Biologie universitaire — 3e année · Bachelor Year 3

21Endocrinologie et homéostasie

Durant l’été 1921, deux jeunes hommes d’un laboratoire torontois surchauffé ligaturèrent les canaux pancréatiques de chiens, attendirent que le tissu digestif s’atrophie, broyèrent ce qui restait, et injectèrent l’extrait à un chien rendu diabétique par l’ablation de son pancréas. Sa glycémie tomba. En janvier un garçon de quatorze ans mourant de diabète au Toronto General Hospital recevait l’extrait, et en quelques semaines il mangeait, marchait et prenait du poids ; il vécut treize ans de plus. La substance, l’insuline, est un peptide de cinquante et un acides aminés sécrété dans le sang par un pour cent du pancréas, où, à une concentration de quelques centaines de picomoles par litre, elle dit à chaque cellule musculaire et adipeuse du corps ce qu’il faut faire du sucre du dernier repas. Ce chapitre traite de tels messagers : ce qu’ils sont, comment une cellule qui n’a jamais rencontré la glande sait ce que le message veut dire, comment les glandes sont elles-mêmes gouvernées dans une hiérarchie de boucles de rétrocontrôle, et comment l’ensemble tient à quelques pour cent près, une vie durant, le glucose, le sel, le calcium et la température du sang — et ce qui arrive, en clinique, quand une des boucles lâche.

21.1 Les hormones et leurs récepteurs

Définition 21.1 (L’hormone)

Une hormone est une substance libérée par une cellule dans le sang et qui agit sur des cellules lointaines porteuses de son récepteur ; un signal paracrine agit sur les voisines, un signal autocrine sur la cellule qui l’a fait, et une neurohormone est libérée dans le sang par un neurone. Aux glandes endocrines classiques — hypophyse, thyroïde, parathyroïdes, surrénales, îlots pancréatiques, gonades — se sont joints le cœur (peptide natriurétique), le rein (érythropoïétine), le tissu adipeux (leptine), l’intestin (une douzaine de peptides) et l’os. Chimiquement les hormones sont de trois sortes, et la chimie fixe le mécanisme. Les hormones peptidiques et protéiques (insuline, hormone de croissance, hormones hypophysaires) sont faites sur des ribosomes, stockées en granules, libérées par exocytose, voyagent libres dans le plasma, ne peuvent traverser les membranes, et agissent sur des récepteurs de surface — couplés aux protéines G ou à activité kinase — par des seconds messagers, en quelques secondes à quelques minutes ; leurs demi-vies sont de quelques minutes. Les stéroïdes (cortisol, aldostérone, œstrogènes, testostérone, et le sécostéroïde qu’est la vitamine D) sont faits de cholestérol au fur et à mesure, non stockés, voyagent liés à des protéines porteuses, traversent les membranes, et se lient à des récepteurs nucléaires qui sont eux-mêmes des facteurs de transcription : leurs effets prennent des heures et durent des jours. Les amines sont à cheval : l’adrénaline agit à la surface en une seconde ; les hormones thyroïdiennes, bien que dérivées d’un acide aminé, agissent sur des récepteurs nucléaires comme les stéroïdes. Une hormone ne signifie rien par elle-même : la même adrénaline dilate un vaisseau et en resserre un autre parce que leurs muscles lisses portent des sous-types de récepteurs différents, et le même cortisol élève la glycémie dans le foie et étouffe un lymphocyte parce que la chromatine des deux cellules offre à son récepteur des gènes différents.

Deux façons d’entendre une hormone. Les hormones hydrosolubles s’arrêtent à la surface et agissent par des seconds messagers, vite et brièvement ; les liposolubles entrent, lient un récepteur qui est un facteur de transcription, et changent ce que la cellule fabrique, lentement et pour longtemps.

Proposition 21.2 (Dose et réponse)

Une cellule à $R$ récepteurs de constante de dissociation $K_{d}$ plongée dans une concentration hormonale $H$ en a $R\,H/(K_{d} + H)$ d’occupés, et la réponse monte d’ordinaire avec l’occupation le long d’une sigmoïde sur un axe de dose logarithmique, à mi-hauteur pour une $\text{CE}_{50}$ souvent très au-dessous de $K_{d}$ : quelques pour cent d’occupation donnent une réponse pleine, parce que le signal est amplifié en aval (un récepteur active de nombreuses protéines G, une kinase phosphoryle de nombreux substrats), et le surplus de récepteurs de réserve décale la courbe vers la gauche et rend la cellule sensible aux faibles doses. La cellule règle sa propre sensibilité : une exposition prolongée à une hormone retire ses récepteurs de la surface (régulation négative), le mécanisme par lequel une insuline durablement élevée émousse l’effet de l’insuline elle-même ; la privation les augmente. Les hormones circulent entre $10^{-12}$ et $10^{-9}$ molaire — mille à un million de fois au-dessous de la plupart des métabolites — et c’est pourquoi les récepteurs doivent les lier avec une affinité nanomolaire, et pourquoi les mesurer a exigé une méthode nouvelle.

Démonstration. L’occupation est l’isotherme de la loi d’action de masse pour un site de liaison unique. Si la réponse sature quand $n \ll R$ récepteurs sont occupés, alors elle est à mi-hauteur quand $R H/(K_{d} + H) = n/2$ , c’est-à-dire $H = K_{d}\, (n/2)/(R - n/2) \approx K_{d}\, n/(2R) \ll K_{d}$ : la CE $_{50}$ baisse proportionnellement à l’excès de récepteurs. Perdre des récepteurs l’élève, ce qui est l’effet de la régulation négative sur la courbe. ∎

Méthode 21.3 (Le dosage radio-immunologique)

Pour mesurer une hormone à concentration picomolaire (Yalow et Berson, 1959) : (1) produire un anticorps dirigé contre elle ; (2) mélanger une petite quantité fixe d’anticorps à une quantité fixe d’hormone marquée radioactivement, et ajouter l’échantillon ; (3) l’hormone non marquée de l’échantillon entre en compétition avec l’hormone marquée pour les sites de l’anticorps, de sorte que plus l’échantillon en contient, moins il se lie de marqueur ; (4) séparer le marqueur lié du libre et compter ; (5) lire la concentration de l’échantillon sur une courbe étalon faite avec des quantités connues. Ses descendants remplacent l’isotope par une enzyme ou un fluorophore et emploient deux anticorps (un « sandwich ») pour gagner en spécificité ; ils mesurent toutes les hormones de ce chapitre sur une goutte de sang, et ont fait de l’endocrinologie une science quantitative.

