Biología universitaria — segundo año · Bachelor Year 2

19Mensajeros químicos y transducción de señales

Una sola molécula de adrenalina que llega a la superficie de una célula hepática nunca entra en ella. Se une a una proteína del exterior, cambia la forma de esa proteína y, en un segundo, la célula ha fabricado diez mil moléculas de un segundo mensajero, ha activado cien mil moléculas de enzima y ha empezado a liberar un millón de moléculas de glucosa — una cadena de amplificaciones de un factor de un millón, iniciada por una señal que se quedó al otro lado de la puerta. Este capítulo trata de los mensajeros que las células se envían unas a otras y de cómo una célula convierte un mensaje recibido en su superficie en un cambio de su química, de sus genes o de su forma: los receptores, los segundos mensajeros, las cascadas de quinasas y los dos diseños — la señalización rápida y cableada de los nervios y la señalización lenta y difundida de las hormonas — cuyo contraste recorre el resto de este libro.

19.1 Los mensajeros

Definición 19.1 (Tipos de señalización química)

Una célula envía una señal a otra mediante una molécula secretada, un mensajero o ligando, que se une a un receptor situado en la superficie o en el interior de la célula diana. Según el alcance: la señalización endocrina, en la que una glándula libera una hormona a la sangre, que llega a todas las células del cuerpo y solo actúa sobre las que poseen el receptor, en un plazo de minutos a horas (insulina, cortisol, adrenalina, tiroxina); la señalización paracrina, en la que el mensajero difunde hacia células vecinas situadas a menos de un milímetro y se destruye por el camino (factores de crecimiento, histamina, prostaglandinas, los morfógenos del Capítulo 10); la autocrina, en la que la célula se envía la señal a sí misma; y la sináptica, en la que una neurona libera un neurotransmisor a través de un espacio de $20\,\mathrm{nm}$ sobre una sola célula diana, en un milisegundo (Capítulo 20). Según su química: los mensajeros hidrosolubles — derivados de aminoácidos como la adrenalina, péptidos y proteínas como la insulina — no pueden atravesar la membrana y actúan sobre receptores de superficie; los mensajeros liposolubles — los esteroides (cortisol, estradiol, testosterona), la tiroxina, el ácido retinoico, el óxido nítrico — la atraviesan y actúan sobre receptores internos. Los sistemas endocrino y nervioso son las dos maneras en que un cuerpo de $10^{13}$ células se coordina: uno difunde despacio a todos, el otro conecta deprisa con alguien concreto.

Tres alcances de la señalización química: una hormona difundida por la sangre a todas las células que portan su receptor; un factor paracrino que llega a sus vecinas; un neurotransmisor entregado a una sola célula a través de una sinapsis.

Teorema 19.2 (Ocupación de los receptores)

Un receptor $R$ se une a su ligando $L$ de forma reversible, $R + L \rightleftharpoons RL$ , con una constante de disociación $K_d = [R][L]/[RL]$ . En el equilibrio, la fracción de receptores ocupados es

\theta = \frac{[RL]}{[R]_{\text{tot}}} = \frac{[L]}{K_d + [L]},

la misma hipérbola que la saturación de una enzima. $K_d$ es la concentración a la que la mitad de los receptores están ocupados y mide la afinidad: cuanto menor, más fuerte la unión. Los receptores hormonales tienen una $K_d$ del orden nanomolar a picomolar, ajustada a las concentraciones a las que circulan las hormonas ( $10^{-12}$ a $10^{-9}$ mol/L): a $[L] = K_d/10$ está ocupada una décima parte, a $10K_d$ nueve décimas. Una célula no puede responder a una hormona para la que no tiene receptores, y ajusta su sensibilidad cambiando el número de receptores o — como en el Capítulo 9 — retirándolos cuando la hormona está presente de forma constante.

Demostración. Con $[R] = [R]_{\text{tot}} - [RL]$ , $K_d = ([R]_{\text{tot}} - [RL])[L]/[RL]$ , de modo que $[RL](K_d + [L]) = [R]_{\text{tot}}[L]$ , que es la fórmula. Es la expresión de Michaelis–Menten del volumen del primer año sin la etapa catalítica. ∎

Ocupación de los receptores frente a la concentración de ligando en escala logarítmica: la respuesta de una célula pasa de una décima a nueve décimas en un intervalo de concentraciones de un factor cien centrado en K_d. — Ocupación de los receptores frente a la concentración de ligando en escala logarítmica: la respuesta de una célula pasa de una décima a nueve décimas en un intervalo de concentraciones de un factor cien centrado en $K_d$ .

