Biologia do ensino médio · Grades 10–12

16Variação genética e doença

Um casal com saúde perfeita tem um primeiro filho que, desde as primeiras semanas, tosse, não ganha peso e tem um suor tão salgado que um beijo na testa tem o gosto dele. O diagnóstico é fibrose cística: os dois pais, sem saber, carregavam uma cópia não funcional do mesmo gene, e a criança recebeu as duas. Uma em vinte e cinco pessoas de ascendência europeia é portadora assim; os pais poderiam ter sido avisados, antes da gravidez, por um teste numa gota de sangue. Este capítulo trata das doenças escritas nos alelos: como elas são herdadas, como o risco é calculado a partir de uma árvore de família, como um laboratório lê o gene, e por que a maioria das doenças comuns é apenas em parte genética.

16.1 Doenças de um único gene

Definição 16.1 (Doença genética, dominante e recessivo)

Uma doença genética é uma doença causada por um ou mais alelos mutantes. Numa doença de um único gene, um alelo é recessivo se a doença só aparece em pessoas que carregam duas cópias dele — uma pessoa com uma cópia é um portador saudável — e dominante se uma cópia basta. Por convenção, os alelos de um gene são escritos com uma letra: $A$ para o alelo comum, $a$ para um mutante recessivo, de modo que um portador é $Aa$ e uma pessoa afetada é $aa$ .

Exemplo 16.2 (A fibrose cística)

O gene CFTR codifica uma proteína que deixa os íons cloreto atravessarem a membrana das células que revestem as vias aéreas, o intestino e as glândulas sudoríparas. O alelo mutante mais comum não tem três nucleotídeos, logo um aminoácido; a proteína se dobra errado e é destruída. Sem ela o muco das vias aéreas fica espesso e pegajoso, as infecções se instalam nos pulmões e os ductos do pâncreas entopem. A doença é recessiva: cerca de um europeu em 25 é portador saudável, e um recém-nascido em 2500 é afetado. A anemia falciforme (Capítulo 15) também é recessiva; a doença de Huntington, uma degeneração do cérebro que começa por volta dos quarenta anos, é dominante — um alelo mutante basta, e toda pessoa afetada teve um genitor afetado.

Proposição 16.3 (Transmissão de uma doença recessiva)

Cada genitor passa um dos dois alelos dele, escolhido ao acaso, a cada filho. Dois portadores $Aa \times Aa$ têm, portanto, para cada filho, uma chance de $1/4$ de uma criança afetada $aa$ , $1/2$ de uma portadora $Aa$ e $1/4$ de uma não portadora $AA$ . Um portador e um não portador $Aa \times AA$ não têm nenhum filho afetado e têm uma chance em duas de um portador. Uma pessoa afetada e um não portador $aa \times AA$ só têm filhos portadores.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Quadros de Punnett. Cada casa é uma combinação igualmente provável do alelo da mãe (linha) e do alelo do pai (coluna). As proporções são probabilidades para cada filho, e não uma garantia ao longo de quatro filhos.

Um esfregaço de sangue de uma pessoa com anemia falciforme: hemácias redondas e, entre elas, os crescentes. O fenótipo celular de uma única substituição de aminoácido, carregada nos dois alelos.

16.2 Ler uma árvore de família

Definição 16.4 (Heredograma)

Um heredograma é um diagrama de uma família ao longo de várias gerações: quadrados para os homens, círculos para as mulheres, uma linha horizontal ligando um casal, uma linha vertical descendo até os filhos, símbolos preenchidos para as pessoas afetadas. As gerações são numeradas I, II, III de cima para baixo; os indivíduos são numerados da esquerda para a direita.

Um heredograma de fibrose cística. II-2 e III-2 são afetados; os pais deles são saudáveis. Os dois casais I-1/I-2 e II-3/II-4 precisam ser portadores; II-3, irmão saudável de uma criança afetada, é portador com probabilidade 2/3. — Um heredograma de fibrose cística. II-2 e III-2 são afetados; os pais deles são saudáveis. Os dois casais I-1/I-2 e II-3/II-4 precisam ser portadores; II-3, irmão saudável de uma criança afetada, é portador com probabilidade $2/3$ .

