Biology · Libro 2 · Grades 10–12

Biología de secundaria

Biología de secundaria · Grades 10–12

17Daño del genoma y cáncer

Al microscopio, un corte de revestimiento intestinal sano es una imagen de orden: células en capas bien formadas, cada una con un núcleo modesto, que se dividen en el fondo de la capa y mueren arriba, acompasadas. Unos milímetros más allá, en el mismo corte, un grupo de células ha roto filas: apiñadas, de formas extrañas, con núcleos enormes y oscuros, que se dividen en cualquier sitio y empujan hacia el tejido de debajo. Todas las células de ese grupo descienden de una sola que, unos años antes, adquirió una mutación que le permitía dividirse cuando no debía — y después, con los años, unas cuantas más. Este capítulo trata de cómo fallan los controles del ciclo celular, de qué los daña y de qué puede hacerse antes y después.

17.1 Dividirse cuando no se debe

Definición 17.1 (Cáncer)

Un cáncer es una población de células que se dividen sin los controles que limitan la división de las células normales y que invaden los tejidos de alrededor. Empieza con una sola célula cuyo ADN ha acumulado mutaciones en los genes que controlan el ciclo celular; los descendientes de esa célula forman un tumor. Un tumor que se queda confinado es benigno; uno cuyas células invaden el tejido vecino y viajan por la sangre o por la linfa para fundar tumores nuevos en otros sitios (metástasis) es maligno.

Proposición 17.2 (El cáncer es una enfermedad del genoma)

Las células de un tumor llevan mutaciones que las demás células de su portador no tienen: mutaciones somáticas, surgidas en una célula y heredadas por sus descendientes. El tumor es un clon, y evoluciona — las células que se dividen más deprisa o sobreviven mejor se imponen, y mutaciones posteriores añaden la capacidad de invadir y de extenderse.

Pruebas experimentales. Secuenciar el ADN de las células de un tumor junto al de las células normales del paciente encuentra miles de diferencias, todas presentes en el tumor y ninguna en el tejido sano; los mismos pocos genes aparecen mutados en un tumor tras otro. En una mujer, todas las células del tumor llevan apagado el mismo de sus dos cromosomas X — la firma de que descienden de una sola célula. Y los mutágenos son carcinógenos: los agentes que elevan la tasa de mutación (Capítulo 13) elevan la tasa de cáncer, con décadas de retraso. ∎

Un corte de tejido teñido: a la izquierda, células ordenadas en capas regulares; a la derecha, una masa desordenada de células apiñadas con núcleos grandes e irregulares que empujan hacia el tejido. El límite entre ambas partes es el límite del tumor.
Un corte de tejido teñido: a la izquierda, células ordenadas en capas regulares; a la derecha, una masa desordenada de células apiñadas con núcleos grandes e irregulares que empujan hacia el tejido. El límite entre ambas partes es el límite del tumor.

17.2 Aceleradores y frenos

Proposición 17.3 (Dos clases de genes controlan el ciclo)

La decisión de una célula de dividirse la toman unas proteínas que actúan como el acelerador y los frenos de un vehículo.

  • Los protooncogenes codifican proteínas que empujan a la célula hacia el ciclo cuando llega una señal de crecimiento — receptores de señales de crecimiento y los relevos que llevan la señal hasta el núcleo. Una mutación que deje una de esas proteínas permanentemente activa convierte el gen en un oncogén: el acelerador se queda pisado a fondo. Basta un alelo mutante.
  • Los genes supresores de tumores codifican proteínas que detienen el ciclo — en los puntos de control anteriores a S y a la mitosis — cuando el ADN está dañado, y que activan la reparación o, si el daño es irreparable, la autodestrucción de la célula. Una mutación que inactive una de esas proteínas quita un freno; como la célula tiene dos alelos, hay que perder los dos.

El supresor más conocido, la proteína p53, está inactivado en la mitad de todos los cánceres humanos.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Los controles de la división. Las proteínas de los protooncogenes relevan las señales de crecimiento y empujan a la célula hacia el ciclo (acelerador); las proteínas supresoras de tumores lo detienen cuando el ADN está dañado (freno). Un oncogén es un acelerador pisado a fondo; un supresor perdido es un freno suprimido.
Los controles de la división. Las proteínas de los protooncogenes relevan las señales de crecimiento y empujan a la célula hacia el ciclo (acelerador); las proteínas supresoras de tumores lo detienen cuando el ADN está dañado (freno). Un oncogén es un acelerador pisado a fondo; un supresor perdido es un freno suprimido.