21.2 La hiérarchie : hypothalamus et hypophyse

Définition 21.4 (Les axes)

L’hypothalamus, quelques grammes de cerveau au-dessus de l’hypophyse, convertit l’information nerveuse — le stress, le froid, la durée du jour, l’osmolarité et le glucose du sang — en ordres hormonaux. Ses cellules neurosécrétrices libèrent des hormones de libération (des peptides : CRH, TRH, GnRH, GHRH, et l’inhibitrice somatostatine ; la dopamine pour la prolactine) dans un système porte de vaisseaux qui leur est propre et qui les porte, non diluées, un centimètre plus bas jusqu’à l’antéhypophyse, dont les cellules répondent par des hormones tropes : l’ACTH au cortex surrénalien, la TSH à la thyroïde, la LH et la FSH aux gonades, l’hormone de croissance au foie et aux tissus, la prolactine au sein. Les hormones des glandes cibles — cortisol, thyroxine, stéroïdes sexuels — rétroagissent à la fois sur l’hypophyse et sur l’hypothalamus pour éteindre les ordres qui les commandent : un rétrocontrôle négatif, à trois étages. La posthypophyse n’est pas une glande mais l’ensemble des terminaisons axonales de neurones hypothalamiques, qui libèrent la vasopressine et l’ocytocine droit dans le sang. Chaque axe a sa dynamique propre : l’axe thyroïdien est lent et régulier, tenant un point de consigne des années durant ; l’axe surrénalien est pulsatile et circadien, le cortisol culminant avant l’aube et sécrété par bouffées horaires ; l’axe gonadique d’une femme suit un cycle mensuel sur un rétrocontrôle positif que les autres n’ont pas.

Les axes à trois étages. Les hormones de libération gagnent l’hypophyse par les vaisseaux portes ; l’hypophyse commande une glande ; l’hormone de la glande éteint les deux étages du dessus. Chaque axe a son rythme propre et ses défaillances propres.

Faits expérimentaux. Berthold (1849) castra des coqs, qui perdirent crête, chant et combativité ; réimplanter un testicule n’importe où dans l’abdomen, sans ses nerfs, les leur rendit — l’organe agissait par le sang. Harris (dans les années 1950) coupa chez le rat les vaisseaux portes entre l’hypothalamus et l’hypophyse : l’hypophyse, réirriguée d’ailleurs, cessa de répondre au stress et les ovaires cessèrent de cycler ; greffée sous le rein elle restait inerte, mais sous l’hypothalamus, où des vaisseaux portes repoussaient dedans, elle fonctionnait — le cerveau gouverne la glande par des facteurs véhiculés par le sang, et Guillemin et Schally isolèrent ensuite le premier d’entre eux, la TRH, à partir de millions d’hypothalamus de mouton et de porc (1969) : trois acides aminés. ∎

Proposition 21.5 (Le rétrocontrôle et la thyroïde log-linéaire)

La thyroïde capte l’iodure et fabrique la thyroxine T $_{4}$ (quatre iodes), que les tissus convertissent en T $_{3}$ active ; toutes deux élèvent le métabolisme de presque toute cellule, règlent la fréquence cardiaque, et sont nécessaires au développement du cerveau avant et après la naissance. La TSH de l’hypophyse commande à la fois la synthèse et la croissance de la glande ; T $_{4}$ étouffe la TSH. La relation à l’état stationnaire est log-linéaire : le logarithme de la TSH baisse proportionnellement à la T $_{4}$ libre,

\text{TSH} = \text{TSH}_{0}\,\mathrm{e}^{-\kappa\,(T_{4} - T_{4,0})},

de sorte qu’une baisse d’un tiers de la T $_{4}$ libre élève la TSH d’un facteur dix environ — et c’est pourquoi c’est la TSH, et non T $_{4}$ , qui est le test sensible : une glande qui commence à défaillir montre une T $_{4}$ normale tenue par une TSH déjà plusieurs fois normale. La défaillance de la glande (destruction auto-immune, carence en iode) donne l’hypothyroïdie — frileux, lent, fatigué, avec une TSH élevée et, en cas de carence en iode, une glande gonflée en goitre par la TSH qui n’arrive pas à la faire produire ; un anticorps qui imite la TSH donne l’hyperthyroïdie (la maladie de Basedow) avec un patient chaud, rapide et maigre et une TSH étouffée à rien, puisque la stimulation échappe au rétrocontrôle. Un nouveau-né privé d’hormone thyroïdienne développe en quelques mois un handicap intellectuel irréversible, et c’est pourquoi la TSH de chaque nouveau-né est mesurée sur une goutte de sang.

Démonstration. La sortie de TSH de la cellule hypophysaire répond à l’occupation de son récepteur par T $_{3}$ , elle-même proportionnelle à T $_{4}$ , et la réponse d’une répression transcriptionnelle à un changement d’occupation est multiplicative — chaque incrément d’hormone réprime la même fraction de ce qui reste — de sorte que $\mathrm{d}\ln\text{TSH}/\mathrm{d}T_{4} = -\kappa$ , d’où l’exponentielle. Avec $\kappa$ ajusté pour qu’une $T_{4}$ tombant de $15$ à $10\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ fasse monter la TSH de $1.5$ à $15\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , $\kappa = \ln 10/5 = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ : la TSH double pour chaque $1.5\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ de T $_{4}$ perdue, et c’est là l’amplification qui en fait le test sensible. ∎

Le point de consigne thyroïdien vu du dehors. Comme le log de la TSH baisse linéairement avec T_4, une petite baisse de l’hormone produit une forte hausse de l’ordre — l’hypophyse est un amplificateur logarithmique de la défaillance de la glande. — Le point de consigne thyroïdien vu du dehors. Comme le log de la TSH baisse linéairement avec T $_4$ , une petite baisse de l’hormone produit une forte hausse de l’ordre — l’hypophyse est un amplificateur logarithmique de la défaillance de la glande.

Exemple 21.6 (Le cortisol : l’axe du stress)

Le cortisol, venu du cortex surrénalien sous l’ACTH, mobilise le carburant (glucose du foie, acides aminés du muscle, acides gras du tissu adipeux), sensibilise les vaisseaux à l’adrénaline, et étouffe l’inflammation et la réponse immunitaire — la raison pour laquelle ses parents de synthèse sont les anti-inflammatoires les plus courants. Son rythme est fixé par l’horloge : $500\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ à 8 heures du matin, le cinquième de cela à minuit, et des bouffées toutes les heures ou deux, puisque les neurones à CRH de l’hypothalamus déchargent par salves. Le stress — hémorragie, infection, chirurgie, peur — le décuple en quelques minutes, en passant outre le rétrocontrôle. Trop peu (la maladie d’Addison, destruction du cortex surrénalien) donne faiblesse, pression artérielle basse, glycémie basse et, sous stress, collapsus et mort faute de substitution ; trop (le syndrome de Cushing : une tumeur hypophysaire qui fait de l’ACTH, une tumeur surrénalienne ou, le plus souvent, des stéroïdes prescrits) donne le visage rond, la peau mince, le muscle fondu, la glycémie et la pression élevées et les os fragiles d’une exposition prolongée. Arrêter brutalement une longue cure de stéroïdes est dangereux pour la raison que l’axe prédit : l’hypothalamus et l’hypophyse étouffés mettent des semaines à se remettre, et la surrénale, non stimulée, a fondu.