Método 16.5 (Analisar um heredograma)

Dominante ou recessiva? Uma criança afetada de dois pais saudáveis quer dizer recessiva (os pais são portadores). Uma pessoa afetada com um genitor afetado em cada geração sugere dominante.
Num cromossomo sexual? Se só os homens são afetados e os irmãos ou os pais das mães deles também, suspeite do cromossomo X (mais adiante). Caso contrário o gene está num cromossomo comum.
Atribua os genótipos: as pessoas afetadas numa doença recessiva são $aa$ ; os pais e os filhos delas carregam pelo menos um $a$ ; os irmãos saudáveis de uma pessoa afetada são $AA$ ou $Aa$ .
Calcule o risco para um filho planejado combinando os genótipos dos pais num quadro de Punnett; quando o genótipo de um dos pais é incerto, pondere cada possibilidade pela probabilidade dela.

Exemplo 16.6 (Os dois terços)

Por que um irmão saudável de uma criança afetada é portador com probabilidade $2/3$ e não $1/2$ ? Os pais são $Aa \times Aa$ ; um filho é $AA$ , $Aa$ , $aA$ ou $aa$ com chances iguais. Saber que ele é saudável elimina $aa$ : restam três casos, dos quais dois são portadores. Se ele se casar com uma mulher da população geral (portadora com probabilidade $1/25$ ), o risco de um primeiro filho afetado é $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

16.3 Genes do cromossomo X

Proposição 16.7 (Herança ligada ao X)

As mulheres carregam dois cromossomos X, os homens um X e um Y. Um alelo recessivo do cromossomo X é mascarado numa mulher pelo segundo X dela, mas um homem, que não tem um segundo X, o expressa. Uma doença assim afeta, portanto, sobretudo os homens; as filhas de um homem afetado são todas portadoras; uma mãe portadora passa o alelo a metade dos filhos homens, que são afetados, e a metade das filhas, que são portadoras. A hemofilia, em que o sangue não consegue coagular, é o exemplo clássico; o daltonismo para o vermelho e o verde (Capítulo 21) é outro.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Quadro de Punnett para uma doença recessiva ligada ao X, como a hemofilia (h, o alelo mutante; H, o comum). — Quadro de Punnett para uma doença recessiva ligada ao X, como a hemofilia ( $h$ , o alelo mutante; $H$ , o comum).

16.4 Ler o próprio gene

Proposição 16.8 (Testes genéticos)

Os alelos que uma pessoa carrega podem ser lidos diretamente no DNA dela, extraído de algumas células (sangue, saliva e, para um feto, uma amostra da placenta ou do líquido que o cerca). A região do gene é copiada milhões de vezes por uma reação que imita a replicação (Capítulo 11) num tubo de ensaio, e depois é sequenciada ou cortada por enzimas que reconhecem sequências específicas e separada por tamanho num gel: um alelo mutante que ganhou, perdeu ou trocou um sítio de corte dá fragmentos de comprimentos diferentes, visíveis como bandas. Testes assim identificam portadores antes de qualquer criança ser concebida, diagnosticam um feto e detectam a mutação num recém-nascido antes de os sintomas aparecerem.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Ler alelos num gel. O alelo mutante a ganhou um sítio de corte: o fragmento de 600 pares de bases de A é cortado em 400 e 200. Um portador mostra as três bandas; uma pessoa afetada, só as duas curtas. — Ler alelos num gel. O alelo mutante $a$ ganhou um sítio de corte: o fragmento de 600 pares de bases de $A$ é cortado em 400 e 200. Um portador mostra as três bandas; uma pessoa afetada, só as duas curtas.

Um gel de eletroforese sob luz ultravioleta: fragmentos de DNA, corados com fluorescência, separados por comprimento. Cada canaleta é uma amostra; o padrão de bandas lê os alelos.

