Biologie universitaire — 3e année · Bachelor Year 3

19Plasticité neuronale, apprentissage et mémoire

En 1953 un chirurgien retira la partie interne des deux lobes temporaux d’un jeune homme atteint d’une épilepsie rebelle. Les crises se calmèrent ; le patient, connu pendant cinquante ans sous les initiales H.M., ne forma plus jamais le moindre souvenir durable d’un événement. Il pouvait tenir une conversation, apprenait à suivre une étoile dans un miroir aussi bien que quiconque — et niait chaque jour avoir jamais vu la tâche — et il se rappelait son enfance. La mémoire, on le découvrit ainsi, n’était pas une seule chose, et la fabrication de nouveaux souvenirs d’événements dépendait d’une structure grosse comme un pouce. Ce qui change dans un cerveau qui apprend est la plus vieille question des neurosciences, et sa réponse, élaborée chez une limace de mer de vingt mille neurones et dans des tranches d’hippocampe de rat, est que les synapses changent de force selon ce qui les traverse — une règle que Donald Hebb devina en 1949 et qu’une molécule, le récepteur NMDA, s’est trouvée mettre en œuvre. Ce chapitre traite de cette règle et de sa machinerie, des circuits qui s’en servent pour stocker des lieux et des événements, des mathématiques qui disent ce qu’un tel système peut apprendre et combien il peut retenir, et du signal de récompense qui lui dit ce qui mérite d’être appris.

19.1 Les sortes de mémoire et où elles logent

Définition 19.1 (Formes d’apprentissage et de mémoire)

L’apprentissage le plus simple est non associatif : l’habituation, réponse déclinante à un stimulus inoffensif répété, et la sensibilisation, réponse renforcée après un stimulus nuisible. L’apprentissage associatif lie deux événements : dans le conditionnement classique (Pavlov) un stimulus neutre qui annonce une récompense ou une punition finit par provoquer la réponse ; dans le conditionnement opérant une action récompensée est répétée. La mémoire humaine se divise en mémoire déclarative — faits et événements, rappelés consciemment, dépendant de l’hippocampe et du lobe temporal médian — et en mémoire non déclarative — savoir-faire et habitudes (striatum, cervelet), peur conditionnée (amygdale), amorçage (cortex) — exprimée dans la performance sans souvenir. Un souvenir est d’abord tenu sous une forme labile à court terme, qui dure de quelques secondes à quelques heures, et se consolide en quelques heures à quelques années en une forme stable à long terme qui n’a plus besoin de l’hippocampe et réside dans le cortex.

Faits expérimentaux. Scoville et Milner (1957) rapportèrent le cas de H.M. : après ablation des deux hippocampes et du cortex voisin, son intelligence et ses souvenirs d’avant l’opération étaient largement intacts, sa mémoire de travail normale tant qu’il prêtait attention à quelque chose, mais il ne pouvait plus former aucun souvenir d’un événement ni d’un fait. Il apprenait des savoir-faire moteurs à un rythme normal au fil des jours tout en niant s’être exercé — la mémoire des savoir-faire n’avait donc pas besoin de l’hippocampe — et il se rappelait mieux le passé lointain que les années précédant l’opération, de sorte que l’hippocampe était nécessaire pour déposer et pour tenir un temps les souvenirs déclaratifs, non pour les stocker à jamais. Des singes et des rats à lésions comparables montrèrent la même dissociation, et l’étude d’un seul patient réorganisa le domaine. ∎

19.2 La règle de Hebb et sa molécule

Définition 19.2 (Plasticité hebbienne, PLT et DLT)

Hebb (1949) proposa que, lorsqu’un neurone présynaptique participe à plusieurs reprises à la décharge d’un neurone postsynaptique, la connexion entre eux se renforce — « les cellules qui déchargent ensemble se câblent ensemble ». La potentialisation à long terme (PLT) en est la forme expérimentale : une brève bouffée de stimulation à haute fréquence d’une voie laisse plus fortes, des heures durant dans une tranche et des semaines durant chez l’animal, les synapses qu’elle a activées. La PLT est spécifique de l’entrée (seules les synapses stimulées changent), associative (une entrée faible appariée à une forte vers la même cellule est potentialisée) et demande une coopérativité entre entrées pour dépolariser la cellule. La dépression à long terme (DLT) en est l’inverse, produite par une activité prolongée à basse fréquence. Dans la plasticité dépendante du temps des potentiels le signe est fixé par l’ordre : un potentiel présynaptique quelques millisecondes avant le postsynaptique renforce la synapse, un potentiel juste après l’affaiblit, dans une fenêtre d’environ $20\,\mathrm{ms}$ de part et d’autre — de sorte qu’une synapse apprend à prédire, et non seulement à corréler.

Proposition 19.3 (Le récepteur NMDA comme détecteur de coïncidence)

Aux synapses excitatrices le glutamate agit sur deux récepteurs. Le récepteur AMPA s’ouvre à la liaison et porte le courant synaptique ordinaire. Le récepteur NMDA lie le glutamate mais est bloqué au potentiel de repos par un ion magnésium logé dans son pore ; ce n’est que lorsque la membrane postsynaptique est dépolarisée — par de nombreuses entrées à la fois, ou par un potentiel d’action qui rétropropage — que le magnésium est expulsé et que le canal conduit, laissant entrer du calcium. Le récepteur NMDA ne s’ouvre donc que lorsque la libération présynaptique (le glutamate) coïncide avec l’activité postsynaptique (la dépolarisation) : c’est la porte « et » de Hebb dans une seule protéine. Le calcium qui entre dans une épine dendritique active la kinase CaMKII, qui phosphoryle les récepteurs AMPA et en fait venir davantage dans la synapse depuis une réserve — la synapse est plus forte en quelques minutes (PLT précoce). Une montée de calcium ample et lente active au contraire la phosphatase calcineurine, qui retire des récepteurs AMPA : c’est la DLT. Une potentialisation qui dure plus de quelques heures (PLT tardive) exige de nouvelles protéines : des kinases gagnent le noyau, le facteur de transcription CREB allume des gènes, et l’épine grandit et peut se diviser — la même exigence d’expression génique qui sépare la mémoire à court terme de la mémoire à long terme chez tous les animaux étudiés.