19.2 Receptores de superficie

Proposición 19.3 (Receptores acoplados a proteínas G y AMP cíclico)

La familia de receptores más numerosa — unos $800$ genes en el ser humano, para hormonas, neurotransmisores, olores, luz — está formada por proteínas que atraviesan la membrana siete veces. Un ligando que se une en el exterior cambia su conformación en el interior, donde el receptor activa una proteína G: un interruptor de tres subunidades que cambia el GDP unido por GTP, se separa y, en su forma unida al GTP, regula una enzima efectora durante unos segundos antes de hidrolizar el GTP y apagarse. El efector clásico es la adenilato ciclasa, que fabrica AMP cíclico a partir de ATP: un segundo mensajero pequeño y difusible cuya concentración sube en segundos de $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ a varios micromolar y que activa la proteína quinasa A, una enzima que fosforila — y así activa o desactiva — decenas de proteínas diana. La señal termina gracias a la fosfodiesterasa, que destruye el AMPc, y a las fosfatasas, que retiran los fosfatos. La adrenalina actúa así sobre una célula hepática: receptor $\to$ proteína G $\to$ ciclasa $\to$ AMPc $\to$ quinasa A $\to$ fosforilasa quinasa $\to$ glucógeno fosforilasa $\to$ glucosa. El glucagón sigue la misma vía; otras proteínas G inhiben la ciclasa, o activan la fosfolipasa C, que libera otros dos segundos mensajeros, el inositol trifosfato — que abre los depósitos de calcio — y el diacilglicerol.

Evidencia. Sutherland (1957) demostró que la adrenalina añadida a un homogeneizado de hígado solo liberaba glucosa si había membranas, que las membranas producían un factor termoestable que activaba por sí solo la fosforilasa en la fracción sin membranas, y que ese factor era el AMP cíclico — el primer segundo mensajero, y la primera demostración de que una hormona actúa en la superficie celular a través de un intermediario intracelular. Rodbell y Gilman (década de 1970) descubrieron que la ciclasa necesitaba GTP y aislaron la proteína G que transmite la señal entre el receptor y la enzima; la toxina colérica, que bloquea la proteína G en su estado activo, hace que el intestino secrete litros de líquido al día — la enfermedad es un defecto de la señalización. ∎

La vía del AMP cíclico, de la adrenalina a la glucosa. Cada etapa activa muchas copias de la siguiente: una sola molécula de hormona acaba en un millón de moléculas de producto.

Teorema 19.4 (Amplificación en una cascada)

Si cada una de las $n$ etapas de una cascada activa $a$ moléculas de la siguiente durante el tiempo que dura su propia activación, una molécula de mensajero produce $a^{n}$ moléculas del producto final. Con cuatro etapas amplificadoras de cien cada una — un receptor que activa cien proteínas G, una ciclasa que fabrica cien AMPc, una quinasa que fosforila cien enzimas, una enzima que libera cien moléculas de glucosa — $a^{n} = 10^{8}$ ; en la práctica, un millón más o menos, en unos segundos, a partir de una hormona a $10^{-9}$ mol/L. La amplificación explica que las hormonas puedan ser eficaces a concentraciones un millón de veces inferiores a las de los metabolitos que controlan, y que la cascada deba poder apagarse en cada etapa: un amplificador que no se puede apagar es una enfermedad (el cólera, y los numerosos cánceres en los que una proteína de señalización queda bloqueada en estado activo).

Demostración. La etapa 1 produce $a$ moléculas activas; cada una produce $a$ en la etapa 2, lo que da $a^{2}$ ; por inducción, $a^{n}$ tras $n$ etapas. La ganancia de cada etapa es el número de ciclos catalíticos que realiza un catalizador activado antes de inactivarse: su velocidad catalítica por su tiempo de vida activo. ∎

Proposición 19.5 (Receptores tirosina quinasa y calcio)