Ejemplo 17.4 (Dos genes conocidos)

Un receptor de una señal de crecimiento se aloja en la membrana de muchas células; una sola sustitución en su gen hace que emita señal sin parar, sin ninguna señal del exterior — un oncogén presente en un tercio de los cánceres de colon y de pulmón. El gen de la p53, en cambio, se inactiva por mutaciones de todas las maneras posibles: sustituciones que alteran su forma, deleciones, un stop prematuro. Una célula que ha perdido la p53 no se detiene a reparar su ADN antes de copiarlo, así que acumula más mutaciones y más deprisa: perder ese freno acelera todo el proceso.

17.3 Varios pasos, muchos años

Proposición 17.5 (El cáncer es un proceso de varios pasos)

Una sola mutación no hace un cáncer. Una célula debe acumular varias — típicamente un oncogén activado y dos o más supresores perdidos — y cada mutación sucesiva, al aumentar la proliferación del clon, aumenta el número de células en las que puede ocurrir la siguiente. La secuencia tarda años o décadas, y por eso la incidencia de casi todos los cánceres sube abruptamente con la edad, y por eso el efecto de un carcinógeno aparece veinte o treinta años después de la exposición.

Pruebas experimentales. En el colon pueden verse las etapas: un pólipo benigno pequeño con una mutación de un supresor; un pólipo mayor con un oncogén añadido; un tumor invasor que además ha perdido la p53 — una secuencia de unas cuatro a seis mutaciones a lo largo de diez o veinte años, y cada etapa se encuentra en las células de la siguiente. La incidencia del cáncer sube aproximadamente como la quinta potencia de la edad, la curva que se espera si unos cinco o seis sucesos raros e independientes deben ocurrir todos en una misma célula. Las personas que heredan un alelo mutante de un gen supresor desarrollan el cáncer correspondiente antes y con más frecuencia, porque ya tienen un paso dado en todas sus células. ∎

Evolución clonal. Cada mutación que acelera la división agranda el clon en el que puede ocurrir la siguiente; tras varios pasos así, a lo largo de años, un linaje ha perdido todos los controles. El tumor es un nido de clones, con los más recientes dentro de los más antiguos.
Evolución clonal. Cada mutación que acelera la división agranda el clon en el que puede ocurrir la siguiente; tras varios pasos así, a lo largo de años, un linaje ha perdido todos los controles. El tumor es un nido de clones, con los más recientes dentro de los más antiguos.
Incidencia anual de todos los cánceres frente a la edad (redondeada a partir de registros nacionales). La subida es mucho más que proporcional: de los 35 a los 70 la edad se duplica y la incidencia se multiplica por veinte, la firma de varios sucesos raros que deben ocurrir todos en una misma célula.
Incidencia anual de todos los cánceres frente a la edad (redondeada a partir de registros nacionales). La subida es mucho más que proporcional: de los 35 a los 70 la edad se duplica y la incidencia se multiplica por veinte, la firma de varios sucesos raros que deben ocurrir todos en una misma célula.

17.4 Qué daña el genoma

Definición 17.6 (Carcinógeno)

Un carcinógeno es un agente que eleva el riesgo de cáncer. Casi todos son mutágenos: el ultravioleta de la luz solar (cánceres de piel), los alquitranes del humo del tabaco (pulmón, boca, vejiga), las radiaciones ionizantes, las fibras de amianto, el alcohol, algunos mohos. Otros actúan de otra manera: ciertos virus llevan genes que bloquean los frenos de la célula — los virus del papiloma humano causan casi todos los cánceres del cuello del útero, y los virus de la hepatitis muchos cánceres de hígado — y la inflamación crónica o las hormonas que mantienen un tejido en división aumentan el número de divisiones en las que pueden ocurrir mutaciones.