Faits expérimentaux. Bliss et Lømo (1973) stimulèrent la voie perforante de l’hippocampe du lapin par un train d’impulsions et trouvèrent la réponse évoquée agrandie pendant des heures — la première PLT. Collingridge (1983) montra qu’un bloqueur du récepteur NMDA (l’AP5) empêchait l’induction de la PLT mais non la réponse synaptique ordinaire ; Morris (1986) infusa de l’AP5 dans l’hippocampe de rats et constata qu’ils ne pouvaient plus apprendre la position d’une plate-forme cachée dans un bassin d’eau tout en nageant et en voyant normalement ; et des souris chez qui le récepteur NMDA n’était supprimé que dans la région CA1 de l’hippocampe manquaient à la fois de PLT là et de mémoire spatiale. Le même récepteur, au même endroit, était nécessaire au changement synaptique et à l’apprentissage. ∎

Le récepteur NMDA comme porte de Hebb. Le glutamate seul ouvre les récepteurs AMPA ; le canal NMDA ne conduit que si l’épine est aussi dépolarisée et que son magnésium s’en va. Le calcium qui entre alors fixe l’avenir de la synapse : une montée rapide et ample la renforce, une montée lente et faible l’affaiblit.

À gauche : la potentialisation à long terme — après un bref tétanos la réponse de la voie stimulée reste agrandie des heures durant tandis qu’une voie non stimulée vers les mêmes cellules est inchangée (la spécificité d’entrée). À droite : la fenêtre temporelle — la synapse se renforce si le potentiel présynaptique précède et s’affaiblit s’il suit.

Théorème 19.4 (Ce qu’apprend une synapse hebbienne)

Soit un neurone qui reçoit des entrées $\mathbf{x} = (x_{1},\dots,x_{n})$ par des poids $\mathbf{w}$ et répond linéairement, $y = \mathbf{w}\cdot\mathbf{x}$ . La règle de Hebb, $\Delta\mathbf{w} = \eta\, y\,\mathbf{x}$ , donne en moyenne sur les entrées

\langle\Delta\mathbf{w}\rangle = \eta\,C\,\mathbf{w}, \qquad C = \langle\mathbf{x}\mathbf{x}^{\mathsf{T}}\rangle ,

où $C$ est la matrice de corrélation des entrées. Les poids croissent sans borne, et croissent le plus vite le long du vecteur propre de $C$ de plus grande valeur propre : la synapse en vient à détecter le motif d’entrée le plus souvent présent — la composante principale de ses entrées. Avec un terme qui pénalise les grands poids, la règle d’Oja $\Delta\mathbf{w} = \eta\, y\,(\mathbf{x} - y\,\mathbf{w})$ , le vecteur des poids converge vers ce vecteur propre normalisé à la longueur un, et le neurone devient un détecteur stable de la corrélation dominante de ce qu’il voit.

Démonstration. En portant $y = \mathbf{w}\cdot\mathbf{x} = \mathbf{x}^{\mathsf{T}} \mathbf{w}$ dans la règle de Hebb on obtient $\Delta\mathbf{w} = \eta\,\mathbf{x} \mathbf{x}^{\mathsf{T}}\mathbf{w}$ , dont la moyenne sur les entrées (avec $\mathbf{w}$ qui change lentement) vaut $\eta C\mathbf{w}$ . $C$ est symétrique et semi-définie positive, donc elle a des vecteurs propres orthogonaux $\mathbf{e}_{k}$ de valeurs propres $\lambda_{k} \ge 0$ ; en écrivant $\mathbf{w} = \sum_{k} a_{k}\mathbf{e}_{k}$ , chaque composante obéit à $\Delta a_{k} = \eta\lambda_{k} a_{k}$ et croît comme $(1 + \eta\lambda_{k})^{t}$ , de sorte que la composante de plus grande valeur propre en vient à dominer la direction de $\mathbf{w}$ tandis que sa longueur diverge. La règle d’Oja a pour moyenne $\eta(C\mathbf{w} - (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w})\mathbf{w})$ ; en un point fixe $C\mathbf{w} = (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w})\mathbf{w}$ , donc $\mathbf{w}$ est un vecteur propre avec $\lambda = \mathbf{w}^{\mathsf{T}} C\mathbf{w} = \lambda|\mathbf{w}|^{2}$ , d’où $|\mathbf{w}| = 1$ ; le point fixe le long de la plus grande valeur propre est le point stable (une perturbation vers un autre vecteur propre se réduit, puisque la valeur propre de celui-ci est plus petite), ce qui est admis ici. ∎

Exemple 19.5 (Deux entrées)

Un neurone reçoit deux entrées qui sont d’ordinaire actives ensemble, de sorte que $C = \begin{pmatrix} 1 & 0.8 \\ 0.8 & 1\end{pmatrix}$ . Les vecteurs propres sont $(1,1)/\sqrt{2}$ de valeur propre $1.8$ et $(1,-1)/\sqrt{2}$ de valeur propre $0.2$ . En partant de $\mathbf{w} = (1, 0)$ , la règle de Hebb tourne $\mathbf{w}$ vers $(1,1)$ après beaucoup de petits pas : le neurone apprend à répondre aux deux entrées ensemble, et à ignorer les rares occasions où une seule décharge — il a extrait la corrélation. Avec la règle d’Oja les poids se fixent à $(0.71, 0.71)$ . C’est en ce sens que les synapses hebbiennes apprennent ce qui va ensemble, et c’est pourquoi la propriété associative de la PLT, qui apparie une entrée faible à une forte, découle de la règle.

