfermaria podem ficar resistentes sem esperar uma mutação própria.

16. Na enfermaria, 400 tratamentos por ano numa população pequena e fechada separam as bactérias continuamente, e as linhagens selecionadas passam entre os pacientes; na cidade a seleção fica diluída entre muitas pessoas e espécies.

17. Antibiogramas: escolher um medicamento a que a linhagem não resista, de modo que nenhum clone seja selecionado. Tratamentos completos: nenhum tratamento interrompido deixa os sobreviventes resistentes voltarem a crescer. Higiene: nenhuma transmissão do clone selecionado entre pacientes. Isolamento: nenhuma disseminação horizontal nem vertical a partir dos portadores.

18. Menos seleção deixou as linhagens sensíveis, que crescem um pouco mais depressa, recuperar terreno, e a transmissão das resistentes foi cortada. Não voltou aos 5% porque as linhagens resistentes e os plasmídeos delas persistem em baixa frequência e são selecionados de novo a cada tratamento restante.

19. Qualquer população grande de bactérias contém células resistentes ao medicamento novo por mutação ao acaso; usá-lo as seleciona e, em poucos anos, a linhagem resistente é comum, como com todo antibiótico introduzido até hoje.

20. Cerca de cem células resistentes entre dez bilhões antes de qualquer medicamento; no segundo dia de tratamento elas herdaram a ferida; interromper o tratamento cedo transformou a infecção curável numa infecção resistente que se espalhou.

Termos definidos neste capítulo

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