Biologia do ensino médio · Grades 10–12

34A imunidade adaptativa e a vacinação

Em 1796 um médico do interior raspou material da pústula de varíola bovina de uma ordenhadora para dentro do braço de um menino, esperou seis semanas e depois o inoculou com varíola. O menino não adoeceu. Nada no mundo do médico explicava por quê; o corpo, ao que parecia, tinha sido ensinado. Dois séculos depois a varíola está extinta, e o ensinamento é compreendido até as moléculas: um conjunto de células que carregam, entre elas, um receptor para quase qualquer molécula que pudesse existir, que se multiplicam quando a molécula delas aparece, e que memorizam. Este capítulo descreve esse sistema, os dois braços dele, a memória dele, as vacinas construídas sobre ele — e o vírus que o destrói.

34.1 Antígenos e linfócitos

Definição 34.1 (Antígeno, linfócito)

Um antígeno é qualquer molécula que o sistema imunológico adaptativo consegue reconhecer: em geral uma proteína ou um açúcar de um micróbio, uma toxina, a superfície de uma célula estranha — ou, por engano, uma do próprio corpo. As células que reconhecem são os linfócitos, glóbulos brancos produzidos na medula óssea e reunidos nos linfonodos, no baço e no tecido linfoide do intestino. Cada linfócito carrega milhares de cópias de um receptor, e cada receptor se liga a um único antígeno. Os linfócitos B amadurecem na medula e vão produzir anticorpos; os linfócitos T amadurecem no timo e agem por contato e por sinais.

Proposição 34.2 (Um repertório feito de antemão)

O receptor de cada linfócito é montado, enquanto a célula amadurece, por um rearranjo aleatório de segmentos de genes, diferente em cada célula. O corpo guarda, assim, uns $10^{8}$ receptores diferentes antes mesmo de encontrar um antígeno — o bastante para que quase qualquer molécula encontre algumas células que se liguem a ela. Os linfócitos cujo receptor se liga às moléculas do próprio corpo são eliminados durante a maturação; o resto espera, algumas células para cada antígeno possível, até o antígeno delas chegar.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Um linfócito, numa micrografia eletrônica colorizada: uma célula pequena e redonda de superfície rugosa, uma entre cem milhões de tipos, cada um carregando receptores para um único antígeno.

34.2 A seleção clonal

Proposição 34.3 (Seleção e expansão)

Quando um antígeno entra, só os linfócitos cujo receptor se encaixa nele respondem: eles são selecionados, e se multiplicam por mitose num clone de milhares de células idênticas ao longo de vários dias — a seleção clonal. O clone então se diferencia: a maioria das células vira células efetoras que combatem o antígeno por uma ou duas semanas e morrem; uma minoria vira células de memória de vida longa, que persistem por anos e, se o antígeno voltar, respondem mais rápido e em número muito maior. A resposta é específica porque só os clones que se encaixam se expandem; ela é lenta na primeira vez porque eles partem de um punhado de células; ela é rápida na segunda vez porque as células de memória já são muitas.

Evidence. Os anticorpos contra um dado antígeno aparecem no sangue cerca de uma semana depois de uma primeira injeção, sobem por duas semanas e declinam; uma segunda injeção meses depois produz, em dois ou três dias, anticorpos em dez a cem vezes o primeiro pico, que persistem por anos. Injetar um segundo antígeno, sem relação com o primeiro, ao mesmo tempo que a segunda dose dá, para esse antígeno, uma resposta lenta do primeiro tipo: a memória é específica. Linfócitos retirados de um animal imunizado e transferidos para um animal virgem transferem a memória; os de um animal não imunizado não transferem. ∎

A seleção clonal. Entre os muitos clones de linfócitos mantidos de reserva, o antígeno seleciona aquele cujo receptor se encaixa; ele se multiplica ao longo de dias em células efetoras que combatem e células de memória que persistem. Um segundo encontro acha o clone de memória já grande.

Os anticorpos depois de duas doses do mesmo antígeno. A resposta primária começa depois de uma semana e fica modesta; a secundária, a partir das células de memória, começa em dias e chega a dez vezes o nível — o princípio da dose de reforço.