À gauche : la glande surrénale en coupe — le cortex en ses trois zones (l’aldostérone la plus externe, le cortisol dans la large zone moyenne, les androgènes la plus interne) autour d’une médullaire de cellules chromaffines sécrétant l’adrénaline, qui est par son origine un ganglion sympathique. À droite : des follicules thyroïdiens, chacun une sphère de cellules autour d’une réserve de colloïde qui tient des mois d’hormone liée à la thyroglobuline.

21.3 Le glucose : la boucle la plus serrée

Définition 21.7 (L’insuline et le glucagon)

Le sang contient environ $5\,\mathrm{g}$ de glucose, à $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), et le cerveau en brûle $120\,\mathrm{g}$ par jour et ne peut rien brûler d’autre ; un repas en délivre $75\,\mathrm{g}$ en une heure. Les îlots de Langerhans, un million d’amas de quelques milliers de cellules dispersés dans le pancréas, tiennent la boucle. Les cellules $\beta$ sentent le glucose en le métabolisant : plus de glucose, plus d’ATP, fermeture d’un canal potassique sensible à l’ATP, dépolarisation, entrée de calcium et exocytose de l’insuline, hormone peptidique découpée dans un précurseur unique. L’insuline dit au muscle et au tissu adipeux d’amener le transporteur GLUT4 à leur surface et de capter le glucose, au foie de stocker le glucose en glycogène et de cesser d’en fabriquer, et au tissu adipeux de cesser de libérer des acides gras : c’est l’hormone de l’état nourri, la seule qui abaisse la glycémie. Les cellules $\alpha$ libèrent le glucagon quand le glucose baisse : le foie dégrade le glycogène et fabrique du glucose neuf à partir d’acides aminés et de lactate. L’adrénaline, le cortisol et l’hormone de croissance élèvent aussi le glucose, et la redondance n’est pas symétrique : un corps peut se défendre d’une baisse par quatre voies et d’une hausse par une seule. Le diabète sucré est la défaillance de cette seule voie : le type 1, destruction auto-immune des cellules $\beta$ , réclame de l’insuline dès le premier jour ; le type 2, neuf cas sur dix, commence par une résistance des tissus à l’insuline, à laquelle on répond des années durant par plus d’insuline, jusqu’à ce que les cellules $\beta$ ne suivent plus et que le glucose monte.

Théorème 21.8 (La boucle insuline–glucose)

Notons $g$ et $i$ les écarts du glucose et de l’insuline plasmatiques à leurs valeurs à jeun. Le glucose est éliminé à un rythme proportionnel à son propre excès (l’efficacité du glucose $a$ ) et à l’excès d’insuline (la sensibilité $s$ ) ; l’insuline est sécrétée proportionnellement à l’excès de glucose ( $\beta$ ) et éliminée au taux $\gamma$ ; une charge $u$ entre :

\dot g = -a\,g - s\,i + u, \qquad \dot i = \beta\,g - \gamma\,i .

Sous une charge constante $u$ le glucose se fixe à

g^{*} = \frac{u}{a}\cdot\frac{1}{1 + L}, \qquad L = \frac{s\beta}{a\gamma},

de sorte que le rétrocontrôle divise par $1 + L$ la perturbation que subirait un corps non régulé : le gain de boucle plus un. Après un bolus le retour est gouverné par les valeurs propres $\lambda = -\tfrac{a + \gamma}{2} \pm \sqrt{\tfrac{(a+\gamma)^{2}}{4} - (a\gamma + s\beta)}$ : monotone si $s\beta < (a - \gamma)^{2}/4$ , et sinon une oscillation amortie de pulsation $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4}$ décroissant comme $\mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}$ — le glucose passe sous sa valeur à jeun avant de se poser, ce qui est la petite hypoglycémie deux ou trois heures après un repas sucré. La résistance à l’insuline abaisse $s$ : l’état stationnaire à jeun sous la production hépatique propre du corps monte, et la boucle compense par un $i^{*}$ plus haut jusqu’à ce que le $\beta$ des cellules $\beta$ baisse à son tour, et alors la compensation échoue.

Démonstration. État stationnaire : $\dot i = 0$ donne $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ ; en le portant dans $\dot g = 0$ : $a g^{*} + s\beta g^{*}/\gamma = u$ , d’où $g^{*} = u/(a + s\beta/\gamma) = (u/a)/(1 + L)$ . Dynamique : la matrice du système est $\begin{pmatrix} -a & -s\\ \beta & -\gamma\end{pmatrix}$ , de trace $-(a+\gamma)$ et de déterminant $a\gamma + s\beta$ ; son équation caractéristique $\lambda^{2} + (a+\gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ a les racines annoncées. Toutes deux ont une partie réelle négative, donc l’état à jeun est stable ; les racines sont complexes quand le discriminant $(a+\gamma)^{2} - 4(a\gamma + s\beta) = (a-\gamma)^{2} - 4s\beta$ est négatif, la condition donnée, et alors $g(t) = \mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}(A\cos\omega t + B\sin\omega t)$ , qui traverse zéro. La résistance : avec $u$ la production basale du foie et $s$ réduit, $L$ baisse et $g^{*}$ monte pour le même $u$ ; $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ monte avec lui (l’hyperinsulinémie) ; si $\beta$ baisse ensuite, $L$ baisse encore et $g^{*}$ grimpe vers $u/a$ . ∎

La boucle linéaire après un bolus qui élève le glucose de 100\, mg/ dL. L’insuline culmine en moins de dix minutes et le glucose est revenu à sa base en vingt, puis passe dessous ; un rétrocontrôle fort qui agit par une hormone ayant son propre temps d’élimination revient en oscillation amortie plutôt qu’en simple décroissance. — La boucle linéaire après un bolus qui élève le glucose de $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . L’insuline culmine en moins de dix minutes et le glucose est revenu à sa base en vingt, puis passe dessous ; un rétrocontrôle fort qui agit par une hormone ayant son propre temps d’élimination revient en oscillation amortie plutôt qu’en simple décroissance.