Una segunda familia de receptores de superficie — los de la insulina, los de los factores de crecimiento que impulsan la división celular, los de las señales inductoras del desarrollo — son los receptores tirosina quinasa: proteínas de un solo paso transmembrana que, cuando su ligando reúne dos de ellas, se fosforilan mutuamente en tirosinas y crean así sitios de anclaje para un conjunto de proteínas adaptadoras. De ellos parten varias cascadas a la vez: una cadena de tres quinasas (la cascada de las MAP quinasas) que termina en el núcleo y activa los genes del crecimiento; una quinasa de lípidos cuyo producto recluta la quinasa que media los efectos metabólicos de la insulina — desplazar los transportadores de glucosa a la membrana, activar la síntesis de glucógeno —; y otras. Un tercer segundo mensajero universal es el calcio: mantenido en el citosol a $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ , diez mil veces por debajo del exterior, entra en masa por canales abiertos por una señal o por un voltaje, o sale del retículo endoplásmico en respuesta al inositol trifosfato, y sube a concentraciones micromolares en milisegundos; unido a la calmodulina activa quinasas y bombas, y unido a la troponina desencadena la contracción (Capítulo 21). Las bombas lo devuelven a los depósitos en menos de un segundo. Sea cual sea el receptor, el interior de la célula habla unos pocos lenguajes — AMPc, calcio, fosforilación — y la especificidad reside en las proteínas que cada tipo celular posee para que esos lenguajes actúen sobre ellas.

La cascada en acción. Un susto libera adrenalina de la médula suprarrenal; en segundos el corazón se acelera, el hígado vierte glucosa y las vías respiratorias se ensanchan — un mensajero, varios receptores, una amplificación de un millón en cada célula.

19.3 Receptores internos

Proposición 19.6 (Receptores nucleares)

Los esteroides, la tiroxina, el ácido retinoico y la vitamina D difunden a través de la membrana y se unen a receptores del citosol o del núcleo que son a su vez factores de transcripción: el complejo hormona–receptor se une a secuencias específicas de ADN y activa o desactiva sus genes diana. La respuesta es lenta — de minutos a horas para fabricar el ARNm y la proteína — y duradera: el cortisol induce las enzimas de la gluconeogénesis durante horas, el estradiol construye el revestimiento uterino a lo largo de días, la testosterona fabrica músculo a lo largo de semanas, la tiroxina fija la tasa metabólica de todas las células. Algunos esteroides tienen también acciones rápidas a través de receptores de superficie, y algunas vías de superficie llegan también al núcleo (la cascada de las MAP quinasas), de modo que la distinción no es absoluta; pero la regla se mantiene: un mensajero liposoluble cambia lo que una célula es cambiando sus genes, mientras que uno hidrosoluble cambia lo que hace cambiando sus enzimas.

Dos diseños. Un mensajero hidrosoluble actúa en la superficie y cambia la actividad enzimática en segundos; uno liposoluble entra, se une a un receptor que es un factor de transcripción y cambia la expresión génica a lo largo de horas.

19.4 Un caso práctico: la insulina, el glucagón y el valor de consigna de la glucemia

Proposición 19.7 (Dos hormonas y un valor de consigna)

La glucosa de la sangre se mantiene cerca de $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ) gracias a dos hormonas antagonistas de los islotes pancreáticos. Tras una comida, la glucosa que sube es detectada por las células $\beta$ — que la metabolizan, cierran un canal de potasio al subir su ATP, se despolarizan, dejan entrar calcio y liberan insulina — y la insulina, a través de su receptor tirosina quinasa, hace que el músculo y el tejido adiposo capten glucosa (desplazando transportadores a sus membranas), que el hígado la almacene como glucógeno y grasa, y que todos los tejidos dejen de quemar grasa. Entre comidas, la glucosa que baja permite a las células $\alpha$ liberar glucagón, que, a través del AMPc en el hígado, degrada el glucógeno y fabrica glucosa nueva a partir de aminoácidos; la adrenalina hace lo mismo más deprisa en las urgencias, y el cortisol y la hormona del crecimiento a lo largo de horas. Cada hormona se libera en proporción a la desviación que corrige: una retroalimentación negativa con dos efectores, uno para cada sentido, y un valor de consigna defendido con un margen de una quinta parte. El encéfalo, que quema $120\,\mathrm{g}$ de glucosa al día y no almacena nada, es el órgano que el bucle protege; la diabetes de tipo 1 es la pérdida de las células $\beta$ , y su evolución sin tratamiento — glucosa a $20\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , grasa quemada por falta de insulina, ácido en la sangre — es el aspecto del bucle cuando se le quita un brazo.