34.3 Dois braços: anticorpos e células matadoras

Proposição 34.4 (Os linfócitos B e os anticorpos)

Um clone B selecionado se diferencia em plasmócitos, fábricas que secretam milhares de anticorpos por segundo: cópias solúveis do receptor do clone, proteínas em forma de Y cujos dois braços se ligam, cada um, ao antígeno. Os anticorpos não matam; eles marcam. Ligados a um vírus ou a uma toxina, eles o impedem de entrar nas células ou de agir; ligados a uma bactéria, eles a revestem, e o revestimento é o que os fagócitos do Capítulo 33 melhor agarram. Os antígenos amarrados uns aos outros por muitos anticorpos se agrupam em complexos imunes, que são removidos por fagocitose. Este é o braço contra os invasores do sangue e dos líquidos.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

Um anticorpo e o que ele faz. Os dois braços se ligam ao antígeno; a haste é reconhecida pelos fagócitos. Muitos anticorpos ligados a muitos antígenos formam um complexo que um fagócito engloba inteiro.

Proposição 34.5 (Os linfócitos T)

Os linfócitos T reconhecem o antígeno apenas como fragmentos exibidos na superfície de outra célula (Capítulo 33). Dois tipos:

Os linfócitos T auxiliares são ativados pelas células dendríticas que trazem o antígeno ao linfonodo; uma vez selecionados e multiplicados, eles secretam citocinas que autorizam e amplificam a resposta dos linfócitos B e dos outros linfócitos T. Eles são os coordenadores; sem eles, quase nenhuma resposta adaptativa ocorre.
Os linfócitos T citotóxicos reconhecem fragmentos de um vírus (ou de uma proteína de tumor) exibidos por uma célula infectada, e matam essa célula por contato, antes que o vírus dentro dela consiga se multiplicar. Este é o braço contra os invasores escondidos dentro das células, onde os anticorpos não conseguem chegar.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

A organização da resposta adaptativa. O relatório da célula dendrítica ativa os linfócitos T auxiliares, cujas citocinas autorizam os linfócitos B a produzir anticorpos e os linfócitos T citotóxicos a matar; cada braço deixa células de memória para trás.

Exemplo 34.6 (Um vírus, encontrado duas vezes)

Primeira gripe: o vírus se multiplica por três dias antes que a resposta adaptativa esteja pronta; no dia 7 os linfócitos T citotóxicos estão matando células infectadas nas vias aéreas e os anticorpos estão neutralizando o vírus livre; no dia 10 a pessoa está se recuperando, com células de memória dos dois tipos. A mesma cepa um ano depois: os anticorpos já presentes no sangue barram a maior parte do vírus na entrada, as células de memória se expandem em dois dias, e a infecção acaba antes de ser notada. Uma cepa diferente, cujas proteínas de superfície sofreram mutação, escapa dos anticorpos — e é por isso que a vacina é refeita todo ano.

34.4 A vacinação

Definição 34.7 (Vacina)

Uma vacina é uma preparação que provoca uma resposta adaptativa primária, e portanto memória, contra um patógeno sem causar a doença dele: o patógeno atenuado (sarampo, tuberculose), morto (poliomielite injetável), reduzido a uma das proteínas dele ou a uma toxina inativada (tétano, hepatite B) ou, mais recentemente, às instruções para a célula produzir essa proteína. Um adjuvante acrescentado à preparação provoca a pequena inflamação sem a qual as células dendríticas não levariam o antígeno ao linfonodo. As doses de reforço transformam a resposta primária numa secundária e estendem a memória por décadas.

Uma vacinação: um antígeno entregue no braço, com um adjuvante para provocar uma inflamação local. Em semanas os linfonodos guardam células de memória contra uma doença que a pessoa nunca teve.

Edward Jenner, que em 1796 mostrou que a inoculação com varíola bovina protegia contra a varíola — a vacinação, antes que qualquer mecanismo dela fosse conhecido. Pintura a óleo, Wellcome Collection, CC BY 4.0.

Proposição 34.8 (Proteger o grupo)

Uma pessoa vacinada está protegida; uma população vacinada protege também os membros não vacinados dela. Uma pessoa infectada passa uma doença, em média, a $R_0$ outras numa população sem imunidade nenhuma (cerca de 15 no sarampo, 2 a 3 na gripe); se uma fração $v$ estiver imune, só $R_0(1 - v)$ desses contatos conseguem ser infectados, e a doença recua quando esse número cai abaixo de 1 — ou seja, quando

v > 1 - \frac{1}{R_0}.

