Biología universitaria — segundo año · Bachelor Year 2

9Control hormonal de la reproducción

Cada mes, con un calendario que se mantiene con un margen de uno o dos días durante treinta años, madura un folículo, se libera un óvulo, el revestimiento del útero se construye y después, salvo que haya llegado un embrión, se desprende. Ningún reloj del cuerpo late a ese ritmo; el ritmo surge de una conversación entre tres órganos — el hipotálamo, la hipófisis y el ovario — en la que cada hormona controla la liberación de la siguiente y la última controla la primera. Este capítulo desmonta esa conversación: el eje que gobierna ambos sexos, el control tónico del testículo, el control cíclico del ovario con su notable paso de la retroalimentación negativa a la positiva, y las maneras en que el eje es anulado por el embarazo, por los fármacos y por la clínica.

9.1 El eje

Definición 9.1 (El eje hipotálamo-hipófisis-gónadas)

Las neuronas del hipotálamo secretan GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas, un péptido de diez aminoácidos) hacia los pequeños vasos porta que llegan a la adenohipófisis, en breves pulsos cada una o dos horas. La GnRH hace que la hipófisis secrete a la circulación general dos hormonas glucoproteicas, las gonadotropinas LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante). Estas actúan sobre las gónadas: la LH sobre las células que fabrican esteroides (células de Leydig, de la teca y lúteas), la FSH sobre las células que nutren a los gametos (células de Sertoli y de la granulosa). Las gónadas responden con esteroides — testosterona, estradiol, progesterona — y con el péptido inhibina, que ejercen una retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis: los esteroides sobre ambos, sobre todo negativa; la inhibina solo sobre la FSH. El resultado es un bucle regulado en el que la producción de la gónada se mantiene en un valor de consigna, y el mismo diseño de tres niveles gobierna el tiroides y la corteza suprarrenal. Los mecanismos por los que estas hormonas actúan sobre sus células son el tema del Capítulo 19.

El eje: la GnRH hipotalámica estimula la LH y la FSH hipofisarias, que estimulan la gónada; los esteroides y la inhibina de la gónada ejercen una retroalimentación negativa sobre los dos niveles superiores — salvo la breve retroalimentación positiva del estradiol que desencadena la ovulación.

Proposición 9.2 (Por qué importan los pulsos)

La hipófisis solo responde a la GnRH si esta llega en pulsos. Una célula expuesta de forma continua a una hormona retira de su superficie los receptores de esa hormona (desensibilización); si la reserva de receptores se repone a un ritmo $s$ , se retira a un ritmo basal $d$ y, en presencia de la hormona $H$ , a un ritmo adicional $iH$ , entonces

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

de modo que una $H$ alta y continua lleva el número de receptores a un estado estacionario bajo y la célula enmudece, mientras que unos pulsos breves separados por intervalos sin hormona dejan que la reserva se recupere (constante de tiempo $1/d$ ) entre ellos. Un pulso de GnRH cada noventa minutos mantiene la hipófisis receptiva; una infusión constante, o un agonista de la GnRH de acción prolongada, la apaga en pocos días — la base de los fármacos que suprimen el eje en el cáncer de próstata, la endometriosis y la pubertad precoz. La frecuencia de los pulsos también codifica información: los pulsos rápidos favorecen la LH; los lentos, la FSH.

Evidencia. Knobil (1978–1980) destruyó las neuronas de GnRH de monos rhesus, lo que suprimió la LH, la FSH y el ciclo, y después sustituyó la GnRH mediante una bomba: un pulso por hora restableció las gonadotropinas y los ciclos ovulatorios normales; la misma dosis diaria administrada de forma continua los restableció durante unos días, y después la LH y la FSH cayeron a cero; volver a los pulsos los restableció de nuevo. La señal es el patrón de administración, no la cantidad. ∎

El experimento de Knobil, esquemáticamente. En un mono cuyas neuronas de GnRH han sido destruidas, los pulsos horarios de GnRH mantienen la LH; pasar a una infusión continua de la misma cantidad diaria la extingue en pocos días, y los pulsos la restablecen.

La base del encéfalo en sección sagital: el hipotálamo arriba, el tallo y la hipófisis en su alojamiento óseo — el soporte material del eje.