Glucosa, insulina y glucagón tras una comida. La insulina sube con la glucosa y la hace bajar; cuando la glucosa desciende hacia el valor de consigna, el glucagón sube para mantenerla en él.

Ejemplo 19.8 (Velocidad, alcance y coste de los dos sistemas)

La adrenalina de la sangre llega a todas las células en alrededor de un minuto (el tiempo de circulación) y actúa durante minutos; un impulso nervioso llega a su diana en milisegundos y actúa durante milisegundos. Una hormona no cuesta casi nada por célula alcanzada — un nanomol repartido por el cuerpo —, pero no puede dirigirse a una sola célula; un nervio se dirige exactamente a una célula, pero debe construir y mantener un cable hasta ella. El cuerpo usa ambos: los nervios simpáticos del Capítulo 18 actúan sobre el corazón y las arteriolas en un segundo, y la médula suprarrenal, que es en sí misma un ganglio simpático modificado, los respalda vertiendo la misma molécula en la sangre para todo el cuerpo. Y en la sinapsis los dos diseños se encuentran, pues un neurotransmisor es un mensajero que actúa sobre un receptor mediante los mismos mecanismos — un canal que se abre, una proteína G que se activa —, solo que a través de veinte nanómetros en lugar de un metro.

19.5 Ejercicios

Ejercicio 19.1 ★

Clasifíquense como endocrinos, paracrinos, autocrinos o sinápticos, y como hidrosolubles o liposolubles: la insulina, el cortisol, la acetilcolina en una sinapsis, la histamina en una herida, el estradiol, la adrenalina de la glándula suprarrenal, el óxido nítrico del endotelio.

Solución

Solución de Ejercicio 19.1.

Insulina: endocrina, hidrosoluble (péptido). Cortisol: endocrino, liposoluble. Acetilcolina en una sinapsis: sináptica, hidrosoluble. Histamina en una herida: paracrina, hidrosoluble. Estradiol: endocrino, liposoluble. Adrenalina de la glándula suprarrenal: endocrina, hidrosoluble. Óxido nítrico: paracrino, liposoluble (un gas que atraviesa las membranas).

Ejercicio 19.2 ★

Enumérense las etapas que van de la adrenalina en la membrana de la célula hepática a la glucosa en la sangre, y nómbrese el interruptor de apagado de cada etapa.

Solución

Solución de Ejercicio 19.2.

La adrenalina se une al receptor (apagado: disociación, internalización del receptor); el receptor activa la proteína G, GDP por GTP (apagado: hidrólisis del GTP en segundos); la proteína G activa la adenilato ciclasa, que fabrica AMPc (apagado: fosfodiesterasa); el AMPc activa la quinasa A (apagado: pérdida del AMPc); la quinasa A fosforila la fosforilasa quinasa, que fosforila la glucógeno fosforilasa (apagado: fosfatasas); la fosforilasa libera glucosa-1-fosfato del glucógeno, que se transforma y se exporta como glucosa.

Ejercicio 19.3 ★

Compárense los receptores de superficie y los nucleares: qué se une a ellos, dónde están, con qué rapidez actúan y qué cambian.

Solución

Solución de Ejercicio 19.3.

Los receptores de superficie unen mensajeros hidrosolubles en la membrana y actúan en segundos mediante segundos mensajeros y quinasas, cambiando la actividad de proteínas ya existentes. Los receptores nucleares unen mensajeros liposolubles dentro de la célula y actúan en horas como factores de transcripción, cambiando qué proteínas se fabrican.

Ejercicio 19.4 ★

¿Cuáles son los tres segundos mensajeros universales citados en este capítulo, cómo aumenta cada uno y cómo se elimina cada uno?

Solución

Solución de Ejercicio 19.4.

AMP cíclico: lo fabrica la adenilato ciclasa y lo destruye la fosfodiesterasa. Calcio: entra por canales o sale del retículo endoplásmico en respuesta al inositol trifosfato, y lo retiran las bombas. Inositol trifosfato (con el diacilglicerol): lo fabrica la fosfolipasa C a partir de un lípido de membrana, y lo retiran las fosfatasas.