Exemplo 16.9 (O que um teste pode e não pode dizer)

Um teste de portador para a fibrose cística procura os cinquenta alelos mutantes mais comuns e encontra cerca de 90% dos portadores: um resultado negativo reduz a chance de uma pessoa ser portadora de $1/25$ para cerca de $1/250$ , mas não a zera. Um diagnóstico pré-natal num feto de dois portadores conhecidos é quase certo, e coloca os pais diante de uma decisão que a biologia não toma por eles. Um teste para a doença de Huntington diz a uma pessoa saudável de trinta anos se a doença virá; um terço das que têm direito a ele preferem não saber.

16.5 Doenças de muitos genes e de um modo de vida

Proposição 16.10 (Doenças multifatoriais)

A maioria das doenças comuns — o diabetes tipo 2, as doenças do coração e das artérias, a maior parte dos cânceres, a asma — é multifatorial: dezenas ou centenas de alelos deslocam o risco um pouco cada um, e o ambiente (alimentação, atividade, tabagismo, infecções) o desloca muito. Uma doença assim corre nas famílias sem seguir as regras de um único gene, e uma predisposição genética é um risco, não uma sentença: os mesmos alelos produzem a doença num modo de vida e não noutro.

Evidências. Gêmeos idênticos compartilham todos os alelos; quando um tem diabetes tipo 2, o outro tem em cerca de 70% dos casos — bem acima dos 8% da população, de modo que os genes importam — mas não em 100%, de modo que os genes não decidem. Populações que passaram numa geração de uma alimentação rural a uma urbana viram a doença subir várias vezes com os mesmos genes. Entre as pessoas que carregam muitos alelos de risco, as que se mantêm ativas e magras desenvolvem a doença a uma fração da taxa das que não se mantêm. ∎

Risco de diabetes tipo 2 por escore genético e por modo de vida (arredondado a partir de estudos populacionais). Os genes multiplicam o risco por quatro de uma ponta à outra da escala; o modo de vida o multiplica por três em cada ponto da escala. Os dois agem juntos.

Observação 16.11 (O que quer dizer “genética”, então)

A fibrose cística é genética no sentido estrito: o genótipo determina a doença, seja qual for o ambiente, e o ambiente só muda o modo como ela é vivida. O diabetes tipo 2 é genético num sentido mais fraco: o genótipo fixa uma suscetibilidade que o ambiente realiza ou não. Entre os dois estão a fenilcetonúria, em que uma dieta cancela o efeito do genótipo, e o portador de anemia falciforme, cujo alelo é uma doença num lugar e uma proteção em outro. “Isso é genético?” raramente é uma pergunta de sim ou não; “quanto, e em que condições?” é a pergunta a fazer.

16.6 Exercícios

Exercício 16.1 ★

Defina alelo recessivo e alelo dominante, e portador.

Solução

Solução de Exercício 16.1.

Recessivo: a doença só aparece com duas cópias do alelo; dominante: uma cópia basta. Um portador tem um alelo mutante recessivo e é saudável.

Exercício 16.2 ★

Dois portadores de fibrose cística têm um filho. Dê a probabilidade de a criança ser afetada, portadora ou nenhuma das duas coisas.

Solução

Solução de Exercício 16.2.

Afetado $1/4$ , portador $1/2$ , nenhum dos dois $1/4$ .

Exercício 16.3 ★

Na figura do heredograma, dê os genótipos de I-1, I-2, II-2 e III-2.

Solução

Solução de Exercício 16.3.

I-1 $Aa$ , I-2 $Aa$ (pais de uma criança afetada), II-2 $aa$ , III-2 $aa$ .

Exercício 16.4 ★

Por que as doenças recessivas ligadas ao X são muito mais comuns nos homens?

Solução

Solução de Exercício 16.4.

Um homem tem um cromossomo X: um alelo recessivo nele é expresso, sem uma segunda cópia para mascará-lo. Uma mulher precisa do alelo nos dois cromossomos X dela.

Exercício 16.5 ★

O que é uma doença multifatorial? Dê dois exemplos.