9.2 El varón: control tónico

Proposición 9.3 (El control del testículo)

La LH actúa sobre las células de Leydig, que fabrican testosterona ( $3\text{ a }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ en la sangre de un hombre adulto, cien veces más dentro del testículo). La FSH actúa sobre las células de Sertoli, que — con la testosterona local — sostienen la espermatogénesis y secretan inhibina. La testosterona ejerce una retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis que mantiene baja la LH; la inhibina, sobre la hipófisis, mantiene baja la FSH. Ambos bucles son negativos y el sistema es tónico: los niveles hormonales fluctúan con los pulsos y a lo largo del día (son máximos por la mañana), pero no siguen un ciclo, y los espermatozoides se producen de forma continua. La testosterona construye y mantiene además las glándulas y conductos accesorios, la barba, la voz, el músculo y el hueso, la producción de glóbulos rojos y la libido, y en el feto formó el cuerpo masculino (Capítulo 8). La castración la suprime: la LH y la FSH se multiplican por varias veces por falta de retroalimentación, y los caracteres secundarios regresan; la testosterona inyectada restablece los caracteres — pero no la fertilidad, porque también suprime la LH y, con ella, la testosterona intratesticular que necesita la espermatogénesis. Por eso los esteroides anabolizantes vuelven infértiles a los hombres.

Evidencia. Berthold (1849) castró gallos: sus crestas se encogieron y dejaron de cantar y de pelear. Un testículo injertado en el abdomen de un castrado, donde desarrolló un nuevo riego sanguíneo pero ningún nervio, restableció la cresta, el canto y la pelea: el testículo actuaba a través de la sangre — la primera demostración de una secreción interna, cincuenta años antes de la palabra hormona. La testosterona se aisló y se sintetizó en 1935. ∎

9.3 La mujer: un ciclo con un interruptor

Definición 9.4 (Los ciclos ovárico y uterino)

El ciclo se cuenta desde el primer día de la menstruación y dura unos 28 días. Fase folicular (días 1–14): la FSH, liberada de la retroalimentación por la muerte del cuerpo lúteo anterior, recluta una cohorte de folículos; estos secretan estradiol, que aumenta de forma sostenida; el estradiol y la inhibina reducen la FSH, y solo el folículo con más receptores de FSH sobrevive a esa caída — el folículo dominante. En el útero, el estradiol reconstruye el endometrio (la fase proliferativa) y fluidifica el moco cervical. Ovulación (día 14): cuando el estradiol se ha mantenido por encima de unos $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante un día y medio, su retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis pasa de negativa a positiva; la LH se multiplica por diez en un día — el pico de LH — y unas 36 horas después de su inicio el folículo se rompe y libera el ovocito. Fase lútea (días 15–28): el folículo vacío se convierte en el cuerpo lúteo, que bajo la LH secreta progesterona ( $10\text{ a }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) y estradiol; la progesterona vuelve secretor el endometrio, espesa el moco, eleva la temperatura corporal basal en $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ y, con el estradiol, suprime la LH y la FSH. El cuerpo lúteo vive unos 14 días; salvo que la hCG de un embrión lo rescate, regresa, la progesterona y el estradiol caen, el endometrio se desprende (menstruación), la FSH aumenta y comienza el ciclo siguiente. La fase lútea dura fijamente 14 días; la variación de la duración del ciclo es variación de la fase folicular.

Las hormonas del ciclo. El estradiol del folículo en crecimiento aumenta a lo largo de la fase folicular y, superado un umbral, desencadena el pico de LH; la ovulación se produce unas 36 horas después; el cuerpo lúteo secreta entonces progesterona durante dos semanas y muere.

El ciclo uterino. El endometrio se desprende en la menstruación, se reconstruye bajo el estradiol y se vuelve secretor bajo la progesterona, preparado para recibir un blastocisto hacia el día 21; cuando la progesterona cae, vuelve a desprenderse.

Un ovario en sección: un folículo maduro con su cavidad y su ovocito, pequeños folículos primordiales bajo la superficie y un cuerpo lúteo de un ciclo anterior.