Ejercicio 19.5 ★★

Un receptor tiene $K_d = 2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Calcúlese la ocupación a 0,2, 2, 20 y $200\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Una célula duplica su número de receptores: ¿qué cambia, la ocupación o el número de receptores ocupados?

Solución

Solución de Ejercicio 19.5.

$\theta = [L]/(K_d + [L])$ : $0.09$ , $0.5$ , $0.91$ , $0.99$ . Duplicar los receptores deja la fracción sin cambios y duplica el número de receptores ocupados — y, por tanto, la respuesta.

Ejercicio 19.6 ★★

Una cascada tiene etapas con ganancias de 50, 200, 100 y 300. Calcúlese la amplificación total. Si la hormona está a $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ y el $1\,\%$ de los receptores ( $10^{4}$ por célula) está ocupado, ¿cuántas moléculas de producto fabrica la célula por segundo si la ganancia de cada etapa es por segundo?

Solución

Solución de Ejercicio 19.6.

$50\times 200\times 100\times 300 = 3\times 10^{8}$ . Cien receptores ocupados dan $3\times 10^{10}$ moléculas de producto por segundo — un límite superior, puesto que las etapas se saturan.

Ejercicio 19.7 ★★

La toxina colérica bloquea la proteína G estimuladora en su estado unido al GTP en las células intestinales. Explíquese, paso a paso, por qué el paciente pierde litros de líquido al día, y por qué el efecto persiste durante días después de que las bacterias hayan desaparecido.

Solución

Solución de Ejercicio 19.7.

La proteína G bloqueada mantiene activa la ciclasa, el AMPc sigue alto, la quinasa A mantiene fosforilado y abierto el canal de cloruro de las células intestinales, se secreta cloruro, y el sodio y el agua lo siguen hacia la luz intestinal — litros al día. El bloqueo es una modificación covalente de la proteína G, que solo se deshace cuando las propias células se renuevan, días después.

Ejercicio 19.8 ★★

El calcio citosólico sube de $0.1\,$ a $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ en una célula de $2000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ cuando se abre un canal. ¿Cuántos iones de calcio han entrado? Si un solo canal abierto deja pasar $10^{6}$ iones por segundo, ¿cuánto habría tardado un solo canal, y por qué una célula abre muchos a la vez?

Solución

Solución de Ejercicio 19.8.

$0.9\times 10^{-6}\,\text{mol/L}\times 2\times 10^{-12}\,\text{L} = 1.8\times 10^{-18}$ mol, $1.1\times 10^{6}$ iones (en realidad más, pues los tampones fijan la mayor parte de lo que entra). Un solo canal a $10^{6}$ por segundo tardaría un segundo; mil canales lo hacen en un milisegundo, que es la escala de tiempo que necesita una señal.

Ejercicio 19.9 ★★

La insulina y el glucagón actúan ambos sobre el hígado, una a través de un receptor tirosina quinasa y el otro a través del AMPc. Explíquese cómo integra la célula hepática las dos señales, qué le ocurre al glucógeno cuando ambas son altas y por qué importa más su cociente que cualquiera de los dos niveles.

Solución

Solución de Ejercicio 19.9.

Las dos vías convergen en las mismas enzimas: la quinasa A del glucagón fosforila la glucógeno sintasa (que se desactiva) y la fosforilasa quinasa (que se activa); la cascada de la insulina activa la fosfatasa que retira los fosfatos. El estado de las enzimas lo fija el equilibrio entre la actividad de las quinasas y la de las fosfatasas, de modo que lo que cuenta es el cociente entre las dos hormonas; con ambas altas, suele ganar la fosfatasa y el glucógeno se almacena.

Ejercicio 19.10 ★★★

La adrenalina eleva el AMPc de una célula hepática en $5\,\mathrm{s}$ y la producción de glucosa en $30\,\mathrm{s}$ ; el cortisol aumenta las enzimas gluconeogénicas del hígado a lo largo de $4\,\mathrm{h}$ . Con la difusión, la transcripción ( $50\,$ nucleótidos por segundo en un gen de $3000\,$ nucleótidos), la traducción ( $5\,$ aminoácidos por segundo en una proteína de $500$ residuos) y la necesidad de acumular miles de moléculas de enzima, explíquense las dos escalas de tiempo.

Solución

Solución de Ejercicio 19.10.