19.3 Une limace qui apprend

Proposition 19.6 (La sensibilisation chez l’Aplysia)

La limace de mer Aplysia rétracte sa branchie quand on touche son siphon, réflexe de quelques dizaines de neurones identifiables. Un choc sur la queue la sensibilise : la rétraction à un toucher léger est renforcée, pendant des minutes après un choc et pendant des semaines après plusieurs. Kandel et ses collègues (des années 1970 aux années 1990) ont rapporté le changement à la synapse entre le neurone sensoriel du siphon et le motoneurone de la branchie. Le choc sur la queue excite un interneurone qui libère de la sérotonine sur la terminaison du neurone sensoriel ; la sérotonine élève l’AMP cyclique, qui active la protéine kinase A, qui phosphoryle et ferme un canal potassique ; les potentiels d’action de la terminaison s’élargissent, plus de calcium entre, et plus de transmetteur est libéré par potentiel — la facilitation présynaptique, changement covalent qui dure des minutes. Des chocs répétés envoient la kinase au noyau, où elle active CREB, qui allume des gènes qui bâtissent de nouvelles terminaisons synaptiques : la mémoire à long terme est faite de synapses supplémentaires, et elle est bloquée par des inhibiteurs de la synthèse protéique donnés pendant l’entraînement mais non après. L’habituation est l’inverse, une dépression de la même synapse ; et le conditionnement classique, qui apparie le toucher au choc, renforce la facilitation aux synapses qui étaient actives juste avant l’arrivée de la sérotonine — une coïncidence hebbienne mise en œuvre du côté présynaptique, par une adénylate cyclase que stimulent ensemble le calcium et la sérotonine.

Le circuit de la sensibilisation chez l’Aplysia. La sérotonine venue d’un interneurone agit sur la terminaison sensorielle, et la même synapse porte la mémoire à court terme sous forme d’un canal phosphorylé et la mémoire à long terme sous forme de terminaisons nouvelles. — Le circuit de la sensibilisation chez l’*Aplysia*. La sérotonine venue d’un interneurone agit sur la terminaison sensorielle, et la même synapse porte la mémoire à court terme sous forme d’un canal phosphorylé et la mémoire à long terme sous forme de terminaisons nouvelles.

À gauche : Aplysia californica, dont les neurones peu nombreux et gros permettent de trouver et d’enregistrer la synapse d’un souvenir. À droite : une dendrite hérissée d’épines, chacune le versant postsynaptique d’une synapse excitatrice et chacune un compartiment dont le calcium décide de son propre sort. — À gauche : *Aplysia californica*, dont les neurones peu nombreux et gros permettent de trouver et d’enregistrer la synapse d’un souvenir. À droite : une dendrite hérissée d’épines, chacune le versant postsynaptique d’une synapse excitatrice et chacune un compartiment dont le calcium décide de son propre sort.

19.4 Des circuits pour les lieux et les événements

Définition 19.7 (Le circuit hippocampique)

L’entrée corticale gagne l’hippocampe par le cortex entorhinal et traverse trois étages : le gyrus denté, dont les cellules granulaires sont plus nombreuses que leurs entrées et déchargent parcimonieusement (ce qui sépare les motifs semblables) ; CA3, dont les cellules pyramidales sont connectées récurremment les unes aux autres, chacune recevant des milliers de synapses des autres — un réseau autoassociatif qui sait compléter un motif stocké à partir d’un fragment ; et CA1, qui compare la sortie de CA3 à l’entrée directe et renvoie le résultat au cortex. Chez un rat qui explore une arène, une cellule pyramidale de l’hippocampe ne décharge que lorsque l’animal est à un endroit — une cellule de lieu (O’Keefe, 1971) — et quelques centaines d’entre elles cartographient l’arène ; en amont, dans le cortex entorhinal, les cellules de grille (Moser, 2005) déchargent aux sommets d’un réseau hexagonal qui couvre l’espace, système de coordonnées à partir duquel se construisent les champs de lieu. Pendant le sommeil et le repos les séquences de cellules de lieu qui ont déchargé pendant un parcours sont rejouées à grande vitesse, et bloquer le rejeu abîme le souvenir du parcours : l’hippocampe répète au cortex les chemins de la journée.

À gauche : la boucle hippocampique — séparation dans le gyrus denté, stockage et complétion dans le CA3 récurrent, comparaison dans CA1. À droite : chaque cellule de lieu décharge dans une région d’une arène ; ensemble elles cartographient l’espace.

Proposition 19.8 (Ce que retient un réseau autoassociatif)

Un réseau de $N$ neurones, chacun connecté à tous les autres avec des poids hebbiens $w_{ij} \propto \sum_{\mu}\xi_{i}^{\mu}\xi_{j}^{\mu}$ sommés sur les motifs binaires stockés $\xi^{\mu}$ , retrouve un motif stocké à partir d’un indice altéré ou partiel en s’installant dedans comme dans un attracteur (Hopfield, 1982). Il le fait de façon fiable jusqu’à environ $P \approx 0.14N$ motifs aléatoires ; au-delà les motifs interfèrent et la récupération s’effondre. Le CA3 d’un rat, avec quelque $3\times 10^{5}$ cellules pyramidales, pourrait à cette estime tenir quelque $4\times 10^{4}$ motifs — l’ordre de grandeur des lieux ou des épisodes distincts qu’un animal rencontre en une saison — et sa décharge parcimonieuse (quelques pour cent de cellules actives dans un motif) élève encore la capacité. La complétion d’un motif à partir d’un indice est ce qui permet à une odeur ou à un coin de rappeler une scène entière ; le prix est que les souvenirs semblables fusionnent, ce à quoi résiste la séparation opérée par le gyrus denté.

