Biología de secundaria · Grades 10–12

16Variación genética y enfermedad

Una pareja con una salud perfecta tiene un primer hijo que, desde las primeras semanas, tose, no gana peso y tiene un sudor tan salado que un beso en la frente sabe a sal. El diagnóstico es fibrosis quística: los dos padres, sin saberlo, llevaban una copia no funcional del mismo gen, y el niño recibió las dos. Una de cada veinticinco personas de ascendencia europea es portadora; a los padres se les podría haber dicho, antes del embarazo, con un análisis de una gota de sangre. Este capítulo trata de las enfermedades escritas en los alelos: cómo se heredan, cómo se calcula el riesgo a partir de un árbol genealógico, cómo lee un laboratorio el gen y por qué casi todas las enfermedades frecuentes son solo en parte genéticas.

16.1 Enfermedades de un solo gen

Definición 16.1 (Enfermedad genética, dominante y recesiva)

Una enfermedad genética es una enfermedad causada por uno o varios alelos mutantes. En una enfermedad de un solo gen, un alelo es recesivo si la enfermedad solo aparece en quienes llevan dos copias de él — quien lleva una sola es un portador sano — y dominante si basta con una copia. Por convenio, los alelos de un gen se escriben con una letra: $A$ para el alelo corriente y $a$ para uno mutante recesivo, de modo que un portador es $Aa$ y una persona afectada es $aa$ .

Ejemplo 16.2 (La fibrosis quística)

El gen CFTR codifica una proteína que deja pasar iones cloruro a través de la membrana de las células que revisten las vías respiratorias, el tubo digestivo y las glándulas sudoríparas. Al alelo mutante más frecuente le faltan tres nucleótidos y, por tanto, un aminoácido; la proteína se pliega mal y se destruye. Sin ella, el moco de las vías respiratorias es espeso y pegajoso, las infecciones se instalan en los pulmones y los conductos del páncreas se obstruyen. La enfermedad es recesiva: alrededor de un europeo de cada 25 es portador sano, y un recién nacido de cada 2500 está afectado. La drepanocitosis (Capítulo 15) es asimismo recesiva; la enfermedad de Huntington, una degeneración del cerebro que empieza hacia los cuarenta, es dominante — basta un alelo mutante, y toda persona afectada tuvo un progenitor afectado.

Proposición 16.3 (Transmisión de una enfermedad recesiva)

Cada progenitor pasa a cada hijo uno de sus dos alelos, elegido al azar. Dos portadores $Aa \times Aa$ tienen, por tanto, para cada hijo, una probabilidad de $1/4$ de un hijo afectado $aa$ , de $1/2$ de un portador $Aa$ y de $1/4$ de un no portador $AA$ . Un portador y un no portador $Aa \times AA$ no tienen ningún hijo afectado y una probabilidad de uno entre dos de un portador. Una persona afectada y un no portador $aa \times AA$ solo tienen hijos portadores.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Cuadros de Punnett. Cada casilla es una combinación igualmente probable del alelo de la madre (fila) y del padre (columna). Las proporciones son probabilidades para cada hijo, no una garantía sobre cuatro hijos.

Un frotis de sangre de una persona con drepanocitosis: glóbulos rojos redondos y, entre ellos, las medias lunas. El fenotipo celular de una sola sustitución de aminoácido, llevada en los dos alelos.

16.2 Leer un árbol genealógico

Definición 16.4 (Árbol genealógico)

Un árbol genealógico es un diagrama de una familia a lo largo de varias generaciones: cuadrados para los varones, círculos para las mujeres, una línea horizontal que une a una pareja, una línea vertical que baja hasta sus hijos y símbolos rellenos para las personas afectadas. Las generaciones se numeran I, II, III desde arriba; los individuos se numeran desde la izquierda.

Un árbol genealógico de fibrosis quística. II-2 y III-2 están afectados; sus padres están sanos. Las dos parejas I-1/I-2 y II-3/II-4 tienen que ser portadoras; II-3, hermano sano de un hijo afectado, es portador con probabilidad 2/3. — Un árbol genealógico de fibrosis quística. II-2 y III-2 están afectados; sus padres están sanos. Las dos parejas I-1/I-2 y II-3/II-4 tienen que ser portadoras; II-3, hermano sano de un hijo afectado, es portador con probabilidad $2/3$ .