No sarampo, 93% da população precisam estar imunes para proteger também os bebês novos demais para a vacina e as pessoas que não podem recebê-la; na gripe, cerca de 60%. Essa imunidade coletiva é o motivo de a vacinação ser um ato coletivo.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

A fração de uma população que precisa estar imune para interromper a disseminação de uma doença, contra o R_0 da doença. Quanto mais contagiosa a doença, mais perto de todo mundo a cobertura precisa estar. — A fração de uma população que precisa estar imune para interromper a disseminação de uma doença, contra o $R_0$ da doença. Quanto mais contagiosa a doença, mais perto de todo mundo a cobertura precisa estar.

34.5 Quando o coordenador é destruído

Proposição 34.9 (O HIV e a aids)

O vírus da imunodeficiência humana, o HIV, infecta os linfócitos T auxiliares, entrando justamente pelo receptor que os identifica, e se multiplica neles. Durante anos o sistema imunológico mata as células infectadas e produz anticorpos — a pessoa é soropositiva, e transmite — enquanto o vírus, em mutação constante, escapa de cada resposta e vai esgotando devagar as células auxiliares. Quando a contagem delas cai abaixo de cerca de um quinto do normal, a resposta adaptativa não consegue mais ser coordenada: a aids, em que infecções que um corpo saudável elimina sem notar — um fungo da boca, um parasita leve dos pulmões — viram fatais, e cânceres raros aparecem. Os medicamentos antivirais bloqueiam as enzimas do vírus, restauram as células auxiliares e, tomados a vida toda, seguram a doença e interrompem a transmissão; ainda não há vacina, nem cura.

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

O curso de uma infecção por HIV sem tratamento (média arredondada). Depois de uma primeira explosão, o vírus é mantido baixo por anos pela resposta imunológica enquanto os linfócitos T auxiliares declinam; abaixo de cerca de 200 por microlitro, a resposta entra em colapso, o vírus dispara, e as infecções oportunistas começam.

Partículas de HIV (em verde) brotando da superfície de um linfócito infectado, numa micrografia eletrônica colorizada. Cada partícula carrega cópias do genoma do vírus e, entre elas, os mutantes que a resposta seguinte não vai reconhecer. Micrografia de C. Goldsmith, CDC, domínio público.

Método 34.10 (Ler uma resposta imunológica)

Identifique o antígeno e onde ele está: livre nos líquidos (os anticorpos agem) ou dentro das células (os linfócitos T citotóxicos agem).
Leia o tempo: uma semana até o pico significa resposta primária, poucos dias significa memória.
Leia a especificidade: uma resposta a um antígeno deixa intocada a resposta a outro.
Localize os linfócitos T auxiliares: sem eles nada acontece, o que é o que a aids demonstra.
Para uma vacina, nomeie a forma do antígeno, o adjuvante, o número de doses e a fração da população necessária.

Observação 34.11 (A seleção, mais uma vez)

O sistema imunológico adaptativo é darwiniano: uma população de células com receptores aleatórios, das quais o ambiente — o antígeno — seleciona algumas para se multiplicar, e cujos descendentes herdam o receptor vencedor. Ele roda o processo do Capítulo 25 dentro de um corpo numa semana e, pela memória, guarda os resultados por uma vida inteira. Ele é também o motivo de o sistema imunológico poder ser ensinado, que é o que uma vacina faz, e de um vírus que sofre mutação mais rápido do que o sistema consegue selecionar — o HIV, a gripe — ser tão difícil de vencer.

34.6 Exercícios

Exercício 34.1 ★

Defina antígeno e linfócito, e diga o que torna cada linfócito específico.

Solução

Solução de Exercício 34.1.

Um antígeno é qualquer molécula que o sistema adaptativo consegue reconhecer; um linfócito é um glóbulo branco que carrega receptores para um antígeno. A especificidade dele vem do receptor dele, montado ao acaso durante a maturação e idêntico em todas as cópias dele.

Exercício 34.2 ★

Descreva a seleção clonal em quatro passos.

Solução

Solução de Exercício 34.2.