Démonstration. Admis à ce niveau. ∎

Méthode 19.9 (Éprouver la mémoire et son mécanisme)

(1) Une tâche spatiale : la piscine de Morris — un rat nage dans une eau opaque vers une plate-forme cachée à un endroit fixe, en apprend la position d’après les repères de la pièce au fil des jours, et on l’éprouve par le temps passé à chercher dans le bon quadrant quand la plate-forme est retirée ; les lésions de l’hippocampe, les bloqueurs NMDA et la perte de la PLT abolissent chacun l’apprentissage. (2) Une tâche associative : le conditionnement de peur — un son apparié à un choc sur la patte finit par provoquer l’immobilisation ; le souvenir dépend de l’amygdale, et une version propre au contexte de l’hippocampe. (3) Un test de mécanisme : bloquer le candidat (un médicament, une invalidation restreinte à une région et à un moment) et montrer que l’apprentissage échoue alors que la perception et le mouvement non. (4) L’engramme : marquer les neurones actifs pendant l’apprentissage avec un canal sensible à la lumière (Chapitre 17) puis les réactiver plus tard par la lumière — l’animal s’immobilise dans un contexte sûr, comme s’il se souvenait ; les faire taire bloque le rappel. La mémoire est dans des cellules identifiables et leurs synapses, et on peut l’allumer et l’éteindre.

Une coupe de l’hippocampe d’un rongeur : la bande incurvée de cellules pyramidales (en vert) de CA3 à CA1 et le gyrus denté (en rouge) qui s’y emboîte. Tout souvenir spatial de l’animal passe par cette boucle.

19.5 Récompense, prédiction et la plasticité d’une vie

Proposition 19.10 (Apprendre par l’erreur de prédiction)

Soit $V$ la valeur qu’un animal attache à un indice et $\lambda$ la récompense qui le suit. La règle de Rescorla–Wagner (1972) dit qu’à chaque essai la valeur change d’une fraction $\alpha$ de l’erreur de prédiction :

\Delta V = \alpha\,(\lambda - V), \qquad V_{n} = \lambda\bigl(1 - (1-\alpha)^{n}\bigr) ,

de sorte que l’apprentissage est rapide d’abord et ralentit à mesure que la prédiction s’améliore, s’arrête quand la récompense est entièrement prédite, et s’inverse (l’extinction) quand la récompense est retirée. Quand deux indices sont présentés ensemble ils partagent une seule prédiction, si bien qu’un indice qui n’ajoute rien à une prédiction déjà faite n’est pas appris (le blocage). Schultz (1997) enregistra chez le singe les neurones dopaminergiques du mésencéphale et trouva qu’ils déchargent à une récompense inattendue, se taisent à une récompense entièrement prédite, et plongent sous leur niveau de base quand une récompense prédite n’arrive pas : ils diffusent $\lambda - V$ , l’erreur de prédiction elle-même, au striatum et au cortex, où la dopamine autorise la plasticité aux synapses récemment actives. Apprendre ce qui prédit la récompense, c’est de la plasticité hebbienne avec un troisième facteur qui dit si l’issue a été meilleure ou pire que prévu — et les drogues, en poussant la dopamine directement, contrefont un « mieux que prévu » permanent.

Démonstration. La récurrence $V_{n+1} = V_{n} + \alpha(\lambda - V_{n})$ donne $\lambda - V_{n+1} = (1-\alpha)(\lambda - V_{n})$ , de sorte que l’erreur se réduit géométriquement, $\lambda - V_{n} = (1-\alpha)^{n}\lambda$ à partir de $V_{0} = 0$ , d’où la formule. Pour deux indices $A$ et $B$ présentés ensemble la prédiction est $V_{A} + V_{B}$ ; si $A$ a d’abord été entraîné jusqu’à $V_{A} = \lambda$ , l’erreur sur les essais composés est nulle et $B$ n’acquiert rien. ∎

À gauche : la courbe d’apprentissage de Rescorla–Wagner avec = 0.2 — approche géométrique de la valeur de la récompense, puis extinction quand la récompense s’arrête. À droite : les neurones dopaminergiques rapportent l’erreur de prédiction — une bouffée pour une surprise, rien pour une récompense prédite, un creux quand une récompense prédite manque. — À gauche : la courbe d’apprentissage de Rescorla–Wagner avec $\alpha = 0.2$ — approche géométrique de la valeur de la récompense, puis extinction quand la récompense s’arrête. À droite : les neurones dopaminergiques rapportent l’erreur de prédiction — une bouffée pour une surprise, rien pour une récompense prédite, un creux quand une récompense prédite manque.

Définition 19.11 (Périodes critiques et maladies de la plasticité)

La plasticité est la plus grande dans des fenêtres du développement. Hubel et Wiesel (dans les années 1960) couvrirent un œil d’un chaton pendant quelques semaines après la naissance : le cortex visuel, normalement commandé par les deux yeux en colonnes alternées, se trouva commandé presque entièrement par l’œil ouvert, et l’œil privé resta fonctionnellement aveugle à vie — alors que la même privation chez un chat adulte ne changeait rien. Ces périodes critiques, pour la vision, pour le langage, pour le chant des oiseaux, se ferment quand les circuits inhibiteurs mûrissent et que la matrice extracellulaire se raidit, et on peut les rouvrir un peu par des médicaments et par l’entraînement. Les pathologies de la plasticité sont affaire de dose et de cible : l’addiction est un apprentissage mené par une erreur de prédiction contrefaite, qui bâtit des habitudes survivant au plaisir ; le stress post-traumatique est un souvenir de peur surconsolidé par les hormones du stress ; et la maladie d’Alzheimer commence là où commence la mémoire déclarative, dans le cortex entorhinal et l’hippocampe, par la perte de synapses — qui suit la démence mieux qu’aucun compte de plaques — avant la perte de neurones.