Adrenalina: el AMPc difunde a través de una célula de $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ en menos de un segundo ( $x^{2}/2D$ con $D \approx 3 \times 10^{-10}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ ), y todas las enzimas de la cascada existen ya — segundos. Cortisol: un transcrito tarda $60\,\mathrm{s}$ , una proteína $100\,\mathrm{s}$ ; con unas pocas decenas de ARNm, cada uno con una docena de ribosomas, la célula fabrica unos cientos de moléculas de enzima por minuto, de modo que los miles necesarios para un efecto medible tardan horas, tras los minutos que necesita el cortisol para entrar y llegar al ADN.

Ejercicio 19.11 ★★★

Una mutación hace que un receptor tirosina quinasa de un factor de crecimiento se dimerice, y por tanto emita señales, sin su ligando. Predígase el comportamiento de la célula, explíquese por qué es una etapa frecuente del cáncer y dígase qué haría un fármaco que bloquea el sitio del ATP de la quinasa.

Solución

Solución de Ejercicio 19.11.

El receptor emite señales sin cesar: la cascada de las MAP quinasas empuja a la célula a dividirse sin ningún factor de crecimiento, y la célula ignora la ausencia de la señal que normalmente la frena. Como una sola mutación elimina un control de la división, estos receptores (y las quinasas situadas aguas abajo) están entre los oncogenes más frecuentes. Un fármaco que ocupa el sitio del ATP de la quinasa detiene las fosforilaciones y silencia el receptor — el principio de varios fármacos contra el cáncer.

Ejercicio 19.12 ★★★

“El sistema endocrino difunde; el sistema nervioso cablea.” Discútanse los dos diseños en cuanto a velocidad, alcance, especificidad y coste, e indíquese dónde es imprescindible cada uno y dónde utiliza el cuerpo ambos para el mismo mensaje.

Solución

Solución de Ejercicio 19.12.

Endocrino: llega a todas las células en un minuto, es barato por célula, no puede dirigirse a una sola célula y actúa de minutos a días — imprescindible para los estados del cuerpo entero (ayuno, crecimiento, reproducción). Nervioso: un milisegundo, una sola diana, un cableado caro, actúa durante milisegundos — imprescindible para el movimiento y los reflejos rápidos. Ambos se usan para el mismo mensaje cuando se necesitan a la vez velocidad y alcance: los nervios simpáticos y la médula suprarrenal liberan noradrenalina o adrenalina durante un susto.

19.6 Problema: una hormona de la sangre al gen

Problema 19.1

Problema de fin de semana — la adrenalina seguida desde la glándula suprarrenal hasta la glucosa de una célula hepática, con el cálculo de su concentración, la ocupación de los receptores, la ganancia de la cascada y los tiempos, luego el cortisol seguido hasta un gen, y el análisis del bucle de la glucosa, hasta llegar a la ocupación, la amplificación y el tiempo que tarda cada hormona

Datos: la médula suprarrenal libera $1\,\mathrm{nmol}$ de adrenalina en $5\,\mathrm{L}$ de sangre durante un susto; la $K_d$ de la adrenalina en el receptor hepático es $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; una célula hepática ( $5000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ) porta $2\times 10^{4}$ receptores. Ganancias de la cascada por segundo de activación: receptor $\to$ proteína G 20, proteína G $\to$ AMPc 100 (el recambio de la ciclasa durante los 3 segundos de vida de la proteína G), AMPc $\to$ quinasa A 1 (estequiométrica), quinasa A $\to$ fosforilasa quinasa 50, $\to$ fosforilasa 50, $\to$ glucosa 1000. El hígado contiene $100\,\mathrm{g}$ de glucógeno. Cortisol: transcripción a $50\,$ nucleótidos por segundo en un gen de $4000\,$ nucleótidos, traducción a $5\,$ residuos por segundo en una enzima de $600$ residuos, $20$ ribosomas por ARNm, $100$ ARNm fabricados por hora, un efecto que necesita $10^{5}$ moléculas de enzima.

Parte I — Llega la hormona.