Faits expérimentaux. Von Mering et Minkowski (1889) retirèrent le pancréas d’un chien et produisirent un diabète — les mouches attroupées sur son urine trahirent le sucre ; ligaturer les canaux, ce qui détruisait le tissu digestif mais épargnait les îlots, ne le fit pas. Banting et Best (1921), avec la purification de Collip, extrairent le principe des îlots et abaissèrent la glycémie d’un chien diabétique, puis celle de Leonard Thompson (janvier 1922). Sanger séquença l’insuline (1955), première séquence protéique ; Yalow et Berson la mesurèrent dans le sang (1959) et trouvèrent que les diabétiques d’apparition tardive en avaient d’abord plus que les gens sains — une résistance, non une carence. Les bactéries de Genentech firent de l’insuline humaine en 1978, premier médicament recombinant. ∎

À gauche : Frederick Banting et Charles Best sur le toit du bâtiment de médecine à Toronto, vers 1924, avec l’un des chiens des expériences sur l’insuline (photographie dans le domaine public). À droite : un îlot de Langerhans, les cellules productrices d’insuline au cœur, les cellules à glucagon au pourtour, dans une mer d’acini exocrines. — À gauche : Frederick Banting et Charles Best sur le toit du bâtiment de médecine à Toronto, vers 1924, avec l’un des chiens des expériences sur l’insuline (photographie dans le domaine public). À droite : un îlot de Langerhans, les cellules $\beta$ productrices d’insuline au cœur, les cellules $\alpha$ à glucagon au pourtour, dans une mer d’acini exocrines.

Méthode 21.9 (Lire la boucle du glucose chez un patient)

(1) La glycémie à jeun : normale au-dessous de $5.6\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabète à $7.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ou plus à deux reprises. (2) L’hyperglycémie provoquée par voie orale : $75\,\mathrm{g}$ de glucose bus ; la glycémie à deux heures est normale au-dessous de $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabétique à $11.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ou plus — la valeur à deux heures lit le gain de la boucle, celle à jeun son point de consigne. (3) L’hémoglobine glyquée, l’HbA1c : le glucose s’attache irréversiblement à l’hémoglobine à un rythme proportionnel à sa concentration, et les globules rouges vivent 120 jours, de sorte que la fraction glyquée intègre la glycémie moyenne des trois derniers mois sans qu’il faille être à jeun — normale au-dessous de $5.7\,\%$ , diabétique à partir de $6.5\,\%$ . (4) Pour séparer la résistance de la carence, doser l’insuline (ou son sous-produit, le peptide C) à côté : une insuline élevée avec un glucose élevé est une résistance ; un peptide C absent est un type 1.

21.4 Le calcium, et l’horloge

Définition 21.10 (L’homéostasie du calcium)

Le calcium ionisé du plasma est tenu à $1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ à quelques pour cent près, parce qu’il fixe l’excitabilité de tout nerf et de tout muscle : trop bas et ils déchargent spontanément (la tétanie), trop haut et ils deviennent mous. Les quatre glandes parathyroïdes le sentent par un récepteur de surface et sécrètent la parathormone (PTH) le long d’une sigmoïde inverse très raide : la PTH mobilise le calcium de l’os, fait au rein réabsorber le calcium et excréter le phosphate, et active la vitamine D — faite dans la peau par l’ultraviolet ou mangée, hydroxylée dans le foie puis dans le rein en calcitriol — qui fait absorber le calcium par l’intestin. L’os est le réservoir, un kilogramme de calcium, remanié sans cesse par les ostéoclastes et les ostéoblastes sous la PTH, le calcitriol, les œstrogènes et la charge. La carence en vitamine D donne le rachitisme chez l’enfant et des os mous chez l’adulte ; la chute des œstrogènes à la ménopause fait pencher le remaniement vers la résorption et donne l’ostéoporose ; un adénome parathyroïdien élève le calcium, dissout l’os et forme des calculs rénaux — « des os, des pierres, des plaintes et des gémissements ».

Définition 21.11 (L’horloge circadienne)

Presque toute cellule porte une horloge circadienne : une boucle de transcription et de traduction où les protéines CLOCK et BMAL1 allument les gènes Per et Cry, dont les protéines s’accumulent, entrent dans le noyau après un retard de quelques heures et répriment leur propre transcription, puis sont dégradées, ce qui lève la répression — un cycle en vingt-quatre heures environ, fixé par les vitesses du retard et de la dégradation. Les horloges du corps sont synchronisées par une horloge maîtresse de vingt mille neurones du noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus, elle-même mise à l’heure par la lumière grâce à une classe dédiée de cellules ganglionnaires de la rétine (qui contiennent de la mélanopsine, non les pigments des bâtonnets ni des cônes), et qui signale la nuit au corps par la mélatonine de l’épiphyse, sécrétée dans l’obscurité seule. L’horloge programme le cortisol avant le réveil, la température corporelle la plus basse à 4 heures du matin, l’hormone de croissance dans le premier sommeil, une sensibilité à l’insuline plus haute le matin ; la nourriture, l’exercice et la température sont des zeitgebers secondaires qui peuvent écarter les horloges périphériques de l’horloge centrale, ce qui fait le malaise du travailleur posté et du décalage horaire — une horloge du foie à une heure et un cerveau à une autre.

Faits expérimentaux. Konopka et Benzer (1971) criblèrent des mouches mutantes pour des rythmes d’émergence altérés et trouvèrent trois allèles d’un même gène, period : un jour court (19 h), un jour long (29 h), et aucun rythme du tout — une horloge à période génétique. Hardin, Hall et Rosbash (1990) trouvèrent que l’ARNm et la protéine de period oscillent avec un décalage entre eux, et que la protéine réprime son propre gène : la boucle. Ralph et Menaker (1990) greffèrent le noyau suprachiasmatique d’un hamster mutant à rythme de 20 heures dans un hamster normal dont le propre noyau avait été détruit : le receveur tourna sur 20 heures — la période appartenait au tissu greffé. Chez des humains tenus dans un bunker sans repère temporel le rythme courait librement à un peu plus de 24 heures ; une lumière vive le soir le retardait, le matin l’avançait. ∎

À gauche : le cœur de l’horloge moléculaire, une boucle de rétrocontrôle négatif avec un retard de quelques heures, ce dont une boucle a besoin pour osciller plutôt que se poser. À droite : deux hormones qu’elle programme — le cortisol qui monte avant l’aube pour préparer la journée, la mélatonine qui marque la nuit.