Remarque 19.12 (De quoi la mémoire est faite)

Un souvenir n’est pas un enregistrement mais un changement dans la force et le nombre des synapses, réparti sur les cellules qui étaient actives quand il s’est formé, déposé par une règle qui renforce ce qui décharge ensemble, autorisé par un signal qui dit si l’issue comptait, et répété pendant le sommeil jusqu’à ce que le cortex le tienne tout seul. La règle est celle de Hebb, la porte est le récepteur NMDA, le signal est la dopamine, la répétition est le rejeu, et les mathématiques disent ce qu’un tel système peut retenir et pourquoi il confond ce qui se ressemble. Toute expérience qui a allumé ou éteint un souvenir — par un bloqueur, un gène, une lumière — l’a trouvé dans ces synapses, dans ces cellules. H.M. est mort en 2008 ; son cerveau, coupé et imagé, a montré la lésion qui avait instruit le domaine, et rien de plus.

19.6 Exercices

Exercice 19.1 ★

Distinguer la mémoire déclarative de la mémoire non déclarative d’après les performances de H.M., et nommer une région du cerveau pour chacune de quatre sortes de mémoire non déclarative.

Solution

Solution de Exercice 19.1.

La mémoire déclarative (faits, événements) était abolie chez H.M. — il ne pouvait rien rappeler de nouveau — tandis que la mémoire non déclarative survivait : il apprenait normalement le dessin en miroir sans se souvenir des séances. Savoir-faire : striatum et cervelet ; peur conditionnée : amygdale ; réflexes moteurs conditionnés : cervelet ; amorçage : cortex sensoriel.

Exercice 19.2 ★

Énoncer le postulat de Hebb et les trois propriétés de la PLT qui en découlent.

Solution

Solution de Exercice 19.2.

Quand une cellule présynaptique contribue à plusieurs reprises à faire décharger une cellule postsynaptique, leur connexion se renforce. D’où une PLT spécifique de l’entrée (seules changent les synapses actives, qui y ont pris part), associative (une entrée faible active pendant que la cellule décharge sous une forte est renforcée) et coopérative (assez d’entrées doivent agir ensemble pour faire décharger la cellule).

Exercice 19.3 ★

Expliquer pourquoi le récepteur NMDA est un détecteur de coïncidence, et ce qu’il advient de la PLT quand son bloqueur AP5 est appliqué avant, et après, le tétanos.

Solution

Solution de Exercice 19.3.

Il ne conduit que lorsque le glutamate est lié (la cellule présynaptique a déchargé) et que la membrane est assez dépolarisée pour expulser le magnésium (la cellule postsynaptique est active) : les deux conditions de la règle de Hebb dans une seule protéine. AP5 avant le tétanos : pas d’entrée de calcium, pas de PLT, bien que la transmission par les récepteurs AMPA soit normale. AP5 après : une PLT déjà induite n’est pas affectée — le récepteur est nécessaire à l’induction, non au maintien.

Exercice 19.4 ★

Chez l’Aplysia, qu’est-ce qui distingue au niveau moléculaire la sensibilisation à court terme de celle à long terme, et quelle expérience le montre ?

Solution

Solution de Exercice 19.4.

À court terme : modification covalente de protéines existantes — la PKA phosphoryle et ferme un canal potassique, ce qui élargit le potentiel et augmente la libération ; aucune protéine nouvelle. À long terme : la PKA active CREB, de nouveaux gènes sont transcrits et de nouvelles terminaisons synaptiques poussent. Un inhibiteur de la synthèse protéique donné pendant un entraînement répété laisse intacte la facilitation à court terme et abolit le souvenir mesuré quelques jours plus tard ; donné après, il ne fait rien.

Exercice 19.5 ★★

Avec $\alpha = 0.3$ , combien d’essais faut-il pour que $V$ atteigne $90\,\%$ de $\lambda$ ? Si la récompense est ensuite retirée, combien d’essais avant que $V$ tombe sous $10\,\%$ ? Pourquoi acquisition et extinction sont-elles symétriques dans ce modèle, et le sont-elles chez l’animal ?

Solution

Solution de Exercice 19.5.

$0.7^{n} \le 0.1$ : $n \ge 6.5$ , donc $7$ essais. À partir de $0.9\lambda$ , $0.9\times 0.7^{n} < 0.1$ : encore $7$ essais. Symétriques parce que le même $\alpha$ gouverne les deux sens. Chez l’animal l’extinction est d’ordinaire plus lente et le souvenir initial revient après un repos (le rétablissement spontané) : l’extinction est un apprentissage nouveau qui étouffe l’ancien, non son effacement.

Exercice 19.6 ★★

Deux entrées ont $C = \begin{pmatrix}1 & 0.5\\ 0.5 & 1\end{pmatrix}$ . Trouver les vecteurs propres et les valeurs propres, et dire vers quelle direction la règle de Hebb tourne les poids et ce que le neurone détecte alors. Appliquer la règle d’Oja pour un pas depuis $\mathbf{w} = (1,0)$ avec l’entrée $\mathbf{x} = (1,1)$ et $\eta = 0.1$ .

Solution

Solution de Exercice 19.6.

Vecteurs propres $(1,1)/\sqrt{2}$ de valeur propre $1.5$ et $(1,-1)/\sqrt{2}$ de $0.5$ ; Hebb tourne $\mathbf{w}$ vers $(1,1)$ , et le neurone en vient à détecter les deux entrées déchargeant ensemble. Pas d’Oja : $y = 1$ , $\Delta\mathbf{w} = 0.1\times 1\times((1,1) - 1\times(1,0)) = (0,0.1)$ , donc $\mathbf{w} = (1, 0.1)$ .

Exercice 19.7 ★★

Une épine a un volume de $0.1\,\mathrm{fL}$ . L’entrée de $500$ ions calcium élève sa concentration libre de combien (en $\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ), si $95\,\%$ sont aussitôt fixés par des tampons ? Comparer au niveau de repos de $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ et au $K_{d}$ de la calmoduline, activatrice de CaMKII, qui vaut environ $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ .

Solution

Solution de Exercice 19.7.