Calcúlese la concentración plasmática de adrenalina tras la liberación, sin tener en cuenta su eliminación.
Calcúlense la ocupación de los receptores y el número de receptores ocupados por célula hepática.
La adrenalina se elimina con una semivida de $2\,\mathrm{min}$ . ¿Cuáles son su concentración y su ocupación al cabo de $6\,\mathrm{min}$ ?
¿Cuánto tarda la adrenalina en llegar de la glándula suprarrenal al hígado, con un tiempo de circulación de alrededor de un minuto? ¿Por qué actúa más deprisa el nervio simpático del hígado?
Una célula con $2\times 10^{5}$ receptores y la misma $K_d$ : ¿qué cambia?
¿Por qué la $K_d$ está ajustada a la concentración circulante? ¿Qué haría un receptor con $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ con una hormona nanomolar?

Parte II — La cascada.

Calcúlese la ganancia total, de un receptor ocupado a las moléculas de glucosa por segundo.
Calcúlense las moléculas de AMPc que fabrica la célula en el primer segundo y la concentración que alcanzan en su volumen.
Calcúlese la producción de glucosa de una célula hepática por segundo con la ocupación de la pregunta 2, y por minuto.
El hígado tiene $2\times 10^{11}$ células. Calcúlese la producción que predicen las ganancias, en gramos por minuto, y compárese con los $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ observados en realidad. ¿Qué limita la producción real?
¿Cuánto durarían los $100\,\mathrm{g}$ de glucógeno a ese ritmo? ¿Por qué no se agotan durante un susto?
Nómbrese el interruptor de apagado de cada etapa amplificadora e indíquese cuál actúa más deprisa.
Está presente un inhibidor de la fosfodiesterasa (la cafeína). Predígase su efecto sobre la cascada y sobre la producción de glucosa.

Parte III — Del cortisol a un gen.

Calcúlese el tiempo necesario para transcribir un ARNm.
Calcúlense el tiempo necesario para traducir una molécula de enzima y el número de moléculas de enzima por ARNm por hora (cada ARNm vive una hora y los ribosomas empiezan uno tras otro).
Calcúlense las moléculas de enzima fabricadas por hora a partir de los $100$ ARNm, y el tiempo necesario para llegar a $10^{5}$ .
Añádase el tiempo que tarda el cortisol en entrar, unirse y llegar al ADN (minutos) y explíquense las $4\,\mathrm{h}$ observadas.
¿Por qué no usaría el cuerpo una cascada como la de la adrenalina para la función del cortisol, y por qué no usaría el mecanismo del cortisol ante un susto?
El cortisol aumenta también el número de receptores de adrenalina de las células hepáticas. Explíquese cómo una hormona lenta puede amplificar una rápida, y qué efecto tiene esto sobre la curva de ocupación de la rápida.

Parte IV — El bucle.

Tras una comida, la glucosa sube de 5 a $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Descríbase la respuesta de la célula $\beta$ , de la glucosa a la liberación de insulina, nombrando el acoplamiento.
La insulina actúa a través de un receptor tirosina quinasa, el glucagón a través del AMPc. Explíquese por qué una misma célula puede obedecer a ambos y cómo fija su cociente las enzimas del glucógeno del hígado.
Un paciente no tiene células $\beta$ . Predíganse su glucemia en ayunas y tras una comida, y explíquese por qué se quema grasa y aparece ácido.
La insulina inyectada no tiene retroalimentación. Explíquese el peligro de una carrera inusualmente larga con la dosis habitual.
Compárese el bucle de la glucosa con el barorreflejo del Capítulo 18: sensor, efectores, ganancia, velocidad.
Enúnciese el resultado: la ocupación de la adrenalina tras la liberación, la ganancia de la cascada, la producción de glucosa del hígado y el tiempo que tarda el cortisol.

Solución

Solución de Problema 19.1.