O antígeno se liga aos poucos linfócitos cujo receptor se encaixa; essas células se multiplicam num clone ao longo de dias; o clone se diferencia em células efetoras que combatem; uma minoria vira células de memória que persistem.

Exercício 34.3 ★

O que é um anticorpo, a que ele se liga, e o que ele faz com uma bactéria?

Solução

Solução de Exercício 34.3.

Uma proteína em forma de Y secretada pelos plasmócitos, uma cópia solúvel do receptor do linfócito B; cada braço se liga ao antígeno. Numa bactéria ele forma um revestimento que os fagócitos agarram, e amarra bactérias em complexos que são englobados.

Exercício 34.4 ★

Dê os papéis dos linfócitos T auxiliares e dos citotóxicos.

Solução

Solução de Exercício 34.4.

Os linfócitos T auxiliares, ativados pelas células dendríticas, secretam as citocinas que autorizam e amplificam os linfócitos B e os outros linfócitos T. Os linfócitos T citotóxicos matam as células que exibem fragmentos de um vírus ou de uma proteína de tumor.

Exercício 34.5 ★

O que há numa vacina, e por que ela funciona?

Solução

Solução de Exercício 34.5.

Uma forma inofensiva do antígeno do patógeno (atenuado, morto, uma proteína, uma toxina inativada, ou as instruções dele) com um adjuvante. Ela provoca uma resposta primária e deixa células de memória, de modo que o patógeno real encontre uma resposta secundária.

Exercício 34.6 ★★

A partir da figura dos anticorpos, compare o atraso, o pico e a duração das respostas primária e secundária.

Solução

Solução de Exercício 34.6.

Primária: uma semana de atraso, um pico baixo (cerca de um décimo do da secundária) em duas a três semanas, um declínio em um mês. Secundária: dois ou três dias de atraso, um pico dez vezes mais alto em dez dias, que persiste por meses.

Exercício 34.7 ★★

Uma segunda injeção do antígeno A junto com uma primeira injeção do antígeno B dá uma resposta forte e rápida a A e uma lenta e fraca a B. O que isso mostra?

Solução

Solução de Exercício 34.7.

A memória é específica: as células de memória deixadas pela primeira dose de A respondem só a A; B, encontrado pela primeira vez, recebe uma resposta primária.

Exercício 34.8 ★★

Por que os anticorpos não conseguem eliminar um vírus depois que ele está dentro de uma célula, e quais células conseguem?

Solução

Solução de Exercício 34.8.

Os anticorpos são proteínas dos líquidos e não conseguem entrar nas células. Uma célula infectada exibe fragmentos do vírus na superfície dela, e os linfócitos T citotóxicos os reconhecem e matam a célula.

Exercício 34.9 ★★

Calcule a cobertura vacinal necessária para uma doença com $R_0 = 4$ e para uma com $R_0 = 18$ .

Solução

Solução de Exercício 34.9.

$1 - 1/4 = 75\%$ ; $1 - 1/18 \approx 94\%$ .

Exercício 34.10 ★★

Por que uma campanha de vacinação contra o sarampo protege os bebês novos demais para serem vacinados?

Solução

Solução de Exercício 34.10.

Acima do limiar, cada caso infecta menos de uma outra pessoa, e assim o vírus não consegue circular e raramente chega a um bebê; os adultos imunes são a muralha em volta deles.

Exercício 34.11 ★★

A partir da figura do HIV, leia a contagem de linfócitos T auxiliares aos 1, 5 e 9 anos, e diga quando a aids começa.

Solução

Solução de Exercício 34.11.

Cerca de 750, 520 e 180 por microlitro; a aids começa por volta do ano 9, quando a contagem cruza 200.

Exercício 34.12 ★★★

Explique por que a destruição dos linfócitos T auxiliares sozinha desativa tanto o braço dos anticorpos quanto o das células matadoras, usando a figura da organização.

Solução

Solução de Exercício 34.12.

As citocinas dos linfócitos T auxiliares são o que autoriza os linfócitos B a virar plasmócitos e os linfócitos T citotóxicos a se multiplicar; os dois braços dependem do mesmo coordenador, e assim removê-lo silencia os dois.