$500\times 0.05 = 25$ ions libres ; $25/6\times 10^{23} = 4.2\times 10^{-23}$ mol dans $10^{-16}$ L : $0.42\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ , quatre fois le niveau de repos mais au-dessous du $K_{d}$ de la calmoduline — activation partielle seulement ; il faut plusieurs ouvertures de canaux ensemble pour atteindre la gamme micromolaire qui allume CaMKII.

Exercice 19.8 ★★

Expliquer le blocage avec la règle de Rescorla–Wagner et donner l’enregistrement dopaminergique qui correspond à chaque étape.

Solution

Solution de Exercice 19.8.

A est entraîné jusqu’à $V_{A} = \lambda$ : la dopamine décharge en bouffées aux premiers essais et se tait à mesure que la récompense devient prédite. Lors des essais composés la prédiction $V_{A} + V_{B} = \lambda$ est déjà exacte, l’erreur est nulle, la dopamine se tait, et $V_{B}$ ne change jamais : B est bloqué. Éprouvé seul, B n’évoque aucune réponse ; si une récompense suit alors B seul, elle est inattendue et la dopamine décharge en bouffée.

Exercice 19.9 ★★

Prévoir les résultats (a) d’une suppression du récepteur NMDA restreinte à CA1, (b) d’un inhibiteur de la synthèse protéique donné pendant l’entraînement, (c) du même inhibiteur donné un jour plus tard, (d) d’une réactivation optogénétique, dans un contexte nouveau, des cellules du gyrus denté qui étaient actives pendant un conditionnement de peur.

Solution

Solution de Exercice 19.9.

(a) Pas de PLT dans CA1 et un déficit de mémoire spatiale, les autres apprentissages étant intacts. (b) Mémoire à court terme normale, mémoire à long terme absente à $24\,\mathrm{h}$ . (c) Aucun effet — la consolidation est finie (sauf si le souvenir est réactivé, auquel cas il redevient labile). (d) La souris s’immobilise dans le contexte sûr : le souvenir est rappelé artificiellement en réactivant les cellules qui l’encodaient.

Exercice 19.10 ★★★

Montrer que sous la seule règle de Hebb la longueur de $\mathbf{w}$ croît sans borne, et que la règle d’Oja donne $|\mathbf{w}| = 1$ en tout point fixe. Pourquoi une croissance sans borne est-elle un problème biologique, et quels mécanismes (mise à l’échelle synaptique, DLT, sommeil) pourraient correspondre au terme normalisateur ?

Solution

Solution de Exercice 19.10.

$\Delta|\mathbf{w}|^{2} \approx 2\mathbf{w}\cdot\Delta\mathbf{w} = 2\eta y^{2} \ge 0$ : la longueur ne décroît jamais et croît dès que le neurone décharge. En un point fixe d’Oja $C\mathbf{w} = (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C \mathbf{w})\mathbf{w}$ , donc $\mathbf{w}$ est un vecteur propre avec $\lambda = \lambda|\mathbf{w}|^{2}$ , d’où $|\mathbf{w}| = 1$ . Une croissance sans borne saturerait toutes les synapses, abolirait la sélectivité et mènerait à une excitation emballée ; les normalisateurs biologiques sont la mise à l’échelle synaptique (toutes les synapses d’un neurone réduites quand il est trop actif), la DLT, et la réduction des synapses pendant le sommeil.

Exercice 19.11 ★★★

Le CA3 d’un rat a $3\times 10^{5}$ cellules ; celui d’un humain environ $2\times 10^{6}$ . Estimer la capacité de Hopfield de chacun. Pourquoi cette estime mesure-t-elle mal le nombre de souvenirs que retient une personne, et qu’ajoute au tableau le rôle de l’hippocampe dans la consolidation ?

Solution

Solution de Exercice 19.11.

Rat : $0.14\times 3\times 10^{5} \approx 4\times 10^{4}$ ; humain : $0.14 \times 2\times 10^{6} \approx 3\times 10^{5}$ . L’estime suppose des motifs aléatoires et denses et une connectivité complète ; les motifs réels sont parcimonieux (ce qui élève beaucoup la capacité) et structurés, et l’hippocampe est un magasin temporaire qui remet les souvenirs à un cortex de $10^{10}$ neurones — le magasin d’une vie est le cortex, et le nombre hippocampique est une taille de tampon, non un compte de souvenirs.

Exercice 19.12 ★★★

Des chatons privés de la vision d’un œil pendant des semaines perdent le territoire cortical de cet œil ; les adultes non. Expliquer par la compétition hebbienne pourquoi l’œil ouvert l’emporte, pourquoi une privation binoculaire a moins d’effet qu’une privation monoculaire, et ce qui ferme la période critique.

Solution

Solution de Exercice 19.12.

Les entrées de l’œil ouvert sont corrélées à la décharge de la cellule corticale et sont renforcées ; celles de l’œil fermé ne le sont pas, et sous la compétition pour un poids total limité elles s’affaiblissent — Hebb plus normalisation. Les deux yeux fermés, aucune entrée n’est favorisée, de sorte que toutes deux gardent un territoire (faible) et l’effet est plus doux. La période se ferme à mesure que les circuits inhibiteurs mûrissent, que les filets périneuronaux se raidissent autour des synapses, et que les sous-unités du récepteur NMDA passent à une forme moins permissive.

19.7 Problème : une synapse qui se souvient

Problème 19.1

Problème du week-end — un souvenir suivi du calcium d’une épine jusqu’au rat dans un labyrinthe : l’arithmétique calcique de l’induction, un neurone hebbien qui converge vers ce que ses entrées ont en commun, une courbe d’apprentissage cadencée par l’erreur de prédiction, et la capacité d’un hippocampe, pour finir sur la concentration de calcium qui induit la PLT, les essais qu’il faut à un rat et les motifs que son CA3 peut tenir

Données : une épine de $0.08\,\mathrm{fL}$ de volume ; chaque canal NMDA porte $10^{3}$ Ca $^{2+}$ par ouverture de $50\,\mathrm{ms}$ ; une synapse a $10$ récepteurs NMDA ; $98\,\%$ du calcium entrant est tamponné ; calcium libre de repos $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ; CaMKII est activée au-dessus de $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ de calcium libre, la calcineurine entre $0.3$ et $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . Hebb : deux entrées avec $C = \begin{pmatrix}1 & 0.6\\ 0.6 & 1\end{pmatrix}$ , $\eta = 0.1$ . Rescorla–Wagner : $\alpha = 0.15$ . Capacité : CA3 de rat $3\times 10^{5}$ cellules, $P = 0.14N$ ; un rat explore $20$ lieux nouveaux par jour.