Teorema 9.5 (El paso de la retroalimentación negativa a la positiva)

El estradiol, a los niveles bajos del comienzo de la fase folicular, inhibe la LH y la FSH; el estradiol por encima de unos $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , mantenido durante más de unas $36\,\mathrm{h}$ , hace lo contrario: hace que el hipotálamo libere una descarga de GnRH y que la hipófisis responda con una subida de la LH de diez veces. El mecanismo es un cambio de signo, no de magnitud: una dosis alta y sostenida induce en la hipófisis una gran reserva de LH y una sensibilidad aumentada a la GnRH, y en el hipotálamo (a través de las neuronas de kisspeptina) el paso del generador de pulsos de GnRH a un modo de descarga. El interruptor convierte una señal graduada — cuánto estradiol produce el folículo — en un suceso de todo o nada ajustado al día, que es lo que requiere la ovulación; y como solo un folículo grande y maduro puede sostener $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , el pico solo se dispara cuando hay un óvulo listo para ser liberado. Una vez producida la ovulación, la progesterona del cuerpo lúteo restablece la retroalimentación negativa y no sigue un segundo pico.

Evidencia. En mujeres y monas con el eje suprimido, una infusión de estradiol que eleva el nivel plasmático por encima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante dos días va seguida de un pico de LH; la misma cantidad administrada durante un día, o un nivel inferior durante tres, no. La progesterona administrada antes de la infusión bloquea el pico; administrada a la vez, lo adelanta y lo amplifica. El umbral de dosis y de duración reproduce el calendario del pico natural a partir de la subida natural del estradiol. ∎

9.4 La anulación del ciclo

Proposición 9.6 (Embarazo, lactancia, menopausia)

Un embrión que se implanta secreta hCG, una hormona análoga a la LH que se une al receptor de la LH y mantiene vivo y secretor al cuerpo lúteo más allá de sus catorce días; hacia la semana diez la propia placenta produce progesterona y estrógenos suficientes para mantener el embarazo, y el cuerpo lúteo deja de ser indispensable. Durante todo el embarazo, los esteroides elevados mantienen la LH y la FSH en cero: no crece ningún folículo ni se produce ninguna ovulación. Tras el parto, la succión eleva la prolactina y ralentiza los pulsos de GnRH, y la ovulación permanece suprimida durante meses. En la menopausia la reserva de folículos se agota: el estradiol y la inhibina caen y, sin nada que ejerza retroalimentación, la LH y la FSH suben hasta diez veces su nivel anterior y se quedan ahí — la firma de una glándula que ha dejado de responder.

Proposición 9.7 (Anticoncepción y reproducción asistida)

La píldora combinada aporta cada día un estrógeno sintético y un progestágeno: el nivel constante de esteroides mantiene bajas la FSH y la LH, no se recluta ningún folículo, no se produce la subida del estradiol y el pico nunca se dispara; el progestágeno espesa además el moco cervical. La pausa de siete días permite que el endometrio sangre; olvidar las píldoras más de dos días seguidos deja escapar la FSH, y puede crecer un folículo. La anticoncepción de urgencia retrasa unos días el pico con una dosis elevada de progestágeno. En la fecundación in vitro el eje se conduce en sentido contrario: la FSH diaria durante diez días anula la selección de un único folículo dominante y hace madurar diez o más; un antagonista de la GnRH impide un pico espontáneo prematuro; una inyección de hCG sustituye al pico, y los ovocitos se recogen entre 34 y 36 horas después, justo antes de que se hubieran liberado; se fecundan en la placa y se transfieren uno o dos embriones, y el resto se congela. En el hombre, la testosterona exógena o un análogo de la GnRH suprimen la espermatogénesis al suprimir la LH — el principio de un anticonceptivo hormonal masculino, todavía no comercializado. Todo esto es el eje de la primera sección, leído al revés.

9.5 Ejercicios

Ejercicio 9.1 ★

Dibújese el eje del varón: los tres niveles, las cuatro hormonas, los dos bucles de retroalimentación y las células sobre las que actúa cada hormona.

Solución

Solución de Ejercicio 9.1.

Hipotálamo (GnRH, pulsos) $\to$ adenohipófisis (LH, FSH) $\to$ testículo: la LH sobre las células de Leydig (testosterona), la FSH sobre las células de Sertoli (espermatogénesis, inhibina). Retroalimentación: la testosterona inhibe la GnRH y la LH; la inhibina inhibe la FSH.