Exercício 34.13 ★★★

Uma pessoa soropositiva carrega anticorpos contra o HIV e mesmo assim não está protegida. Explique por quê, com a taxa de mutação do vírus e o alvo dele.

Solução

Solução de Exercício 34.13.

Os anticorpos foram selecionados contra o vírus como ele era; o vírus faz mutar as proteínas de superfície dele mais rápido do que clones novos conseguem ser selecionados, e assim cada resposta é ultrapassada. E o vírus se esconde e se multiplica justamente dentro das células auxiliares que coordenariam a resposta.

Exercício 34.14 ★★★

A vacina da gripe é refeita todo ano; a vacina do sarampo de 1970 ainda funciona. Explique a diferença com a mutação das proteínas de superfície dos vírus e a especificidade da memória.

Solução

Solução de Exercício 34.14.

As células de memória reconhecem as proteínas de superfície que a vacina apresentou. As da gripe sofrem mutação todo ano em formas que a memória antiga não liga; as proteínas de superfície do sarampo quase não mudam, e assim a memória de 1970 ainda se encaixa no vírus de hoje.

Exercício 34.15 ★★★

Compare a resposta imunológica adaptativa com a seleção natural numa população: o que varia, o que seleciona, o que é herdado, e qual é a escala de tempo. Onde a analogia para?

Solução

Solução de Exercício 34.15.

O que varia: os receptores dos linfócitos, feitos ao acaso. O que seleciona: o antígeno, que deixa se multiplicar apenas os clones que se encaixam. O que é herdado: o receptor, pelos descendentes do clone, incluindo as células de memória. Escala de tempo: dias para uma resposta, uma vida inteira para a memória, contra gerações para uma população. A analogia para na transmissão: os clones selecionados morrem com o corpo e não são passados à geração seguinte.

34.7 Problema: noventa e três por cento

Problema 34.1

Problema de fim de semana — uma campanha de vacinação contabilizada: as respostas a duas doses, a aritmética da imunidade coletiva, um surto de sarampo modelado, e o vírus que desfaz o sistema

O sarampo tem $R_0 = 15$ . Uma cidade de 50 000 pessoas tem 90% da população imune por vacinação ou por infecção passada; 1500 são bebês com menos de um ano, novos demais para a vacina.

Parte I — A resposta de uma pessoa. Uma criança recebe a primeira dose aos 12 meses e a segunda aos 18.

Descreva a curva de anticorpos depois da primeira dose: atraso, pico, declínio.
Descreva-a depois da segunda dose e explique a diferença com a seleção clonal.
O vírus da vacina é atenuado, mas vivo. Por que se usa um vírus vivo, e qual braço da resposta ele treina que um vírus morto não treinaria?
Dez anos depois a criança encontra o sarampo. O que acontece nos três primeiros dias, e por que ela não adoece?
O primo não vacinado dela encontra o mesmo vírus. Descreva os dez primeiros dias dele, e o que ele guarda depois.

Parte II — O limiar.

Calcule a fração da população que precisa estar imune para o sarampo parar de se espalhar.
Com 90% imunes, quantas pessoas uma pessoa infectada consegue infectar em média? A cidade está protegida?
Quantas pessoas da cidade não estão imunes, e quantas delas são os bebês?
Se a cobertura subisse a 95%, quantas pessoas suscetíveis restariam, e o que um caso produziria em média?
Explique numa frase por que a segurança dos bebês depende das decisões dos adultos.

Parte III — Um surto. Um viajante traz o sarampo para a cidade com 90% de imunidade.

Tome cada caso como infectando $15 \times 0.10 = 1.5$ outros, em gerações sucessivas de 12 dias. Quantos casos na terceira geração? E na sexta?
Quantos casos ao todo depois de seis gerações?
Das 5000 pessoas suscetíveis, 30% são bebês. Estime o número de bebês entre os casos depois de seis gerações, se os casos caírem por igual sobre os suscetíveis.
Cada geração de casos deixa sobreviventes imunes: explique por que o surto desacelera sozinho, e mais ou menos quando.
Repita a questão 11 para uma cidade com 95% de imunidade. Compare as duas cidades.

Parte IV — O sistema desfeito. Um paciente infectado pelo HIV, sem tratamento, perde linfócitos T auxiliares de 1000 para 200 por microlitro em 8 anos.