Método 16.5 (Analizar un árbol genealógico)

¿Dominante o recesiva? Un hijo afectado de dos padres sanos significa recesiva (los padres son portadores). Una persona afectada con un progenitor afectado en todas las generaciones sugiere dominante.
¿En un cromosoma sexual? Si solo hay varones afectados y también lo están los hermanos o el padre de sus madres, sospecha del cromosoma X (más abajo). Si no, el gen está en un cromosoma corriente.
Asigna genotipos: en una enfermedad recesiva, las personas afectadas son $aa$ ; sus padres y sus hijos llevan al menos un $a$ ; los hermanos sanos de una persona afectada son $AA$ o $Aa$ .
Calcula el riesgo de un hijo previsto combinando los genotipos de los padres en un cuadro de Punnett; cuando el genotipo de un progenitor es incierto, pondera cada posibilidad por su probabilidad.

Ejemplo 16.6 (Los dos tercios)

¿Por qué un hermano sano de un hijo afectado es portador con probabilidad $2/3$ y no $1/2$ ? Los padres son $Aa \times Aa$ ; un hijo es $AA$ , $Aa$ , $aA$ o $aa$ con la misma probabilidad. Saber que está sano descarta $aa$ : quedan tres casos, de los que dos son portadores. Si se casa con una mujer de la población general (portadora con probabilidad $1/25$ ), el riesgo de un primer hijo afectado es $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

16.3 Genes del cromosoma X

Proposición 16.7 (Herencia ligada al X)

Las mujeres llevan dos cromosomas X, y los varones un X y un Y. Un alelo recesivo del cromosoma X queda enmascarado en una mujer por su segundo X, pero un varón, que no tiene segundo X, lo expresa. Una enfermedad así afecta por tanto sobre todo a los varones; las hijas de un varón afectado son todas portadoras; una madre portadora pasa el alelo a la mitad de sus hijos varones, que están afectados, y a la mitad de sus hijas, que son portadoras. La hemofilia, en la que la sangre no coagula, es el ejemplo clásico; el daltonismo para el rojo y el verde (Capítulo 21) es otro.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Cuadro de Punnett de una enfermedad recesiva ligada al X, como la hemofilia (h, el alelo mutante; H, el corriente). — Cuadro de Punnett de una enfermedad recesiva ligada al X, como la hemofilia ( $h$ , el alelo mutante; $H$ , el corriente).

16.4 Leer el gen mismo

Proposición 16.8 (Pruebas genéticas)

Los alelos que lleva una persona pueden leerse directamente en su ADN, extraído de unas pocas células (sangre, saliva y, para un feto, una muestra de la placenta o del líquido que lo rodea). La región del gen se copia millones de veces mediante una reacción que imita la replicación (Capítulo 11) en un tubo de ensayo, y después o bien se secuencia, o bien se corta con enzimas que reconocen secuencias concretas y se separa por tamaños en un gel: un alelo mutante que haya ganado, perdido o cambiado un sitio de corte da fragmentos de longitudes distintas, visibles como bandas. Estas pruebas identifican portadores antes de concebir un hijo, diagnostican a un feto y detectan la mutación en un recién nacido antes de que aparezcan los síntomas.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Leer alelos en un gel. El alelo mutante a ha ganado un sitio de corte: el fragmento de 600 pares de bases de A queda cortado en 400 y 200. Un portador muestra las tres bandas; una persona afectada, solo las dos cortas. — Leer alelos en un gel. El alelo mutante $a$ ha ganado un sitio de corte: el fragmento de 600 pares de bases de $A$ queda cortado en 400 y 200. Un portador muestra las tres bandas; una persona afectada, solo las dos cortas.

Un gel de electroforesis bajo luz ultravioleta: fragmentos de ADN, teñidos con un colorante fluorescente, ordenados por longitud. Cada calle es una muestra; el patrón de bandas lee los alelos.