Ejercicio 9.2 ★

Dense las fases de los ciclos ovárico y uterino con sus días y la hormona que domina en cada una.

Solución

Solución de Ejercicio 9.2.

Ovario: fase folicular, días 1–14, estradiol del folículo en crecimiento; ovulación, día 14, pico de LH; fase lútea, días 15–28, progesterona del cuerpo lúteo. Útero: menstruación, días 1–5 (retirada de los esteroides); fase proliferativa, días 6–14 (estradiol); fase secretora, días 15–28 (progesterona).

Ejercicio 9.3 ★

Explíquese cómo impide la ovulación la píldora combinada, y por qué se produce un sangrado en la semana sin píldoras.

Solución

Solución de Ejercicio 9.3.

El estrógeno y el progestágeno diarios mantienen bajas la LH y la FSH por retroalimentación negativa, de modo que no se recluta ningún folículo, no se produce la subida del estradiol y el pico nunca se dispara; el progestágeno espesa además el moco. En la semana sin píldoras los esteroides caen y el endometrio, construido bajo su acción, se desprende — un sangrado por deprivación, no una menstruación tras una ovulación.

Ejercicio 9.4 ★

¿Qué les ocurre a la LH, a la FSH y a los caracteres sexuales secundarios de un varón adulto castrado? ¿Cuáles de estos efectos revierte la testosterona inyectada, y cuáles no?

Solución

Solución de Ejercicio 9.4.

La LH y la FSH se multiplican por varias veces (sin retroalimentación de la testosterona ni de la inhibina); el músculo, la libido y las glándulas accesorias regresan. La testosterona restablece los caracteres y hace bajar de nuevo la LH, pero no la fertilidad: los testículos ya no están, e incluso en un hombre con testículos la testosterona exógena suprime la LH y, con ella, la testosterona intratesticular que necesita la espermatogénesis.

Ejercicio 9.5 ★★

Los pulsos de GnRH llegan cada $90\,\mathrm{min}$ en la fase folicular y cada $4\,\mathrm{h}$ en la fase lútea. ¿Cuántos pulsos hay al día en cada una? La hipófisis favorece la LH con pulsos rápidos y la FSH con pulsos lentos: ¿qué gonadotropina debería subir primero cuando muere el cuerpo lúteo, y por qué es esa la adecuada?

Solución

Solución de Ejercicio 9.5.

$24/1.5 = 16$ pulsos al día; $24/4 = 6$ . Cuando muere el cuerpo lúteo los pulsos siguen siendo lentos, lo que favorece la FSH: la FSH sube primero — la hormona adecuada, puesto que es la FSH la que recluta la siguiente cohorte de folículos.

Ejercicio 9.6 ★★

Conviértanse $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ de estradiol (masa molar $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) en $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , y $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ de progesterona ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) en $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . ¿Cuántas moléculas de estradiol hay en un microlitro de plasma en el umbral del pico?

Solución

Solución de Ejercicio 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . En un microlitro: $7.4\times 10^{-16}$ mol $= 4.4\times 10^{8}$ moléculas.

Ejercicio 9.7 ★★

Los ciclos de una mujer duran 35 días. Dado que la fase lútea es fija, ¿qué día ovula, y qué días son fértiles si los espermatozoides sobreviven tres días y el óvulo uno? ¿Por qué falla el método del calendario en los ciclos irregulares?

Solución

Solución de Ejercicio 9.7.

Ovulación el día $35 - 14 = 21$ ; fértil del día 18 al día 22. Con ciclos irregulares, la fase folicular, y por tanto el día de la ovulación, no puede predecirse a partir de los ciclos anteriores, y la ventana se pierde o se sitúa mal.

Ejercicio 9.8 ★★

Un embrión se implanta el día 21 de un ciclo de 28 días y su hCG, que parte de $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , se duplica cada dos días. El cuerpo lúteo necesita unas pocas IU/L de hCG hacia el día 26 para sobrevivir. ¿Llega a tiempo el embrión? ¿Qué ocurriría si la implantación se retrasara al día 25?

Solución

Solución de Ejercicio 9.8.