Remarque 21.12 (L’homéostasie comme commande)

Toute boucle de ce chapitre a les mêmes pièces : un capteur (le métabolisme de la cellule $\beta$ , le récepteur du calcium de la parathyroïde, le récepteur des hormones thyroïdiennes de l’hypophyse), un régulateur qui compare à un point de consigne, une hormone effectrice avec sa propre demi-vie, et un rétrocontrôle qui réduit l’erreur d’un facteur $1 + L$ mais jamais à zéro. Ce qui diffère est le tempo — quelques secondes pour l’adrénaline, une heure pour l’insuline, des jours pour la thyroxine, une vie pour l’os — et le prix du compromis : une boucle rapide à effecteur retardé oscille, une boucle lente laisse une perturbation s’installer. La clinique voit les boucles du dehors, par les couples que le rétrocontrôle associe : une TSH élevée avec une T $_{4}$ basse est une glande défaillante, une TSH élevée avec une T $_{4}$ élevée une hypophyse défaillante ; une insuline élevée avec un glucose élevé est une résistance, une insuline basse avec un glucose élevé une destruction. Pour lire le niveau d’une hormone il faut toujours demander ce que faisait celui qui la commande.

21.5 Exercices

Exercice 21.1 ★

Classer l’insuline, le cortisol, l’adrénaline, la thyroxine et la vasopressine par chimie, localisation du récepteur, rapidité d’action et demi-vie.

Solution

Solution de Exercice 21.1.

Insuline : peptide, récepteur de surface (une tyrosine kinase), agit en quelques minutes, demi-vie d’environ $5\,\mathrm{min}$ . Cortisol : stéroïde, récepteur nucléaire, quelques heures, demi-vie $80\,\mathrm{min}$ (surtout lié à un porteur). Adrénaline : amine, récepteurs de surface couplés aux protéines G, quelques secondes, demi-vie d’environ $2\,\mathrm{min}$ . Thyroxine : acide aminé iodé, récepteur nucléaire, quelques jours, demi-vie $7\,\mathrm{d}$ (liée à des porteurs). Vasopressine : peptide, récepteur de surface couplé aux protéines G (AMPc dans le tube collecteur), quelques minutes, demi-vie d’environ $15\,\mathrm{min}$ .

Exercice 21.2 ★

Dessiner l’axe thyroïdien avec son rétrocontrôle et prévoir la TSH et la T $_{4}$ dans : une thyroïde détruite ; une tumeur hypophysaire sécrétant la TSH ; un patient qui prend trop de thyroxine ; une carence en iode.

Solution

Solution de Exercice 21.2.

Hypothalamus (TRH) $\to$ hypophyse (TSH) $\to$ thyroïde (T $_{4}$ ), la T $_{4}$ inhibant les deux étages du dessus. Thyroïde détruite : T $_{4}$ basse, TSH élevée. Tumeur sécrétant la TSH : TSH élevée et T $_{4}$ élevée (le rétrocontrôle n’étouffe pas la tumeur). Excès de comprimés de thyroxine : T $_{4}$ élevée, TSH étouffée. Carence en iode : T $_{4}$ basse ou normale basse, TSH élevée, et la glande grossit sous elle en goitre.

Exercice 21.3 ★

Pourquoi un corps a-t-il quatre hormones qui élèvent la glycémie et une seule qui l’abaisse ? Que cela prédit-il des dangers relatifs d’un excès et d’un défaut d’insuline ?

Solution

Solution de Exercice 21.3.

Le cerveau meurt d’une glycémie basse en quelques minutes et n’est abîmé par une glycémie haute qu’au fil des ans ; et l’évolution a rencontré la famine bien plus souvent que les festins. La défense contre une baisse est donc redondante (glucagon, adrénaline, cortisol, hormone de croissance) et la défense contre une hausse est unique. Prédiction : trop d’insuline est létal dans l’immédiat (le coma hypoglycémique), trop peu est une maladie chronique — ce que voit la clinique.

Exercice 21.4 ★

Qu’est-ce qu’un zeitgeber ? En donner trois, dire lequel l’horloge maîtresse emploie, et expliquer ce qui arrive à un voyageur qui traverse huit fuseaux horaires.

Solution

Solution de Exercice 21.4.

Un zeitgeber est un repère de l’environnement qui entraîne une horloge : la lumière, l’heure des repas, la température, l’exercice, le rythme social. L’horloge maîtresse emploie la lumière, par les cellules ganglionnaires à mélanopsine de la rétine. Après huit fuseaux horaires l’horloge ne se décale que d’environ une heure par jour, de sorte que pendant une semaine le sommeil, le cortisol, la température et l’appétit tournent à l’ancienne heure tandis que les horloges périphériques, remises à l’heure par les repas, dérivent à leur propre rythme : le décalage horaire, pire vers l’est, puisque avancer l’horloge est plus difficile que la retarder.

Exercice 21.5 ★★

Une cellule a $20\,000$ récepteurs de $K_{d} = 1\,\mathrm{nM}$ et répond au maximum quand $500$ sont occupés. Trouver la CE $_{50}$ . Après une semaine d’hormone élevée la cellule n’a plus que $2000$ récepteurs : nouvelle CE $_{50}$ ? Interpréter pour la résistance à l’insuline.

Solution

Solution de Exercice 21.5.

Réponse à mi-hauteur pour $250$ récepteurs occupés : $H = K_{d}\times 250/(20\,000 - 250) = 1\,\mathrm{nM}\times 0.0127 = 12.7\,\mathrm{pM}$ , quatre-vingts fois au-dessous de $K_{d}$ . Avec $2000$ récepteurs : $250/1750 \times 1\,\mathrm{nM} = 143\,\mathrm{pM}$ , onze fois moins sensible. Une insuline durablement élevée régule négativement ses récepteurs, de sorte qu’un effet donné demande plus d’insuline : une composante de la résistance à l’insuline, qui se nourrit d’elle-même.

Exercice 21.6 ★★

Avec $\kappa = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ et une TSH normale de $1.5\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ pour une T $_{4}$ libre de $15\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , calculer la TSH quand T $_{4}$ vaut $13$ , $11$ , $9$ et $25\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Pour lesquelles de ces valeurs T $_{4}$ serait-elle encore dans une plage de référence de $10\text{ à }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ alors que la TSH est hors de $0.4\text{ à }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ?

Solution

Solution de Exercice 21.6.

$T_{4} = 13$ : $1.5\,\mathrm{e}^{0.92} = 3.8\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $11$ : $1.5\,\mathrm{e}^{1.84} = 9.4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $9$ : $1.5\,\mathrm{e}^{2.76} = 24\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $25$ : $1.5\,\mathrm{e}^{-4.6} = 0.015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . À $11\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ la T $_{4}$ est encore dans $10\text{ à }20\,$ alors que la TSH fait plus du double de sa limite haute (hypothyroïdie infraclinique) ; à $13$ la TSH est tout juste dans la plage ; à $9$ les deux sont anormales ; à $25$ les deux le sont dans l’autre sens.

Exercice 21.7 ★★

Dans la boucle du Théorème 21.8 avec $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05\,\mathrm{mU}\,\mathrm{L}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ par mg/dL et $s = 0.2\,\mathrm{mg}\,\mathrm{dL}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ par mU/L, calculer le gain de boucle, l’excès de glucose stationnaire sous une charge constante de $2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , le même sans rétrocontrôle, et l’excès d’insuline stationnaire.