Ejemplo 16.9 (Qué puede y qué no puede decir una prueba)

Una prueba de portadores de fibrosis quística busca los cincuenta alelos mutantes más frecuentes y encuentra alrededor del 90% de los portadores: un resultado negativo baja la probabilidad de ser portador de $1/25$ a alrededor de $1/250$ , pero no la anula. Un diagnóstico prenatal en el feto de dos portadores conocidos es casi seguro, y enfrenta a los padres a una decisión que la biología no toma por ellos. Una prueba de la enfermedad de Huntington le dice a una persona sana de treinta años si la enfermedad llegará; un tercio de quienes tienen derecho a ella eligen no saberlo.

16.5 Enfermedades de muchos genes y de un modo de vida

Proposición 16.10 (Enfermedades multifactoriales)

Casi todas las enfermedades frecuentes — la diabetes de tipo 2, las enfermedades del corazón y de las arterias, la mayoría de los cánceres, el asma — son multifactoriales: decenas o cientos de alelos desplazan cada uno un poco el riesgo, y el ambiente (dieta, actividad, tabaco, infecciones) lo desplaza mucho. Una enfermedad así aparece en familias sin seguir las reglas de un solo gen, y una predisposición genética es un riesgo, no una condena: los mismos alelos producen enfermedad con un modo de vida y no con otro.

Pruebas experimentales. Los gemelos idénticos comparten todos sus alelos; cuando uno tiene diabetes de tipo 2, el otro la tiene en alrededor del 70% de los casos — muy por encima del 8% de la población, así que los genes importan — pero no en el 100%, así que los genes no deciden. Las poblaciones que pasaron en una generación de una dieta rural a otra urbana vieron multiplicarse varias veces la enfermedad con los mismos genes. Entre las personas que llevan muchos alelos de riesgo, quienes se mantienen activas y delgadas desarrollan la enfermedad a una fracción del ritmo de quienes no lo hacen. ∎

Riesgo de diabetes de tipo 2 según la puntuación genética y el modo de vida (redondeado a partir de estudios de población). Los genes multiplican el riesgo por cuatro de un extremo a otro de la escala; el modo de vida lo multiplica por tres en cada punto de la escala. Los dos actúan juntos.

Observación 16.11 (Qué significa entonces “genética”)

La fibrosis quística es genética en sentido estricto: el genotipo determina la enfermedad sea cual sea el ambiente, y el ambiente solo cambia cómo se vive. La diabetes de tipo 2 es genética en un sentido más débil: el genotipo fija una susceptibilidad que el ambiente realiza o no. Entre ambas están la fenilcetonuria, donde una dieta anula el efecto del genotipo, y el portador de drepanocitosis, cuyo alelo es una enfermedad en un lugar y una protección en otro. “¿Es genética?” rara vez es una pregunta de sí o no; “¿cuánto y en qué condiciones?” es la pregunta que hay que hacer.

16.6 Ejercicios

Ejercicio 16.1 ★

Define alelo recesivo, alelo dominante y portador.

Solución

Solución de Ejercicio 16.1.

Recesivo: la enfermedad solo aparece con dos copias del alelo; dominante: basta una copia. Un portador lleva un alelo mutante recesivo y está sano.

Ejercicio 16.2 ★

Dos portadores de fibrosis quística tienen un hijo. Da la probabilidad de que esté afectado, de que sea portador o de que no sea ninguna de las dos cosas.

Solución

Solución de Ejercicio 16.2.

Afectado $1/4$ , portador $1/2$ , ninguna de las dos cosas $1/4$ .

Ejercicio 16.3 ★

En la figura del árbol genealógico, da los genotipos de I-1, I-2, II-2 y III-2.

Solución

Solución de Ejercicio 16.3.

I-1 $Aa$ , I-2 $Aa$ (padres de un hijo afectado), II-2 $aa$ , III-2 $aa$ .

Ejercicio 16.4 ★

¿Por qué las enfermedades recesivas ligadas al X son mucho más frecuentes en los varones?

Solución

Solución de Ejercicio 16.4.

Un varón tiene un solo cromosoma X: un alelo recesivo situado en él se expresa, porque no hay segunda copia que lo enmascare. Una mujer necesita el alelo en sus dos cromosomas X.

Ejercicio 16.5 ★

¿Qué es una enfermedad multifactorial? Da dos ejemplos.

Solución

Solución de Ejercicio 16.5.