Del día 21 al 26 hay 2,5 duplicaciones: $2^{2.5} = 5.7$ IU/L — suficiente. Una implantación el día 25 da $1.4$ IU/L el día 26; el cuerpo lúteo, que ya está regresando, no es rescatado, la progesterona cae y el embrión se pierde con la regla. La implantación tardía es una causa frecuente de pérdida precoz.

Ejercicio 9.9 ★★

Enúnciese qué mostró el experimento de Knobil y qué descartó, y predígase el efecto de administrar a una mujer un agonista de la GnRH de acción prolongada durante un mes: sobre la LH, sobre el estradiol y sobre el endometrio.

Solución

Solución de Ejercicio 9.9.

La hipófisis responde al patrón de la GnRH, no a su cantidad: los pulsos horarios mantienen la LH y la FSH, y la misma dosis diaria en infusión continua las suprime. Descartó una simple relación dosis–respuesta. Un mes de agonista de acción prolongada: tras unos días de estimulación inicial, la LH cae casi a cero (desensibilización de los receptores), el estradiol a niveles posmenopáusicos, el endometrio se atrofia y no hay ciclo — una menopausia médica reversible.

Ejercicio 9.10 ★★★

En el modelo de receptores, tómense $s = 100$ receptores por hora, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ e $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ mientras la hormona está presente. Calcúlese el número de receptores en estado estacionario sin hormona y con hormona continua. Con un pulso de dos minutos cada hora, calcúlense el número de receptores perdidos por pulso y la fracción del déficit recuperada antes del pulso siguiente, y dedúzcase el nivel en torno al cual se estabiliza la reserva.

Solución

Solución de Ejercicio 9.10.

Sin hormona: $R^* = 100/0.5 = 200$ . Continua: $100/6.5 = 15$ . Un pulso de dos minutos retira $6\times 200\times(2/60) = 40$ receptores ( $20\,\%$ ); en la hora siguiente el déficit se reduce en un factor $e^{-0.5}$ , es decir, se recupera el $39\,\%$ . La reserva se estabiliza donde la pérdida por pulso iguala la recuperación por hora: unos 150 receptores antes de cada pulso, tres cuartas partes del máximo — diez veces el nivel con hormona continua.

Ejercicio 9.11 ★★★

Una mujer posmenopáusica tiene la LH y la FSH diez veces por encima del nivel de una mujer joven y un estradiol muy bajo; una mujer con un tumor hipofisario secretor de prolactina tiene la LH baja, el estradiol bajo y no tiene ciclos; una mujer con un tumor de células de la granulosa tiene el estradiol alto, la LH baja y no tiene ciclos. Explíquese cada perfil a partir del eje.

Solución

Solución de Ejercicio 9.11.

Menopausia: sin folículos no hay estradiol ni inhibina, y por tanto no hay retroalimentación: la LH y la FSH están altas. Prolactinoma: la prolactina ralentiza el generador de pulsos de GnRH, de modo que la LH es baja, los folículos no son estimulados, el estradiol es bajo y no hay ciclo. Tumor de células de la granulosa: el estradiol alto y constante suprime la LH por retroalimentación negativa (y sin un folículo en maduración no hay nada que ovular), de modo que el ciclo se detiene con el estradiol alto — y el endometrio prolifera en exceso.

Ejercicio 9.12 ★★★

“La misma hormona inhibe y después desencadena el pico de LH.” Explíquese cómo puede tener el estradiol ambos efectos, por qué la ovulación necesita un interruptor y no un regulador gradual, y qué fallaría con un regulador gradual.

Solución

Solución de Ejercicio 9.12.

El estradiol bajo o breve reduce la GnRH y la LH; el estradiol alto y sostenido (por encima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante más de 36 horas) cambia la respuesta del sistema kisspeptina–GnRH y de la hipófisis, que entretanto ha almacenado LH, de modo que la misma hormona provoca ahora una descarga. La ovulación debe ser de todo o nada y estar sincronizada: el óvulo debe liberarse una sola vez, un día concreto, cuando un folículo está maduro. Un regulador gradual (LH proporcional al estradiol) daría una luteinización progresiva y parcial, folículos que ovularían a medio madurar o varios a la vez, y ningún día fértil definido.