Solution

Solution de Exercice 21.7.

$L = s\beta/(a\gamma) = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ . Excès stationnaire $g^{*} = (u/a)/(1 + L) = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; sans rétrocontrôle $u/a = 100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Excès d’insuline $i^{*} = \beta g^{*}/ \gamma = 0.05\times 16.7/0.1 = 8.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ .

Exercice 21.8 ★★

Mêmes paramètres : le retour après un bolus est-il oscillatoire ? Calculer la période et le temps pour que l’amplitude baisse d’un facteur $\mathrm{e}$ . Diviser maintenant $s$ par deux (résistance à l’insuline) : recalculer les deux et le nouveau gain de boucle.

Solution

Solution de Exercice 21.8.

Discriminant $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.04 < 0$ : oscillatoire. $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4} = \sqrt{0.002 + 0.01 - 0.0036} = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ , période $2\pi/ \omega = 68\,\mathrm{min}$ ; l’amplitude baisse d’un facteur $\mathrm{e}$ en $2/(a + \gamma) = 16.7\,\mathrm{min}$ . En divisant $s$ par deux : $s\beta = 0.005$ , discriminant $0.0064 - 0.02 < 0$ , toujours oscillatoire, $\omega = \sqrt{0.007 - 0.0036} = 0.058\,\mathrm{min}^{-1}$ , période $108\,\mathrm{min}$ ; le temps de décroissance est inchangé ; $L = 2.5$ . Une boucle plus faible revient plus lentement et tient une erreur stationnaire plus grande.

Exercice 21.9 ★★

La demi-vie du cortisol est de $80\,\mathrm{min}$ . Un patient sous $40\,\mathrm{mg}$ de prednisolone par jour depuis un an s’arrête brutalement. Expliquer, étage par étage, pourquoi il peut s’effondrer sur une infection bénigne trois jours plus tard, et ce que montrerait l’axe si on le mesurait (ACTH, cortisol, réponse à l’ACTH injectée).

Solution

Solution de Exercice 21.9.

Pendant un an la prednisolone a étouffé la CRH et l’ACTH ; le cortex surrénalien, non stimulé, s’est atrophié. À l’arrêt il n’y a plus de stéroïde exogène, l’hypothalamus et l’hypophyse mettent des semaines à repartir, et la surrénale rétrécie ne saurait répondre à l’ACTH si elle venait. Une infection réclame dix fois le cortisol normal ; sans lui, les vaisseaux se dilatent, la pression et le glucose tombent : c’est l’insuffisance surrénalienne aiguë. Mesuré : ACTH basse (la lésion est centrale), cortisol bas, et une faible montée du cortisol à l’ACTH injectée (la glande a fondu) — contrairement à la maladie d’Addison, où l’ACTH est élevée. D’où la décroissance lente des doses.

Exercice 21.10 ★★★

Montrer qu’un rétrocontrôle négatif à une variable $\dot x = f(x)$ avec $f' < 0$ ne peut osciller, alors que la boucle à deux variables du théorème le peut, et expliquer avec des mots pourquoi l’horloge a besoin d’un retard de quelques heures entre la transcription et la répression pour produire une période de 24 heures. Qu’arriverait-il à la période si PER était dégradée deux fois plus vite ?

Solution

Solution de Exercice 21.10.

À une variable : $\dot x = f(x)$ avec $f' < 0$ a un point fixe unique $x^{*}$ ; pour $x > x^{*}$ , $\dot x < 0$ et $x$ décroît de façon monotone vers $x^{*}$ , sans jamais le traverser (unicité des solutions), et symétriquement en dessous : pas d’oscillation. À deux variables : la matrice peut avoir des valeurs propres complexes, comme dans le théorème, quand l’effecteur agit par une seconde variable ayant sa propre échelle de temps. Une répression instantanée se poserait à un niveau stationnaire ; le retard entre la transcription et la répression nucléaire (traduction, dimérisation, phosphorylation, import) laisse la protéine dépasser avant que le gène ne soit éteint et passer en dessous avant qu’il ne soit rallumé, et la période vaut à peu près le double de la somme du retard et du temps de dégradation de la protéine. Une dégradation plus rapide de PER raccourcit la période : une mutation déstabilisante de PER2 humaine donne une horloge d’environ 20 heures et une famille qui s’endort à 19 heures.

Exercice 21.11 ★★★

La parathormone suit $\text{PTH} = P_{\max}/(1 + \mathrm{e}^{k(\text{Ca} - \text{Ca}_{0})})$ avec $\text{Ca}_{0} = 1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ et $k = 20\,\mathrm{L}/\mathrm{mmol}$ . Calculer la PTH en fraction du maximum pour Ca $= 1.10$ , $1.15$ , $1.20$ , $1.25$ et $1.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , la pente au point de consigne, et expliquer pourquoi une telle raideur est souhaitable pour le calcium mais serait dangereuse pour le glucose.

Solution

Solution de Exercice 21.11.

Exposant $k(\text{Ca} - 1.2)$ : à $1.10$ , $\mathrm{e}^{-2}$ , PTH $= 1/ (1 + 0.135) = 0.88$ ; $1.15$ : $0.73$ ; $1.20$ : $0.50$ ; $1.25$ : $1/(1 + 2.72) = 0.27$ ; $1.30$ : $1/(1 + 7.39) = 0.12$ . Pente au point de consigne $-k/4 = -5$ par mmol/L : $5\,\%$ du maximum pour chaque $0.01\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Le calcium doit être tenu à quelques pour cent près et son effecteur agit sur un énorme tampon (l’os) sans dépassement, de sorte qu’une réponse raide est sûre et nécessaire. Une boucle du glucose aussi raide, agissant par une insuline ayant son propre temps d’élimination, aurait un grand gain de boucle et oscillerait profondément en hypoglycémie après chaque repas.

Exercice 21.12 ★★★

Le glucose s’attache à l’hémoglobine au rythme $k\,G$ par unité de temps, avec $k$ tel qu’une glycémie moyenne de $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ donne $5\,\%$ de glycation sur les 120 jours de vie d’un globule rouge. Établir l’HbA1c en fonction de la glycémie moyenne, la valeur à $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , et expliquer pourquoi un patient atteint d’anémie hémolytique (globules vivant 60 jours) a une HbA1c trompeusement basse.

Solution

Solution de Exercice 21.12.