Solução

Solução de Exercício 16.5.

Uma doença cujo risco depende de muitos alelos de pequeno efeito e do ambiente: o diabetes tipo 2, a doença do coração (e também a asma, a maior parte dos cânceres).

Exercício 16.6 ★★

Uma pessoa com fibrose cística se casa com um não portador. Como são os filhos deles? E os filhos de um deles com uma pessoa portadora?

Solução

Solução de Exercício 16.6.

$aa \times AA$ : todos os filhos $Aa$ , portadores saudáveis. Um filho portador com uma pessoa portadora: $1/4$ afetados, $1/2$ portadores, $1/4$ não portadores.

Exercício 16.7 ★★

Na figura do heredograma, calcule a probabilidade de II-1 ser portadora e a probabilidade de um filho de II-1 com um homem da população geral ser afetado.

Solução

Solução de Exercício 16.7.

II-1 é uma filha saudável de dois portadores: portadora com probabilidade $2/3$ . Risco com um homem da população: $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

Exercício 16.8 ★★

Um homem com doença de Huntington (dominante, um alelo mutante) e uma mulher saudável têm quatro filhos. Qual é a probabilidade de um dado filho herdar a doença? E de nenhum dos quatro herdar?

Solução

Solução de Exercício 16.8.

$1/2$ para cada filho. Nenhum dos quatro: $(1/2)^4 = 1/16$ .

Exercício 16.9 ★★

Um homem hemofílico se casa com uma mulher não portadora. Descreva os genótipos e os fenótipos dos filhos deles, e os dos netos por uma filha casada com um homem saudável.

Solução

Solução de Exercício 16.9.

$X^hY \times X^HX^H$ : todas as filhas $X^HX^h$ , portadoras saudáveis; todos os filhos homens $X^HY$ , saudáveis. Uma filha portadora com um homem saudável: metade dos filhos homens hemofílicos, metade das filhas portadoras.

Exercício 16.10 ★★

Na figura do gel, que bandas mostraria uma pessoa que carrega dois alelos mutantes diferentes, um acrescentando o sítio de corte e o outro retirando mais 100 pares de bases do fragmento de 400?

Solução

Solução de Exercício 16.10.

Um alelo dá 400 e 200; o outro, com a deleção adicional, dá 300 e 200. Bandas em 400, 300 e 200 — e nenhuma em 600.

Exercício 16.11 ★★

Explique por que a fibrose cística é mil vezes mais comum na Europa que no leste da Ásia, embora a taxa de mutação seja a mesma.

Solução

Solução de Exercício 16.11.

A frequência de um alelo numa população depende da história dele, e não só da taxa de mutação: o alelo europeu surgiu há muito tempo e se espalhou, talvez porque os portadores tivessem alguma vantagem (suspeita-se de resistência a uma doença diarreica); no leste da Ásia isso não aconteceu.

Exercício 16.12 ★★★

O primeiro filho de um casal tem fibrose cística. Calcule a probabilidade de o segundo ser afetado, e depois a de pelo menos um dos dois seguintes ser. Explique por que “já tivemos o nosso um em quatro” é uma falácia.

Solução

Solução de Exercício 16.12.

Cada filho é um sorteio independente: $1/4$ para o segundo. Pelo menos um dos dois seguintes: $1 - (3/4)^2 = 7/16$ . Os alelos são distribuídos de novo a cada concepção; um filho afetado anterior não reduz o risco do seguinte.

Exercício 16.13 ★★★

Um teste de portador detecta 90% dos alelos mutantes. Uma mulher da população geral tem resultado negativo. Calcule a probabilidade restante de ela ser portadora, e o risco de um filho afetado com um parceiro que se sabe portador.

Solução

Solução de Exercício 16.13.

Antes do teste, portadora com probabilidade $1/25$ ; o teste deixa escapar 10% das portadoras, de modo que entre 1000 mulheres 40 são portadoras e 4 dão negativo, enquanto 960 não portadoras dão negativo: probabilidade de ser portadora $4/964 \approx 1/240$ . Risco com um portador conhecido: $1/240 \times 1/4 \approx 1/960$ .