9.6 Problema: un ciclo medido

Problema 9.1

Problema de fin de semana — se leen las mediciones hormonales diarias de un ciclo para hallar sus fases, el día de la ovulación y la ventana fértil; se calculan el umbral del pico, el reloj del cuerpo lúteo y el rescate por la hCG; el modelo de receptores explica a Knobil; y el eje se conduce al revés en la clínica, hasta llegar al día de la ovulación, la duración de la fase lútea, la ventana fértil y el umbral del pico

Se tomaron muestras de sangre en días seleccionados del ciclo de una mujer:

día	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
estradiol ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
progesterona ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
temperatura ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

La menstruación empezó el día 1 y de nuevo el día 29.

Parte I — Leer el ciclo.

Identifíquense en la tabla las fases folicular y lútea, con la hormona que marca cada una.
¿Qué día alcanzó su máximo el pico de LH? ¿Cuándo se produjo la ovulación?
¿Cuánto duró la fase lútea? ¿Es coherente con la vida del cuerpo lúteo?
Explíquese el cambio de temperatura y por qué confirma la ovulación pero no puede predecirla.
¿Qué días estuvo el estradiol por encima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ? Relaciónese esa duración con el pico.
Dese la ventana fértil de este ciclo (espermatozoides, tres días; óvulo, un día).

Parte II — Cifras.

Conviértanse el estradiol del día 13 en $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ y la progesterona del día 21 en $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
¿Por qué factor aumentó la LH del día 12 al día 14? ¿Por qué cae tan deprisa después (la semivida de la LH es de alrededor de $1\,\mathrm{h}$ )?
Si el ciclo siguiente de esta mujer tuviera una fase folicular de 21 días, ¿qué día ovularía y cuánto duraría el ciclo?
Un embrión se implanta 7 días después de la ovulación. ¿Qué día de este ciclo aparecería la hCG y, duplicándose cada dos días desde $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , qué nivel alcanzaría hacia el día 27?
Explíquese por qué la progesterona de $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ del día 27 muestra que no se implantó ningún embrión.
¿Cuáles habrían sido los valores de progesterona y de estradiol del día 27 si se hubiera implantado?

Parte III — Retroalimentación y pulsos.

Explíquese, con los signos de la retroalimentación, por qué la FSH es máxima al comienzo del ciclo y por qué normalmente solo sobrevive un folículo.
En el modelo de receptores con $s = 100$ por hora, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ e $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ , calcúlese $R^*$ sin hormona y con hormona continua.
Un pulso dura $2\,\mathrm{min}$ . Partiendo del $R^*$ sin estimulación, ¿cuántos receptores retira un pulso (úsese la aproximación lineal $iHR\,\Delta t$ )? ¿Qué fracción del déficit se recupera en la hora anterior al pulso siguiente (constante de tiempo $1/d$ ), y en torno a qué nivel se estabiliza la reserva?
Úsense estas cifras para explicar el resultado de Knobil.
A un hombre se le administra de forma continua un agonista de la GnRH por un cáncer de próstata. Predíganse su LH y su testosterona al cabo de un día y al cabo de un mes, y explíquese la diferencia.
Las células de la granulosa de una mujer no fabrican inhibina. Predíganse su FSH y su LH, y la consecuencia para el reclutamiento de folículos.

Parte IV — La clínica.

Para una fecundación in vitro, esta mujer recibe FSH a diario desde el día 2. Explíquese por qué maduran diez folículos en lugar de uno.
¿Por qué se añade un antagonista de la GnRH desde el día 6, y qué ocurriría sin él?
Se inyecta hCG cuando los folículos están maduros; los ovocitos se recogen 35 horas después. Justifíquese ese plazo con la tabla.
Se recogen diez ovocitos; el $70\,\%$ se fecunda, el $40\,\%$ de los embriones llega al estadio de blastocisto y cada blastocisto transferido se implanta con probabilidad $0.35$ . ¿Número esperado de blastocistos? ¿Probabilidad de al menos un embarazo si se transfieren dos?
Explíquese por qué la píldora combinada, tomada por esta mujer, habría dado una tabla sin pico de LH y sin subida de la progesterona.
Un anticonceptivo masculino basado en un antagonista de la GnRH suprimiría también la testosterona. ¿Qué debe administrarse con él, y por qué administrarlo no restablece la producción de espermatozoides?
Enúnciese el resultado: el día de la ovulación, la duración de la fase lútea, la ventana fértil, y el umbral y la duración del estradiol que desencadenaron el pico.