La glycation est irréversible et lente, de sorte qu’un globule d’âge $\tau$ en a une fraction $kG\tau$ de glyquée ; moyennée sur des globules d’âges uniformément répartis de $0\text{ à }120$ jours, l’HbA1c $= kG\times60\,\mathrm{d}$ , proportionnelle à la glycémie moyenne. Étalonnage : $5.5\times 60k = 0.05$ donne $k = 1.5 \times 10^{-4}\,$ par (mmol/L)(jour) ; à $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ : $9.1\,\%$ . Avec des globules vivant 60 jours l’âge moyen est de 30 jours et l’HbA1c est divisée par deux pour la même glycémie : un patient à $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ lirait $4.5\,\%$ , une valeur normale.

21.6 Problème : le sucre dans le sang

Problème 21.1

Problème du week-end — une hyperglycémie provoquée lue à travers la boucle linéaire insuline–glucose : la répartition d’une dose de $75\,\mathrm{g}$ , le gain de boucle et le retour amorti, ce que la résistance et la défaillance des cellules $\beta$ font au point de consigne à jeun, un diagnostic tiré des nombres, et l’axe thyroïdien à côté, pour finir sur le gain de boucle, le temps de retour et la glycémie à jeun de la boucle défaillante

Données : un adulte sain, volume de distribution du glucose $15\,\mathrm{L}$ , glycémie à jeun $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), insuline à jeun $10\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Paramètres de la boucle : $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05$ (mU/L par min et par mg/dL), $s = 0.2$ (mg/dL par min et par mU/L). Production hépatique basale de glucose $u_{0} = 2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ (déjà compensée à l’état à jeun par l’élimination à jeun). Une dose orale de $75\,\mathrm{g}$ est absorbée en une heure. Thyroïde : $\text{TSH} = 1.5\,\mathrm{e}^{-0.46(T_{4} - 15)}$ mU/L. Masse molaire du glucose $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

Partie I — La dose.

Exprimer la glycémie à jeun en mmol/L et vérifier la conversion depuis les mg/dL. Combien de grammes de glucose y a-t-il dans le volume de distribution à jeun ?
Si les $75\,\mathrm{g}$ entiers apparaissaient d’un coup dans $15\,\mathrm{L}$ , de combien le glucose monterait-il (en mg/dL et en mmol/L) ? Pourquoi le pic réel, environ $60\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ au-dessus du jeûne, en est-il si loin ?
Absorbée en $60\,\mathrm{min}$ , la dose entre à quel rythme en mg/dL par minute ? Comparer à $u_{0}$ .
Sans aucune réponse insulinique ( $s = 0$ ), le glucose suivrait $\dot g = -a g + u$ . Excès stationnaire sous le rythme d’absorption, et constante de temps de l’approche. Où serait le glucose après une heure ?
Avec la boucle, calculer $L$ et l’excès stationnaire sous le même rythme. Comparer à la question 4.
Expliquer pourquoi le cerveau est protégé des deux côtés : ce dont il a besoin, et ce que trop de glucose fait aux tissus au fil des ans.

Partie II — Le retour.

Écrire l’équation caractéristique de la boucle et calculer la trace, le déterminant et le discriminant.
Calculer $\omega$ et la période de l’oscillation amortie, ainsi que le temps de décroissance $2/(a + \gamma)$ .
En partant d’un excès de $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ avec l’insuline à sa valeur à jeun, la solution est $g(t) = 100\,\mathrm{e}^{-0.06t} (\cos\omega t + c\sin\omega t)$ . Trouver $c$ d’après $\dot g(0) = -a\cdot 100$ .
Quand le glucose revient-il pour la première fois au jeûne (le premier zéro de $g$ ) ? Estimer le creux au premier minimum.
L’insuline : $i(t)$ a la même exponentielle et la même pulsation. Argumenter d’après $\dot i = \beta g - \gamma i$ que son pic vient après que le glucose a commencé à baisser et avant qu’il n’atteigne le jeûne.
Pourquoi une vraie épreuve de tolérance, avec une absorption sur une heure plutôt qu’un bolus, montre-t-elle un pic à 30–60 minutes et un retour à deux heures, et seulement un léger creux à trois ?

Partie III — Quand la boucle lâche.

La résistance à l’insuline divise $s$ par deux. Nouveau $L$ ? Le $u_{0}$ du foie est maintenant compensé par un nouvel état stationnaire à jeun : en prenant $g^{*} = (u_{0}/a)/(1 + L)$ comme excès sur une base idéalisée non régulée, trouver de combien la glycémie à jeun monte par rapport à l’état sain (calculer les deux $g^{*}$ et soustraire).
Insuline à jeun dans l’état résistant : calculer $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ pour les deux états et le rapport. Comment la clinique appelle-t-elle cela ?
Les cellules $\beta$ défaillent à leur tour : $\beta$ tombe aussi au cinquième. Nouveau $L$ , nouvel excès à jeun. Convertir en mmol/L et comparer au seuil diabétique de $7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .
Le retour est-il encore oscillatoire dans l’état de la question 15 ? Calculer le discriminant et la constante de temps du mode le plus lent.
Un patient a une glycémie à jeun de $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , une insuline à jeun de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , une valeur à deux heures de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Diagnostiquer le type et le mécanisme d’après les couples.
Un autre a une glycémie à jeun de $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , un peptide C indétectable, et a perdu $8\,\mathrm{kg}$ en deux mois. Diagnostiquer, et expliquer l’amaigrissement par ce que font les tissus sans insuline.
HbA1c : si la glycémie moyenne du premier patient vaut $9\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , et que $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ donne $5\,\%$ , estimer son HbA1c en supposant la proportionnalité.

Partie IV — La glande d’à côté.

La T $_{4}$ libre vaut $12\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Calculer la TSH. La T $_{4}$ est-elle dans la plage $10\text{ à }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ? La TSH est-elle dans $0.4\text{ à }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ? Comment appelle-t-on cet état ?
T $_{4}$ vaut $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ : TSH ? Un patient avec cette T $_{4}$ mais une TSH de $0.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ : où est la lésion ?
La demi-vie de la thyroxine est de $7\,\mathrm{d}$ . Un patient sous substitution oublie une semaine de comprimés. À quelle fraction le niveau tombe-t-il, et pourquoi la semaine manquée est-elle moins dangereuse qu’un jour manqué de substitution en cortisol ?
La maladie de Basedow : un anticorps occupe le récepteur de la TSH. Prévoir T $_{4}$ , TSH, et l’effet de la relation log-linéaire sur la TSH mesurée.
Expliquer en un paragraphe pourquoi le niveau d’une hormone n’a pas de sens sans le niveau de celle qui la commande, en utilisant les quatre couples de la dernière remarque du chapitre.
Résumer : le gain de la boucle saine (question 5), la période et le temps de décroissance du retour (question 8), et la glycémie à jeun de la boucle défaillante (question 15).

Solution

Solution de Problème 21.1.