Riesgo de cáncer de pulmón respecto de una persona no fumadora, frente al número de cigarrillos fumados al día durante décadas (redondeado a partir de estudios de larga duración). El riesgo sube con la dosis, como se espera de un mutágeno que llega a los pulmones.
Riesgo de cáncer de pulmón respecto de una persona no fumadora, frente al número de cigarrillos fumados al día durante décadas (redondeado a partir de estudios de larga duración). El riesgo sube con la dosis, como se espera de un mutágeno que llega a los pulmones.

Ejemplo 17.7 (El tabaco)

El humo lleva unos setenta carcinógenos; el benzopireno, una vez activado por las propias enzimas de las células, se pega a las guaninas y provoca sustituciones en esas posiciones. El gen de la p53 de un tumor de pulmón de una persona fumadora lleva típicamente justo una sustitución así, en una de las pocas posiciones donde el benzopireno se une con más facilidad — el mutágeno deja su firma en la secuencia. El cáncer de pulmón era una rareza antes de los cigarrillos; fumar causa nueve casos de cada diez, y dejarlo reduce el riesgo a la mitad en diez años, porque las células que llevaban los primeros pasos se van sustituyendo poco a poco.

Proposición 17.8 (Predisposición heredada)

El cáncer en sí no se hereda — es una enfermedad de mutaciones somáticas —, pero sí puede heredarse un alelo mutante de un gen supresor. Quien hereda un alelo no funcional de un gen así tiene un paso dado en todas las células de su cuerpo; una sola mutación somática del otro alelo completa la pérdida en cualquier célula, en lugar de las dos que hacen falta en las demás personas. El resultado es un riesgo alto de los cánceres correspondientes, y más pronto en la vida: cerca del 70% de las mujeres que llevan un alelo mutante de cierto gen del cáncer de mama desarrollan la enfermedad, frente al 12% en general.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

17.5 Prevención, detección, tratamiento

Método 17.9 (Reducir el riesgo)

Como casi todas las mutaciones que hay detrás de los cánceres proceden de exposiciones identificables, y como el proceso dura años, el cáncer es en buena medida prevenible y detectable.

  1. Evita los mutágenos: nada de tabaco (un tercio de todas las muertes por cáncer), poco alcohol, protección solar, nada de radiaciones innecesarias.
  2. Vacúnate contra los virus que causan cáncer: la vacuna del papilomavirus previene casi todos los cánceres de cuello del útero si se pone antes de la exposición.
  3. Hazte un cribado: encuentra el tumor en la etapa de pólipo — citologías del cuello del útero, colonoscopia, mamografía — cuando quitarlo es sencillo y curativo.
  4. Conoce a tu familia: una predisposición heredada exige una vigilancia más temprana y más estrecha.

Ejemplo 17.10 (Los tratamientos y sus objetivos)

La cirugía quita un tumor que no se ha extendido. La radioterapia rompe el ADN de las células del haz más allá de toda reparación, y mata sobre todo a las que se dividen. La quimioterapia usa fármacos que bloquean la replicación o el huso (Capítulo 12): las células tumorales, que se dividen sin parar, mueren más deprisa que las normales — pero los tejidos normales que se dividen deprisa (la médula ósea, el revestimiento intestinal, las raíces del pelo) también sufren, y de ahí vienen los efectos secundarios. Los tratamientos más recientes van dirigidos contra la proteína mutante concreta de un tumor, o desatan al sistema inmunitario contra él.

Observación 17.11 (Por qué todos llevamos los comienzos)

Todo adulto lleva clones de células con mutaciones relacionadas con el cáncer — en la piel, en el intestino, en la sangre — que nunca llegan a ser cánceres: los frenos que quedan aguantan, el sistema inmunitario elimina a las peores y la persona muere antes de otra cosa. El cáncer es el resultado ocasional de un proceso que corre en todo el mundo; el objetivo de la prevención es mantener el número de pasos dados, en una misma célula, por debajo del número necesario.

17.6 Ejercicios

Ejercicio 17.1 ★

Define cáncer, tumor y metástasis.

Solución

Solución de Ejercicio 17.1.

Cáncer: células que se dividen sin los controles normales e invaden el tejido vecino. Tumor: la masa que forma un clon así. Metástasis: un tumor nuevo fundado en otro sitio por células que viajaron por la sangre o por la linfa.