Partie I — Le calcium.

Les dix récepteurs NMDA s’ouvrent une fois. Combien d’ions calcium entrent, combien restent libres, et quelle élévation de concentration cela fait-il dans l’épine ?
CaMKII est-elle activée ? Et si deux récepteurs seulement s’ouvrent (glutamate libéré mais épine à peine dépolarisée) ?
Avec deux récepteurs ouverts, quelle enzyme est dans sa plage, et qu’arrive-t-il à la synapse ? Expliquer comment un même ion peut produire et la PLT et la DLT.
Le calcium est refoulé avec une constante de temps de $20\,\mathrm{ms}$ . Pourquoi les entrées doivent-elles arriver en quelques dizaines de millisecondes pour sommer leur calcium, et comment cela fixe-t-il la fenêtre temporelle ?
Une épine est à $0.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ de sa voisine sur la dendrite. Expliquer pourquoi le tamponnage et le col étroit de l’épine tiennent le signal calcique dans une seule épine, et pourquoi cela importe pour la spécificité d’entrée.
Le blocage par le magnésium est levé vers $-30\,\mathrm{mV}$ . Une seule synapse AMPA dépolarise l’épine de $5\,\mathrm{mV}$ depuis $-70\,\mathrm{mV}$ . Combien d’entrées synchrones (ou quoi d’autre) faut-il pour débloquer les récepteurs NMDA ? Que dit cela de la coopérativité ?

Partie II — Un neurone hebbien.

Trouver les valeurs propres et les vecteurs propres de $C$ .
En partant de $\mathbf{w} = (1, 0)$ , appliquer la règle de Hebb moyennée $\mathbf{w} \leftarrow \mathbf{w} + \eta C\mathbf{w}$ pendant trois pas. Quel est l’angle de $\mathbf{w}$ à la direction $(1,1)$ après chacun ?
Après beaucoup de pas, que vaut le rapport $w_{2}/w_{1}$ , et qu’arrive-t-il à $|\mathbf{w}|$ ?
Appliquer la règle d’Oja moyennée $\mathbf{w} \leftarrow \mathbf{w} + \eta\,(C\mathbf{w} - (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w}) \mathbf{w})$ pour un pas depuis $(0.8, 0.8)$ . Vers quoi se dirige-t-elle ?
Le neurone répond maintenant aux deux entrées ensemble. Si l’entrée 2 décharge seule (ce qui est rare), que vaut $y$ par rapport au cas conjoint, avec $\mathbf{w} = (0.71, 0.71)$ ?
Expliquer en une phrase comment l’associativité de la PLT (une entrée faible appariée à une forte est renforcée) est ce théorème à l’œuvre.

Partie III — La courbe d’apprentissage.

Avec $\alpha = 0.15$ , calculer $V_{n}/\lambda$ après $5$ , $10$ et $20$ essais.
Combien d’essais pour atteindre $95\,\%$ de $\lambda$ ?
Un rat apprend un labyrinthe en à peu près ce nombre d’essais. Si la récompense est doublée, le modèle prédit-il un apprentissage plus rapide en essais ? Qu’est-ce qui change ?
L’indice A est entraîné jusqu’à l’asymptote, puis A et B sont présentés ensemble avec la même récompense pendant $20$ essais. Que vaut $V_{B}$ ? Que font les neurones dopaminergiques lors des essais composés ?
La récompense suit maintenant B seul. Décrire l’erreur de prédiction et la réponse dopaminergique du premier essai, ainsi que l’évolution de $V_{B}$ .
Une drogue élève la dopamine quelle que soit l’issue. À l’aide de la règle, expliquer pourquoi les actions qui précèdent la drogue sont apprises comme si elles étaient récompensées, quelles qu’en soient les conséquences.

Partie IV — L’hippocampe.

Capacité de Hopfield du CA3 du rat.
À $20$ lieux nouveaux par jour, au bout de combien de temps la capacité est-elle atteinte ? Que doit-il se passer pour que l’animal continue d’apprendre ?
La consolidation transfère les souvenirs au cortex en quelques semaines. Expliquer pourquoi un transfert lent protège les vieux souvenirs corticaux (l’interférence catastrophique) et pourquoi l’hippocampe est un magasin temporaire.
Si $3\,\%$ des cellules de CA3 sont actives dans un motif, combien de cellules codent un lieu, et combien de motifs pourrait-on distinguer si l’on exigeait que deux motifs partagent moins de la moitié de leurs cellules ? (Argumenter qualitativement pourquoi un codage parcimonieux élève la capacité.)
Le rejeu pendant le sommeil comprime un parcours de $10\,\mathrm{s}$ en $0.5\,\mathrm{s}$ . Si la fenêtre temporelle est de $20\,\mathrm{ms}$ , quel écart entre les décharges de cellules de lieu pendant le parcours devient hebbien dans le rejeu ? Pourquoi cela pourrait-il être tout l’intérêt de la compression ?
Le souvenir du labyrinthe survit à une lésion de l’hippocampe faite un mois après l’entraînement mais non à une lésion faite un jour après. Interpréter, avec le profil de perte de H.M.
Résumer : la concentration de calcium libre après dix ouvertures NMDA (question 1), les essais pour atteindre $95\,\%$ d’apprentissage (question 14), et la capacité du CA3 du rat (question 19).

Solution

Solution de Problème 19.1.