Calcule a perda média por ano e por mês.
Em 200 por microlitro, a aids começa. Explique, com a figura da organização, por que tanto os anticorpos quanto as células matadoras são afetados, embora só as células auxiliares sejam infectadas.
As células de memória do sarampo do paciente estão intactas. Uma exposição ao sarampo agora seria perigosa? Explique.
Um tratamento antiviral iniciado no ano 8 eleva a contagem de volta a 600 em dois anos. O que isso mostra sobre as células de memória e sobre o repertório, e por que o tratamento precisa continuar?
Enuncie o resultado: a cobertura que protege os bebês da cidade, o número de casos que um viajante semeia em seis gerações com 90%, e a única célula cuja perda derruba o sistema adaptativo inteiro.

Solução

Solução de Problema 34.1.

1. Nada por cerca de uma semana, um pico modesto em duas a três semanas, um declínio ao longo das semanas seguintes.

2. Anticorpos em dois ou três dias, um pico dez vezes mais alto, que dura meses: as células de memória deixadas pela primeira dose já são um clone grande, e assim a multiplicação parte de milhares de células em vez de algumas.

3. Um vírus vivo se multiplica por pouco tempo dentro das células, e assim as células infectadas exibem fragmentos dele e os linfócitos T citotóxicos são selecionados além dos anticorpos; um vírus morto treina sobretudo o braço dos anticorpos.

4. Os anticorpos já presentes barram boa parte do vírus; os linfócitos B e T de memória se multiplicam em dois dias; as células infectadas são mortas antes de o vírus se espalhar. A infecção é interrompida antes dos sintomas.

5. Três dias de multiplicação silenciosa, depois febre, erupção cutânea e doença enquanto a resposta primária se constrói ao longo de uma semana; recuperação por volta do dia dez, com células de memória e imunidade para a vida toda — se ele sobreviver às complicações.

6. $1 - 1/15 \approx 93\%$ .

7. $15 \times 0.10 = 1.5$ : cada caso infecta mais de uma outra pessoa, e assim a doença consegue se espalhar. Não protegida.

8. $10\% \times 50\,000 = 5000$ não imunes, dos quais 1500 são os bebês.

9. 2500 suscetíveis; $15 \times 0.05 = 0.75$ : menos de um, a doença se extingue.

10. Os bebês não podem ser vacinados, e assim a única proteção deles é que os adultos em volta, sendo imunes, não deixam ao vírus caminho nenhum para chegar até eles.

11. Geração 3: $1.5^3 \approx 3.4$ casos; geração 6: $1.5^6 \approx 11$ .

12. $1 + 1.5 + 2.25 + 3.4 + 5.1 + 7.6 + 11.4 \approx 32$ casos.

13. Cerca de 30% de 32: uns 10 bebês.

14. Cada caso retira uma pessoa suscetível e acrescenta uma imune, e assim a fração de suscetíveis cai e com ela o número que cada caso infecta; com 5000 suscetíveis o surto só desaceleraria depois de centenas de casos, ao longo de meses — a não ser que a vacinação intervenha.

15. Com 95%: $0.75^3 \approx 0.4$ e $0.75^6 \approx 0.18$ casos; total de cerca de $1 + 0.75 + 0.56 + \dots \approx 4$ casos. Dez vezes menos casos, e o surto se extingue sozinho.

16. 800 em 8 anos: 100 por microlitro por ano, cerca de 8 por mês.

17. Os linfócitos B precisam das citocinas das células auxiliares para virar plasmócitos, e os linfócitos T citotóxicos precisam delas para se multiplicar: com auxiliares de menos, nenhum dos braços é autorizado, embora as células deles existam.

18. Sim: as células de memória ainda precisam das citocinas auxiliares para se expandir numa resposta secundária; sem coordenação a memória não consegue ser usada, e o sarampo, inofensivo para um adulto saudável, pode ser fatal.

19. A população de auxiliares volta a crescer a partir das células sobreviventes e da medula, e as células de memória dos outros braços nunca foram destruídas — o repertório está intacto assim que a coordenação volta. O vírus persiste em células escondidas, e assim parar os medicamentos o deixa recomeçar.

20. 93% de cobertura; cerca de 32 casos a partir de um viajante com 90%; o linfócito T auxiliar.

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