Exercício 16.14 ★★★

A partir da figura do diabetes, compare o efeito de passar de “muitos” a “poucos” alelos de risco (impossível) com o de passar de sedentário a ativo (possível), para uma pessoa com muitos alelos de risco. Para que deve servir um escore de risco genético?

Solução

Solução de Exercício 16.14.

De muitos a poucos alelos, sedentário: de 34% a 9%; de sedentário a ativo, com muitos alelos: de 34% a 12%. A mudança que se pode fazer dá quase a mesma redução da mudança que não se pode fazer. Um escore de risco é útil para identificar quem mais ganha ao mudar o modo de vida, e não como veredito.

Exercício 16.15 ★★★

Discuta, num parágrafo, o que um teste para a doença de Huntington oferece e custa a um adulto jovem saudável cujo genitor é afetado, e por que a decisão é dele.

Solução

Solução de Exercício 16.15.

O teste oferece certeza — livrar-se de uma sombra de cinquenta por cento se for negativo, a possibilidade de planejar uma vida e uma família se for positivo — e custa, se for positivo, o conhecimento de uma doença incurável décadas antes, com efeitos sobre o humor, os seguros e os parentes que compartilham o gene. Nenhum tratamento decorre do resultado, de modo que a única razão para saber é a da própria pessoa; é por isso que a escolha, e o momento dela, são dela.

16.7 Problema: uma família, um gene

Problema 16.1

Problema de fim de semana — uma família com fibrose cística acompanhada por três gerações: genótipos atribuídos, riscos calculados para cada filho planejado, um teste de laboratório lido, e a aritmética de uma população de portadores

Léa e Tom, os dois saudáveis, têm três filhos: Max (saudável), Zoé (fibrose cística) e Lou (saudável). Ana, irmã de Tom, é saudável e casada com Karim, cuja família não tem história da doença; eles estão esperando um filho. Na população, uma pessoa em 25 é portadora.

Parte I — Os genótipos.

A doença é dominante ou recessiva? Justifique a partir da família.
Dê os genótipos de Léa, de Tom e de Zoé.
Quais são os genótipos possíveis de Max, com que probabilidades?
Qual é a probabilidade de Ana ser portadora? (Considere os pais dela.)
Qual é a probabilidade de Karim ser portador?

Parte II — Os riscos.

Calcule a probabilidade de o filho de Ana e Karim ser afetado.
Léa e Tom cogitam um quarto filho. Probabilidade de ele ser afetado? E de ser portador?
Max, adulto, se casa com uma mulher da população geral. Probabilidade de um primeiro filho afetado?
Zoé, adulta, se casa com um homem da população geral. Probabilidade de um filho afetado? E de um filho portador?
Lou se casa com um primo de primeiro grau, filho de Ana e Karim. Calcule a probabilidade de um filho afetado. Por que ela é maior que para Max?

Parte III — O teste. O alelo mutante carregado nesta família acrescenta um sítio de corte: o alelo comum dá um fragmento de 900 pares de bases, o mutante dá um de 600 e um de 300.

Desenhe, ou descreva, as bandas esperadas para Zoé, para Tom e para um não portador.
Max é testado: uma banda em 900. Qual é o genótipo dele agora, e o novo risco para o primeiro filho dele (questão 8)?
Ana é testada: bandas em 900, 600 e 300. Recalcule o risco para o filho dela.
O teste de Karim não encontra nenhum dos cinquenta alelos mutantes mais comuns, que cobrem 90% dos portadores. Calcule a probabilidade restante de ele ser portador e recalcule o risco.
Um teste pré-natal do feto de Ana e Karim mostra bandas em 900, 600 e 300. Qual é o genótipo e qual é o fenótipo do feto?

Parte IV — A população.