1. $10\times 10^{3} = 10^{4}$ ions ; $2\,\%$ libres, $200$ ; $200/6\times 10^{23} = 3.3\times 10^{-22}$ mol dans $8\times 10^{-17}$ L : $4.2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 2. Oui, au-dessus du seuil de $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . Deux récepteurs : $40$ ions libres, $0.83\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ — en dessous. 3. À $0.83\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ la calcineurine est active et CaMKII non : les récepteurs AMPA sont retirés et la synapse s’affaiblit (DLT). Un seul ion, deux enzymes d’affinités différentes : une montée ample et rapide atteint la kinase, une montée faible et lente seulement la phosphatase. 4. Une seconde entrée survenant en quelques constantes de temps ajoute son calcium à ce qui reste de la première ; après $50\,\mathrm{ms}$ il ne reste presque rien. L’exigence de coïncidence du NMDA et la décroissance en $20\,\mathrm{ms}$ donnent ensemble une fenêtre de quelque $20\,\mathrm{ms}$ de part et d’autre — la fenêtre temporelle des potentiels. 5. Les tampons capturent l’essentiel du calcium en une fraction de micromètre et le col étroit de l’épine ralentit la diffusion vers la dendrite, de sorte que la montée reste dans l’épine qui était active ; une voisine à $0.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ ne voit rien, et seule la synapse active change. 6. $(70 - 30)/5 = 8$ entrées synchrones, ou un potentiel d’action rétropropagé venu du corps cellulaire : une synapse seule ne peut débloquer ses propres récepteurs NMDA — la coopérativité est inscrite dans la physique. 7. $(1,1)/\sqrt{2}$ de valeur propre $1.6$ ; $(1,-1)/\sqrt{2}$ de $0.4$ . 8. $C\mathbf{w}_{0} = (1, 0.6)$ , $\mathbf{w}_{1} = (1.10, 0.06)$ , angle à $(1,1)$ : $45^{\circ} - 3.1^{\circ} = 41.9^{\circ}$ . $\mathbf{w}_{2} = (1.21, 0.13)$ : $38.8^{\circ}$ . $\mathbf{w}_{3} = (1.34, 0.22)$ : $35.8^{\circ}$ . 9. $w_{2}/w_{1} \to 1$ tandis que $|\mathbf{w}|$ croît sans borne (d’un facteur $1.16$ par pas). 10. $C\mathbf{w} = (1.28, 1.28)$ ; $\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C \mathbf{w} = 2.05$ ; $\Delta\mathbf{w} = 0.1\times(1.28 - 2.05\times 0.8) = -0.036$ pour chaque composante : $\mathbf{w} = (0.76, 0.76)$ , qui se réduit vers le vecteur unitaire $(0.71, 0.71)$ . 11. Conjoint $y = 1.42$ ; entrée 2 seule $y = 0.71$ , la moitié. 12. L’entrée faible décharge pendant que la forte fait décharger la cellule, elle est donc corrélée à la sortie et la règle de Hebb la renforce — le neurone apprend la cooccurrence. 13. $1 - 0.85^{n}$ : $0.56$ , $0.80$ , $0.96$ . 14. $0.85^{n} \le 0.05$ : $n \ge 18.5$ , donc $19$ essais. 15. Non : la fraction de l’asymptote atteinte après $n$ essais ne dépend pas de $\lambda$ ; c’est l’asymptote qui double. Une plus grande récompense peut élever $\alpha$ (la saillance), et un seuil comportemental portant sur la valeur absolue est atteint plus tôt. 16. $V_{B} = 0$ : bloqué. Le composé est entièrement prédit, l’erreur est nulle, les neurones dopaminergiques se taisent. 17. B seul ne prédit rien, donc l’erreur vaut $\lambda$ et la dopamine décharge en bouffée ; $V_{B}$ monte alors comme à l’acquisition, $\lambda(1 - 0.85^{n})$ . 18. La drogue délivre la bouffée qui signifie « mieux que prévu » après quoi que ce soit qui l’ait précédée ; la règle incrémente la valeur de ces indices et de ces actions à chaque occasion, si bien qu’ils acquièrent une valeur indépendante de toute issue réelle — la quête devient compulsive. 19. $0.14\times 3\times 10^{5} \approx 4.2\times 10^{4}$ . 20. $4.2\times 10^{4}/20 = 2100$ jours, environ six ans ; la consolidation doit déplacer les souvenirs vers le cortex et l’oubli doit libérer le magasin. 21. Écrire vite de nouveaux motifs dans le cortex écraserait les synapses qui encodent les anciens (l’interférence catastrophique) ; un rejeu lent et entrelacé laisse le cortex intégrer le nouveau à l’ancien, tandis que l’hippocampe tient entre-temps le souvenir neuf — un tampon rapide qui alimente un magasin lent. 22. $0.03\times 3\times 10^{5} = 9000$ cellules par lieu. Des motifs parcimonieux se recouvrent peu, de sorte qu’on peut en stocker bien davantage avant que leur interférence ne corrompe la récupération ; la capacité croît plus vite que $N$ à mesure que les motifs s’appauvrissent, au prix d’une spécificité qui mobilise plus de cellules par motif. 23. Compression d’un facteur $20$ : des cellules qui déchargent à $400\,\mathrm{ms}$ d’écart dans le parcours déchargent à $20\,\mathrm{ms}$ d’écart dans le rejeu — à l’intérieur de la fenêtre temporelle. Tout l’intérêt de la compression est d’amener à portée hebbienne des séquences trop lentes pour être associées en temps réel. 24. À un jour le souvenir dépend encore de l’hippocampe ; à un mois il a été consolidé dans le cortex et n’en a plus besoin — exactement la perte temporellement graduée de H.M., les souvenirs récents disparus et les lointains épargnés. 25. Environ $4.2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ de calcium libre après dix ouvertures ; $19$ essais pour $95\,\%$ ; quelque $4\times 10^{4}$ motifs dans le CA3 du rat.

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