Ejercicio 17.2 ★

¿Qué es un protooncogén y en qué se convierte al mutar? ¿Por qué basta un alelo mutante?

Solución

Solución de Ejercicio 17.2.

Un gen cuya proteína releva las señales de crecimiento y empuja a la célula hacia el ciclo; mutado de modo que la proteína quede permanentemente activa, se convierte en un oncogén. Un acelerador pisado a fondo lleva a la célula haga lo que haga el otro alelo.

Ejercicio 17.3 ★

¿Qué hace una proteína supresora de tumores como la p53? ¿Por qué hay que perder los dos alelos?

Solución

Solución de Ejercicio 17.3.

Detiene el ciclo cuando el ADN está dañado y activa la reparación o la autodestrucción. Un solo alelo funcional sigue fabricando proteína suficiente para frenar; solo la pérdida de los dos suprime el freno.

Ejercicio 17.4 ★

Nombra cuatro carcinógenos y, para dos de ellos, el cáncer que causan.

Solución

Solución de Ejercicio 17.4.

La luz ultravioleta (cánceres de piel), el alquitrán del tabaco (cáncer de pulmón), las radiaciones ionizantes, el amianto, el alcohol, el papilomavirus (cáncer de cuello del útero).

Ejercicio 17.5 ★

¿Por qué se dice que un cáncer es un clon?

Solución

Solución de Ejercicio 17.5.

Todas sus células descienden de una sola en la que ocurrió la primera mutación; comparten esa mutación y las que vinieron después, y marcadores como el mismo cromosoma X inactivo.

Ejercicio 17.6 ★★

En la figura de la edad, lee la incidencia a los 40 y a los 80 años y calcula el factor. Compáralo con el factor 2 de la edad.

Solución

Solución de Ejercicio 17.6.

Unos 200 a los 40 y 2700 a los 80: un factor de 13 para un factor de 2 en la edad — varios sucesos que se multiplican, no una sola causa proporcional.

Ejercicio 17.7 ★★

En la figura del tabaco, da el riesgo relativo con 10 y con 20 cigarrillos al día. Si el riesgo de por vida de una persona no fumadora es del 1%, ¿cuál es el de quien fuma 20 al día?

Solución

Solución de Ejercicio 17.7.

Unos 10 y 17. Quien fuma 20 al día: 17×1%=17%17 \times 1\% = 17\%, uno de cada seis.

Ejercicio 17.8 ★★

Explica por qué una célula que ha perdido la p53 acumula más mutaciones y más deprisa que una célula normal.

Solución

Solución de Ejercicio 17.8.

Sin p53, la célula ya no se detiene a reparar el ADN dañado antes de replicarlo, ni se autodestruye cuando el daño es grave: las lesiones se copian como mutaciones en cada división, y sobreviven células con el genoma revuelto.

Ejercicio 17.9 ★★

Una mujer hereda un alelo mutante de un gen supresor del cáncer de mama. Explica, en términos de “pasos”, por qué su riesgo es alto y sus cánceres tempranos, y por qué sus hermanas tienen una probabilidad de uno entre dos de lo mismo.

Solución

Solución de Ejercicio 17.9.

A todas las células de su cuerpo les falta ya un alelo; una sola mutación somática del otro completa la pérdida, en lugar de dos independientes. Con un paso dado desde el nacimiento, los pasos que quedan se alcanzan antes y en más células. Sus hermanas heredan el alelo del mismo progenitor con probabilidad 1/21/2.

Ejercicio 17.10 ★★

¿Por qué los fármacos de la quimioterapia causan caída del pelo, náuseas y un descenso de los glóbulos blancos?

Solución

Solución de Ejercicio 17.10.

Los fármacos matan sin distinción a las células que se dividen: las células de las raíces del pelo, el revestimiento intestinal y la médula ósea se dividen deprisa y reciben el golpe junto con el tumor — de ahí la caída del pelo, las náuseas y la escasez de glóbulos blancos.

Ejercicio 17.11 ★★

Quien deja de fumar a los 40 tiene, a los 60, la mitad del riesgo de cáncer de pulmón de quien siguió fumando. Explica con el modelo de varios pasos por qué el riesgo baja pero no vuelve al de una persona no fumadora.

Solución

Solución de Ejercicio 17.11.