1. $1\,\text{nmol}/5\,\text{L} = 0.2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 2. $\theta = 0.2/1.2 = 0.17$ : unos 3300 receptores ocupados. 3. Tres semividas: $0.025\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; $\theta = 0.024$ . 4. De medio minuto a un minuto, el tiempo que tarda la sangre en dar la vuelta; el nervio entrega su transmisor directamente al hígado en menos de un segundo. 5. La misma fracción, pero $33\,000$ receptores ocupados: una respuesta diez veces mayor. 6. A $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ , un receptor con $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ está ocupado en una milésima: no hay respuesta. Ajustar la $K_d$ al intervalo circulante sitúa la parte empinada de la curva de ocupación donde la hormona varía realmente. 7. $20\times 100\times 1\times 50\times 50\times 1000 = 5\times 10^{9}$ moléculas de glucosa por segundo por receptor ocupado. 8. $3300\times 20\times 100 = 6.6\times 10^{6}$ AMPc en el primer segundo; en $5 \times 10^{-12}\,\mathrm{L}$ , $1.1\times 10^{-17}$ mol, unos $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 9. $3300\times 5\times 10^{9} = 1.7\times 10^{13}$ por segundo, $2\times 10^{13}$ por minuto por célula. 10. $2\times 10^{11}$ células $\times 10^{15} = 2\times 10^{26}$ moléculas por minuto, 330 mol, $6 \times 10^{4}\,\mathrm{g}$ por minuto — diez mil veces los $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ observados. Las ganancias solo se multiplican mientras ninguna etapa está saturada; en realidad la fosforilasa está limitada por su sustrato y por las fosfatasas, y la exportación de glucosa por los transportadores. La ganancia de la cascada se invierte en rapidez y sensibilidad, no en producción. 11. A $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ , veinte minutos; el susto termina en unos minutos y los interruptores de apagado detienen la cascada mucho antes. 12. La hidrólisis del GTP por la proteína G (segundos); la fosfodiesterasa sobre el AMPc (segundos); las fosfatasas sobre las enzimas fosforiladas (de segundos a minutos); la desensibilización de los receptores (minutos). Los más rápidos son el reloj propio de la proteína G y la fosfodiesterasa. 13. El AMPc no se destruye: se acumula y persiste, la quinasa sigue activa, y la producción de glucosa es mayor y dura más — el estado de alerta que da el café. 14. $4000/50 = 80\,\mathrm{s}$ . 15. $600/5 = 120\,\mathrm{s}$ por enzima por ribosoma; 30 por ribosoma por hora, 600 por ARNm por hora. 16. $100\times 600 = 60\,000$ enzimas por hora; $10^{5}$ al cabo de unas $1.7\,\mathrm{h}$ . 17. De diez a veinte minutos para que el cortisol entre, se una y llegue a sus genes, una hora antes de que los primeros ARNm sean numerosos y se traduzcan, y luego dos horas de acumulación: unas cuatro horas. 18. Una cascada cambia la actividad de enzimas que ya existen; la función del cortisol es cambiar qué enzimas existen, durante días, cosa que solo puede hacer la transcripción. Un susto no puede esperar cuatro horas a que haya enzimas nuevas. 19. Más receptores significa más receptores ocupados a cualquier concentración de adrenalina: la fracción de ocupación no cambia, pero la respuesta a cada concentración es mayor — la curva se amplía en vertical, no se desplaza. Una hormona lenta fija la ganancia de una rápida. 20. La glucosa entra en la célula $\beta$ y se metaboliza; el ATP sube y cierra un canal de potasio sensible al ATP; la membrana se despolariza; se abren canales de calcio dependientes de voltaje; el calcio desencadena la exocitosis de los gránulos de insulina — el metabolismo acoplado a la secreción mediante una etapa eléctrica. 21. Los dos receptores inician dos vías que convergen en las mismas enzimas: la quinasa A del glucagón las fosforila, la cascada de la insulina activa la fosfatasa que las desfosforila; el estado de las enzimas, y por tanto el sentido del metabolismo del glucógeno, sigue el cociente entre las dos hormonas. 22. Glucemia en ayunas alta (el hígado, sin freno, sigue fabricando glucosa), glucemia tras la comida muy alta (sin captación por el músculo y el tejido adiposo); sin insulina, las reservas de grasa liberan ácidos grasos, que el hígado convierte en cetoácidos — cetoacidosis. 23. El músculo en actividad capta glucosa sin insulina, de modo que en una carrera larga la glucosa baja mientras la insulina inyectada, sin regulación, sigue frenando el hígado: hipoglucemia y colapso. 24. Bucle de la glucosa: como sensores, las células $\beta$ y $\alpha$ ; dos hormonas efectoras para los dos sentidos; una ganancia alta que mantiene el nivel con un margen de una quinta parte; minutos para actuar. Barorreflejo: receptores de estiramiento; el corazón y los vasos como efectores; ganancia de alrededor de cuatro; un segundo para actuar. 25. Ocupación de $0.17$ tras la liberación; ganancia de $5\times 10^{9}$ por segundo por receptor ocupado; producción del hígado de $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ en realidad; el cortisol tarda unas cuatro horas.

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