Una enfermedad cuyo riesgo depende de muchos alelos de efecto pequeño y del ambiente: la diabetes de tipo 2, las enfermedades del corazón (también el asma y la mayoría de los cánceres).

Ejercicio 16.6 ★★

Una persona con fibrosis quística se casa con una no portadora. ¿Cómo son sus hijos? ¿Y los hijos de uno de ellos con una portadora?

Solución

Solución de Ejercicio 16.6.

$aa \times AA$ : todos los hijos $Aa$ , portadores sanos. Un hijo portador con un portador: $1/4$ afectados, $1/2$ portadores, $1/4$ no portadores.

Ejercicio 16.7 ★★

En la figura del árbol genealógico, calcula la probabilidad de que II-1 sea portadora, y la probabilidad de que un hijo de II-1 y de un varón de la población general esté afectado.

Solución

Solución de Ejercicio 16.7.

II-1 es una hija sana de dos portadores: portadora con probabilidad $2/3$ . Riesgo con un varón de la población: $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

Ejercicio 16.8 ★★

Un hombre con la enfermedad de Huntington (dominante, un alelo mutante) y una mujer sana tienen cuatro hijos. ¿Cuál es la probabilidad de que un hijo dado herede la enfermedad? ¿Y de que no la herede ninguno de los cuatro?

Solución

Solución de Ejercicio 16.8.

$1/2$ para cada hijo. Ninguno de los cuatro: $(1/2)^4 = 1/16$ .

Ejercicio 16.9 ★★

Un hombre hemofílico se casa con una mujer no portadora. Describe los genotipos y los fenotipos de sus hijos, y los de los nietos por vía de una hija casada con un hombre sano.

Solución

Solución de Ejercicio 16.9.

$X^hY \times X^HX^H$ : todas las hijas $X^HX^h$ , portadoras sanas; todos los hijos $X^HY$ , sanos. Una hija portadora con un hombre sano: la mitad de sus hijos varones hemofílicos y la mitad de sus hijas portadoras.

Ejercicio 16.10 ★★

En la figura del gel, ¿qué bandas mostraría una persona que llevara dos alelos mutantes distintos, uno que añadiera el sitio de corte y otro que eliminara otros 100 pares de bases del fragmento de 400?

Solución

Solución de Ejercicio 16.10.

Un alelo da 400 y 200; el otro, con la deleción adicional, da 300 y 200. Bandas de 400, 300 y 200 — y ninguna de 600.

Ejercicio 16.11 ★★

Explica por qué la fibrosis quística es mil veces más frecuente en Europa que en el este de Asia, aunque la tasa de mutación sea la misma.

Solución

Solución de Ejercicio 16.11.

La frecuencia de un alelo en una población depende de su historia y no solo de la tasa de mutación: el alelo europeo surgió hace mucho y se extendió, quizá porque los portadores tenían alguna ventaja (se sospecha de una resistencia a una enfermedad diarreica); en el este de Asia no ocurrió.

Ejercicio 16.12 ★★★

El primer hijo de una pareja tiene fibrosis quística. Calcula la probabilidad de que el segundo esté afectado, y después la de que lo esté al menos uno de los dos siguientes. Explica por qué “ya hemos tenido nuestro uno de cada cuatro” es una falacia.

Solución

Solución de Ejercicio 16.12.

Cada hijo es una tirada independiente: $1/4$ para el segundo. Al menos uno de los dos siguientes: $1 - (3/4)^2 = 7/16$ . Los alelos se reparten de nuevo en cada concepción; un hijo afectado anterior no baja el riesgo del siguiente.

Ejercicio 16.13 ★★★

Una prueba de portadores detecta el 90% de los alelos mutantes. Una mujer de la población general da negativo. Calcula la probabilidad que le queda de ser portadora, y el riesgo de un hijo afectado con una pareja que es portador conocido.

Solución

Solución de Ejercicio 16.13.

Antes de la prueba, portadora con probabilidad $1/25$ ; la prueba se le escapa al 10% de los portadores, así que de 1000 mujeres, 40 son portadoras y 4 dan negativo, mientras que 960 no portadoras dan negativo: probabilidad de ser portadora $4/964 \approx 1/240$ . Riesgo con un portador conocido: $1/240 \times 1/4 \approx 1/960$ .