Se uma pessoa em 25 é portadora, qual é a probabilidade de os dois membros de um casal ao acaso serem portadores e, portanto, a frequência de recém-nascidos afetados?
Compare com o um em 2500 observado. Comente.
Quase todas as pessoas afetadas morriam na infância. Explique por que, apesar disso, o alelo mutante se manteve numa frequência de uma em 50 cópias, usando o número de cópias carregadas pelos portadores saudáveis contra o das carregadas pelas pessoas afetadas.
Os tratamentos agora permitem que a maioria das pessoas afetadas chegue à vida adulta e tenha filhos. Preveja o efeito sobre a frequência do alelo nas gerações vindouras, e o tamanho desse efeito.
Enuncie o resultado: o um em quatro de dois portadores, o dois em três de um irmão saudável, e o que o gel acrescentou à aritmética desta família.

Solução

Solução de Problema 16.1.

1. Recessiva: Zoé é afetada e os dois pais dela são saudáveis, de modo que cada um carrega um alelo mutante escondido.

2. Léa $Aa$ , Tom $Aa$ , Zoé $aa$ .

3. $AA$ com probabilidade $1/3$ , $Aa$ com $2/3$ (ele é saudável, de modo que $aa$ está excluído).

4. Tom é portador, logo pelo menos um dos pais dele também é; sem nenhuma pessoa afetada naquela geração, Ana recebeu o alelo desse genitor com probabilidade $1/2$ : $1/2$ (tomando o outro genitor como não portador).

5. $1/25$ , o número da população.

6. $1/2 \times 1/25 \times 1/4 = 1/200$ .

7. Afetado $1/4$ ; portador $1/2$ .

8. $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

9. Zoé é $aa$ ; o parceiro dela é $Aa$ com probabilidade $1/25$ . Afetado: $1/25 \times 1/2 = 1/50$ . Portador: todo filho recebe $a$ de Zoé, logo é portador com probabilidade $24/25 \times 1 + 1/25 \times 1/2 \approx 0.98$ .

10. Lou é portador com probabilidade $2/3$ ; o primo recebeu $a$ de Ana ( $1/2$ portadora) com probabilidade $1/2$ , ou seja é portador com probabilidade $1/4$ (ignorando Karim): $2/3 \times 1/4 \times 1/4 = 1/24$ , quatro vezes mais que para Max, porque o primo vem da mesma família e tem chance bem maior que um estranho de carregar o mesmo alelo.

11. Zoé: só 600 e 300. Tom: 900, 600 e 300. Não portador: só 900.

12. $AA$ : ele não é portador; o risco para o filho dele cai de $1/150$ a zero (salvo uma mutação nova).

13. Ana é $Aa$ : risco $1 \times 1/25 \times 1/4 = 1/100$ .

14. Entre 1000 pessoas como Karim, 40 são portadoras, das quais 4 dão negativo, e 960 não portadoras dão negativo: $4/964 \approx 1/240$ . Risco: $1 \times 1/240 \times 1/4 \approx 1/960$ .

15. $Aa$ : um portador saudável, como a mãe.

16. $(1/25)^2 = 1/625$ dos casais são dois portadores; um quarto dos filhos deles é afetado: $1/2500$ .

17. Exatamente a frequência observada: a frequência de portadores e a regra recessiva dão conta dela.

18. Com uma frequência de portadores de $1/25$ e uma frequência de afetados de $1/2500$ , os alelos mutantes carregados por portadores saudáveis superam os das pessoas afetadas na proporção de $2 \times 1/25$ para $2 \times 1/2500$ , cem para um. A morte dos afetados retira apenas 1% das cópias por geração; o resto é transmitido de forma invisível pelos portadores.

19. A frequência do alelo vai subir, mas muito devagar: o 1% das cópias que se perdia a cada geração agora é conservado, de modo que a mudança é da ordem de 1% da frequência por geração.

20. Dois portadores correm o risco de um filho afetado em quatro; um irmão saudável de uma criança afetada é portador duas vezes em três; o gel transformou probabilidades em genótipos — inocentando Max, confirmando Ana, tranquilizando mas não inocentando Karim — e identificou o feto como portador saudável.

Termos definidos neste capítulo

Ver todos os 479 termos do glossário