Solución

Solución de Problema 9.1.

1. Folicular, días 1–14: estradiol en aumento, progesterona baja. Lútea, días 15–28: progesterona alta. 2. El pico alcanzó su máximo el día 14 (empezó el día 13); la ovulación, unas 36 horas después del inicio, el día 15. 3. Días 15 a 28: 14 días, la vida del cuerpo lúteo. 4. La progesterona eleva el punto de consigna termorregulador entre $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ y $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; la subida aparece uno o dos días después de la ovulación, de modo que confirma que la ovulación se ha producido, pero no puede anunciarla. 5. Días 11 a 14 (210, 260, 310, 220): de tres a cuatro días, más de las 36 horas que requiere el interruptor. 6. Días 12 a 16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ; $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . Con una semivida de una hora, la LH se reduce a la mitad cada hora una vez que cesa la secreción, de modo que un día después ha vuelto casi al nivel basal. 9. Ovulación hacia el día 22, ciclo de unos 36 días. 10. Implantación el día 22; hacia el día 27 (cinco días, 2,5 duplicaciones), unas $5.7\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . 11. Una progesterona que cae a $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ el día 27 indica que el cuerpo lúteo regresa según lo previsto: nada lo ha rescatado. 12. Progesterona en torno a $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ y en aumento, estradiol en torno a $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. Al final del ciclo el estradiol, la progesterona y la inhibina caen a la vez y la FSH escapa a su retroalimentación; a medida que la cohorte crece, el estradiol y la inhibina suben y la FSH baja, y solo el folículo con más receptores de FSH (con más células de la granulosa) sigue creciendo con una FSH en descenso — los demás mueren. 14. $R^* = 200$ sin hormona; $100/6.5 = 15$ con hormona continua. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ receptores, el $20\,\%$ ; constante de tiempo $1/d = 2\,\mathrm{h}$ , de modo que en una hora se recupera el $39\,\%$ del déficit; la reserva se estabiliza en torno a 150 receptores, tres cuartas partes del máximo. 16. Los pulsos mantienen la hipófisis en unos 150 receptores, y esta responde a cada pulso con LH; una infusión continua lleva la reserva a 15 y las mismas células enmudecen, sea cual sea la dosis; los pulsos restablecen la reserva y la respuesta. 17. Primer día: la LH y la testosterona suben (el agonista estimula unos receptores que todavía están ahí — la estimulación inicial). Al cabo de un mes: receptores desensibilizados, LH casi nula y testosterona en niveles de castración, que es el objetivo terapéutico. 18. La FSH sube (sin inhibina) y la LH se mantiene normal; en cada ciclo sobreviven más folículos a la selección, con ovulaciones múltiples y gemelos dicigóticos. 19. En un ciclo natural la caída de la FSH mata a todos los folículos salvo al dominante; un aporte constante de FSH mantiene toda la cohorte creciendo hasta la madurez. 20. Diez folículos producen muy pronto mucho más de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ de estradiol, lo que desencadenaría un pico de LH prematuro y una ovulación antes de la recogida; el antagonista bloquea la GnRH y no puede producirse ningún pico. 21. En la tabla el pico alcanzó su máximo el día 14 y la ovulación se produjo unas 36 horas después de su inicio; la hCG sustituye al pico, y la recogida a las 35 horas capta los ovocitos maduros pero todavía dentro del folículo. 22. $10\times 0.7 = 7$ embriones, $7\times 0.4 = 2.8$ blastocistos; $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. El estrógeno y el progestágeno constantes mantienen bajas la FSH y la LH: no crece ningún folículo, el estradiol nunca sube hasta el umbral, no hay pico, ni cuerpo lúteo, ni subida de la progesterona. 24. Debe administrarse testosterona para mantener los caracteres secundarios y la libido; pero no restablece la elevada concentración intratesticular que aportaban las células de Leydig, de modo que la espermatogénesis sigue suprimida — que es precisamente lo que se busca. 25. Ovulación el día 15; fase lútea de 14 días; ventana fértil, días 12–16; pico desencadenado por un estradiol por encima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante más de 36 horas, condición cumplida los días 11–14.

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