Ejercicio 16.14 ★★★

En la figura de la diabetes, compara el efecto de pasar de “muchos” a “pocos” alelos de riesgo (imposible) con el de pasar de sedentario a activo (posible), para una persona con muchos alelos de riesgo. ¿Para qué debería usarse una puntuación de riesgo genético?

Solución

Solución de Ejercicio 16.14.

De muchos a pocos alelos, siendo sedentario: del 34% al 9%; de sedentario a activo, con muchos alelos: del 34% al 12%. El cambio que sí se puede hacer da casi la misma reducción que el que no. Una puntuación de riesgo sirve para identificar a quién le compensa más cambiar de modo de vida, no como un veredicto.

Ejercicio 16.15 ★★★

Discute, en un párrafo, qué ofrece y qué cuesta una prueba de la enfermedad de Huntington a un adulto joven y sano cuyo progenitor está afectado, y por qué la decisión es suya.

Solución

Solución de Ejercicio 16.15.

La prueba ofrece certeza — librarse de una sombra del cincuenta por ciento si es negativa, poder planificar una vida y una familia si es positiva — y cuesta, si es positiva, saber que hay una enfermedad incurable décadas antes, con efectos sobre el ánimo, los seguros y los familiares que comparten el gen. Del resultado no se sigue ningún tratamiento, así que la única razón para saberlo es la de la propia persona; por eso la elección, y su momento, son suyas.

16.7 Problema: Una familia, un gen

Problema 16.1

Problema de fin de semana — una familia con fibrosis quística seguida a lo largo de tres generaciones: genotipos asignados, riesgos calculados para cada hijo previsto, una prueba de laboratorio leída y la aritmética de una población de portadores

Lea y Tom, los dos sanos, tienen tres hijos: Max (sano), Zoé (fibrosis quística) y Lou (sana). Ana, la hermana de Tom, está sana y casada con Karim, en cuya familia no hay antecedentes de la enfermedad; esperan un hijo. En la población, una persona de cada 25 es portadora.

Parte I — Genotipos.

¿Es la enfermedad dominante o recesiva? Justifícalo a partir de la familia.
Da los genotipos de Lea, de Tom y de Zoé.
¿Cuáles son los genotipos posibles de Max, y con qué probabilidades?
¿Cuál es la probabilidad de que Ana sea portadora? (Piensa en sus padres.)
¿Cuál es la probabilidad de que Karim sea portador?

Parte II — Riesgos.

Calcula la probabilidad de que el hijo de Ana y Karim esté afectado.
Lea y Tom se plantean un cuarto hijo. ¿Probabilidad de que esté afectado? ¿Y de que sea portador?
Max, ya adulto, se casa con una mujer de la población general. ¿Probabilidad de un primer hijo afectado?
Zoé, ya adulta, se casa con un hombre de la población general. ¿Probabilidad de un hijo afectado? ¿Y de un hijo portador?
Lou se casa con un primo hermano, hijo de Ana y Karim. Calcula la probabilidad de un hijo afectado. ¿Por qué es mayor que en el caso de Max?

Parte III — La prueba. El alelo mutante que lleva esta familia añade un sitio de corte: el alelo corriente da un fragmento de 900 pares de bases y el mutante da uno de 600 y otro de 300.

Dibuja, o describe, las bandas que se esperan para Zoé, para Tom y para una persona no portadora.
Se analiza a Max: una sola banda de 900. ¿Cuál es ahora su genotipo, y el nuevo riesgo para su primer hijo (pregunta 8)?
Se analiza a Ana: bandas de 900, 600 y 300. Vuelve a calcular el riesgo para su hijo.
La prueba de Karim no encuentra ninguno de los cincuenta alelos mutantes más frecuentes, que cubren el 90% de los portadores. Calcula la probabilidad que le queda de ser portador y vuelve a calcular el riesgo.
Una prueba prenatal del feto de Ana y Karim muestra bandas de 900, 600 y 300. ¿Cuál es el genotipo del feto, y su fenotipo?

Parte IV — La población.