1. $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ $= 0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L} = 0.9/180 = 5.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ; $0.9\times 15 = 13.5\,\mathrm{g}$ dans le volume de distribution. 2. $75/15 = 5\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : une hausse de $500\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $28\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Le pic réel est bien plus bas parce que l’absorption s’étale sur une heure tandis que l’élimination retire le glucose à mesure qu’il arrive, et que le foie en prend une large part au premier passage. 3. $75\,\mathrm{g}/60\,\mathrm{min} = 1.25\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ; sur $15\,\mathrm{L}$ : $8.3\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , quatre fois $u_{0}$ . 4. Excès stationnaire $u/a = 8.3/0.02 = 417\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , constante de temps $1/a = 50\,\mathrm{min}$ ; après une heure $417(1 - \mathrm{e}^{-1.2}) = 291\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ au-dessus du jeûne : environ $380\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $21\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . 5. $L = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ ; excès stationnaire $417/6 = 69\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , six fois moindre que sans insuline. 6. Le cerveau brûle $120\,\mathrm{g}$ de glucose par jour, n’en stocke pas et ne peut guère employer autre chose : une glycémie basse donne confusion et coma en quelques minutes. Une glycémie haute glyque les protéines et, au fil des ans, abîme les petits vaisseaux de la rétine, du rein et des nerfs, ainsi que les grosses artères. 7. $\lambda^{2} + (a + \gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ : trace $-0.12$ , déterminant $0.002 + 0.01 = 0.012$ , discriminant $0.0144 - 0.048 = -0.0336$ . 8. $\omega = \sqrt{0.0336}/2 = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ ; période $68\,\mathrm{min}$ ; temps de décroissance $2/0.12 = 16.7\,\mathrm{min}$ . 9. $\dot g(0) = 100(-0.06 + c\,\omega) = -2$ , donc $c\,\omega = 0.04$ , $c = 0.44$ . 10. $g = 0$ quand $\tan\omega t = -1/c = -2.29$ , $\omega t = \pi - 1.16 = 1.98$ , $t = 21.6\,\mathrm{min}$ . Au premier minimum, vers $32\,\mathrm{min}$ : $100\,\mathrm{e}^{-1.94}(\cos 2.97 + 0.44\sin 2.97) = 14.4\times(-0.91) \approx -13\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , soit un glucose de $77\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . 11. À $t = 0$ , $\dot i = 100\beta > 0$ : l’insuline monte tant que $g > 0$ , et culmine quand $\beta g = \gamma i$ , ce qui exige que $g$ soit encore positif — donc le pic vient avant que le glucose atteigne le jeûne, et après qu’il a commencé à baisser (il baisse dès $t = 0$ ). Dans le modèle le pic est vers $12\,\mathrm{min}$ . 12. Avec une entrée étalée sur une heure le pic survient quand l’absorption et l’élimination s’équilibrent, plus bas et plus tard (30 à 60 min) ; le retour attend la fin de l’absorption, d’où les deux heures ; le dépassement d’insuline est moindre pour une entrée progressive, donc le creux est léger. 13. $L = 2.5$ . Sain $g^{*} = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; résistant $100/3.5 = 28.6\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ : une hausse d’environ $12\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $0.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), glycémie à jeun voisine de $102\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $5.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ — le seuil de l’hyperglycémie modérée à jeun. 14. $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ : sain $8.3$ , résistant $14.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , rapport $1.7$ : une résistance à l’insuline compensée, hyperinsulinémie avec une glycémie presque normale. 15. $L = 0.1\times 0.01/0.002 = 0.5$ ; $g^{*} = 100/1.5 = 66.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $50\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ au-dessus de l’état sain : $2.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , glycémie à jeun $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $140\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), au-dessus du seuil diabétique. 16. Discriminant $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.004 = 0.0024 > 0$ : retour monotone. $\lambda = -0.06 \pm 0.0245$ : $-0.0355$ et $-0.0845$ par minute ; constante de temps la plus lente $28\,\mathrm{min}$ , contre $16.7\,\mathrm{min}$ pour la décroissance saine : la boucle défaillante revient plus lentement et ne passe jamais dessous. 17. Glucose élevé avec insuline élevée : résistance avec compensation partielle — un type 2 ; la valeur à deux heures de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dépasse $11.1\,$ , donc c’est un diabète, et non une simple intolérance. 18. Pas de peptide C signifie pas d’insuline endogène : un type 1. Sans insuline le muscle et le tissu adipeux ne peuvent capter le glucose, la graisse est dégradée en acides gras et en corps cétoniques, la protéine musculaire est catabolisée pour la néoglucogenèse, et le glucose est perdu dans l’urine avec ses calories : le patient meurt de faim au milieu de l’abondance. 19. $5\times 9/5.5 = 8.2\,\%$ . 20. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 3} = 1.5\times 3.97 = 6.0\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . T $_{4}$ dans la plage, TSH au-dessus : hypothyroïdie infraclinique, la glande défaille et l’hypophyse compense. 21. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 8} = 1.5\times 39.6 = 59\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Une T $_{4}$ basse avec une TSH de seulement $0.3$ signifie que l’hypophyse ne répond pas : la lésion est centrale (hypophyse ou hypothalamus), non thyroïdienne. 22. Une demi-vie : le niveau tombe à $50\,\%$ , et les symptômes s’installent sur des semaines. Le cortisol, de demi-vie $80\,\mathrm{min}$ , a disparu en quelques heures après une dose manquée, et un stress ce jour-là ne rencontre aucune défense : la semaine de thyroxine manquée est inconfortable, le jour de cortisol manqué peut tuer. 23. T $_{4}$ élevée (l’anticorps commande la glande sans égard au rétrocontrôle) ; TSH étouffée par la T $_{4}$ élevée ; la relation log-linéaire la rend indétectable — à $T_{4} = 30$ , $1.5\,\mathrm{e}^{-6.9} = 0.0015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ — de sorte qu’une TSH indétectable est le premier signe. 24. Le niveau d’une hormone rapporte l’équilibre entre l’ordre qu’elle reçoit et sa glande : une TSH élevée avec une T $_{4}$ basse est une glande défaillante et une TSH élevée avec une T $_{4}$ élevée une hypophyse emballée ; une insuline élevée avec un glucose élevé est un corps résistant et une insuline basse avec un glucose élevé un îlot détruit. Lue seule, une T $_{4}$ de $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ou une insuline de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ne dit pas où est la faute ; lue avec celle qui la commande, elle le dit. 25. Gain de boucle $L = 5$ ; période $68\,\mathrm{min}$ et temps de décroissance $17\,\mathrm{min}$ ; glycémie à jeun de la boucle défaillante $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .

Termes définis dans ce chapitre

Voir les 479 termes du glossaire