Si una persona de cada 25 es portadora, ¿cuál es la probabilidad de que los dos miembros de una pareja al azar sean portadores y, por tanto, la frecuencia de recién nacidos afectados?
Compárala con el uno de cada 2500 observado. Coméntalo.
Casi todas las personas afectadas morían antes en la infancia. Explica por qué, aun así, el alelo mutante se mantuvo en una frecuencia de una copia de cada 50, usando el número de copias que llevan los portadores sanos frente a las personas afectadas.
Los tratamientos permiten hoy que casi todas las personas afectadas lleguen a la edad adulta y tengan hijos. Predice el efecto sobre la frecuencia del alelo en las generaciones venideras, y su magnitud.
Enuncia el resultado: el uno de cada cuatro de dos portadores, los dos de cada tres de un hermano sano y lo que el gel añadió a la aritmética de esta familia.

Solución

Solución de Problema 16.1.

1. Recesiva: Zoé está afectada y sus dos padres están sanos, así que cada uno lleva oculto un alelo mutante.

2. Lea $Aa$ , Tom $Aa$ , Zoé $aa$ .

3. $AA$ con probabilidad $1/3$ y $Aa$ con $2/3$ (está sano, así que $aa$ queda descartado).

4. Tom es portador, así que al menos uno de sus padres lo es; como en esa generación no hay ninguna persona afectada, Ana recibió el alelo de ese progenitor con probabilidad $1/2$ : $1/2$ (tomando al otro progenitor como no portador).

5. $1/25$ , la cifra de la población.

6. $1/2 \times 1/25 \times 1/4 = 1/200$ .

7. Afectado $1/4$ ; portador $1/2$ .

8. $2/3 \times 1/25 \times 1/4 = 1/150$ .

9. Zoé es $aa$ ; su pareja es $Aa$ con probabilidad $1/25$ . Afectado: $1/25 \times 1/2 = 1/50$ . Portador: todos los hijos reciben $a$ de Zoé, así que serán portadores con probabilidad $24/25 \times 1 + 1/25 \times 1/2 \approx 0.98$ .

10. Lou es portadora con probabilidad $2/3$ ; el primo recibió $a$ de Ana (portadora con probabilidad $1/2$ ) con probabilidad $1/2$ , es decir es portador con probabilidad $1/4$ (sin contar a Karim): $2/3 \times 1/4 \times 1/4 = 1/24$ , cuatro veces más que en el caso de Max, porque el primo procede de la misma familia y es mucho más probable que un desconocido que lleve el mismo alelo.

11. Zoé: solo 600 y 300. Tom: 900, 600 y 300. No portadora: solo 900.

12. $AA$ : no es portador; el riesgo para su hijo baja de $1/150$ a cero (salvo una mutación nueva).

13. Ana es $Aa$ : riesgo $1 \times 1/25 \times 1/4 = 1/100$ .

14. De 1000 personas como Karim, 40 son portadoras y 4 de ellas dan negativo, y 960 no portadoras dan negativo: $4/964 \approx 1/240$ . Riesgo: $1 \times 1/240 \times 1/4 \approx 1/960$ .

15. $Aa$ : un portador sano, como su madre.

16. $(1/25)^2 = 1/625$ de las parejas son dos portadores; una cuarta parte de sus hijos están afectados: $1/2500$ .

17. Exactamente la frecuencia observada: la frecuencia de portadores y la regla recesiva dan cuenta de ella.

18. Con una frecuencia de portadores de $1/25$ y una frecuencia de afectados de $1/2500$ , los alelos mutantes que llevan los portadores sanos superan a los de las personas afectadas en la proporción de $2 \times 1/25$ frente a $2 \times 1/2500$ , cien a uno. La muerte de las personas afectadas retira solo el 1% de las copias por generación; el resto lo transmiten sin verse los portadores.

19. La frecuencia del alelo subirá, pero muy despacio: el 1% de las copias que antes se perdía en cada generación se conserva ahora, así que el cambio es del orden del 1% de la frecuencia por generación.

20. Dos portadores arriesgan un hijo afectado de cada cuatro; un hermano sano de un hijo afectado es portador dos veces de cada tres; el gel convirtió las probabilidades en genotipos — descartando a Max, confirmando a Ana, tranquilizando pero sin descartar a Karim — e identificó al feto como portador sano.

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