Dejarlo corta el suministro de mutaciones nuevas, y las células del revestimiento se van sustituyendo, con lo que desaparecen muchos clones que llevaban los primeros pasos. Pero algunos clones con varios pasos persisten, y las mutaciones ya presentes no se borran; el riesgo se queda por encima del de una persona no fumadora.

Ejercicio 17.12 ★★★

Supón que un cáncer exige 3 mutaciones concretas, cada una de las cuales ocurre con probabilidad 10−710^{-7} por división celular. Las células madre de un tejido se dividen 101210^{12} veces a lo largo de una vida. Estima el número esperado de células que adquieren la primera mutación; explica por qué el producto ingenuo 10−2110^{-21} para las tres es muy bajo, usando la expansión clonal.

Solución

Solución de Ejercicio 17.12.

1012×10−7=10510^{12} \times 10^{-7} = 10^5 células adquieren la primera mutación. Cada una funda un clon que puede dividirse miles de veces, así que la segunda mutación no se busca en una célula sino en todas las divisiones del clon, y lo mismo la tercera: los pasos multiplican la diana, y la probabilidad verdadera está muchos órdenes de magnitud por encima de 10−2110^{-21}.

Ejercicio 17.13 ★★★

Un papilomavirus lleva un gen cuya proteína se une a la p53 y la inactiva. Explica cómo causa cáncer el virus sin mutar ningún gen humano, por qué la vacuna lo previene y por qué importa vacunar antes de la exposición.

Solución

Solución de Ejercicio 17.13.

La proteína vírica suprime el freno sin tocar el gen: la célula infectada se comporta como si hubiera perdido la p53 y acumula mutaciones que completan el proceso. La vacuna hace que el sistema inmunitario destruya el virus antes de que infecte el cuello del útero; una vez infectadas y transformadas las células, la vacuna ya no ayuda — de ahí que se vacune al principio de la adolescencia.

Ejercicio 17.14 ★★★

El cribado del cáncer de colon por colonoscopia cada diez años a partir de los 50 quita los pólipos que encuentra. Con el modelo de varios pasos, explica por qué eso previene el cáncer y no solo lo detecta, y por qué diez años es un intervalo razonable.

Solución

Solución de Ejercicio 17.14.

Un pólipo es un clon que ha dado uno o dos pasos; quitarlo elimina las células en las que podrían ocurrir los pasos restantes, así que el cáncer no llega a formarse. Como la secuencia de pólipo a cáncer tarda de diez a veinte años, un intervalo de diez años atrapa a casi todos los pólipos antes de que la completen.

Ejercicio 17.15 ★★★

“El cáncer es una enfermedad de la vejez, así que no hay nada que hacer.” Discútelo en un párrafo con la curva de la edad, el retraso de los carcinógenos, la fracción de cánceres atribuibles a exposiciones conocidas y el cribado.

Solución

Solución de Ejercicio 17.15.

La incidencia sube con la edad porque los pasos tardan décadas, pero los pasos se dan a lo largo de la vida y en buena medida bajo exposiciones — solo el tabaco explica un tercio de las muertes por cáncer, y las infecciones, el alcohol, el sol y la dieta buena parte del resto. Retirar una exposición a cualquier edad reduce las mutaciones que quedan por llegar; el cribado elimina clones antes del último paso. La vejez es cuando se presenta la cuenta, no cuando se escribe.

17.7 Problema: La firma en el gen

Problema 17.1

Problema de fin de semana — un tumor de pulmón secuenciado: las mutaciones contadas, la firma del tabaco leída, los años calculados y el riesgo que lleva un cigarrillo

Se secuencian un tumor de pulmón y tejido sano del mismo paciente, que ha fumado 20 cigarrillos al día durante 35 años. El tumor lleva 50005000 sustituciones somáticas que no están en el tejido sano; el 75% de ellas cambian una G por una T, el cambio que causa el benzopireno. Entre ellas: una en el gen de la p53, que crea un stop prematuro, en un alelo; el otro alelo de la p53 está delecionado; y una en el gen de un receptor de señales de crecimiento, que hace la proteína permanentemente activa.

Parte I — Leer la secuencia.

  1. ¿Por qué se llaman somáticas las 50005000 sustituciones? ¿Dónde se encontrarían si fueran germinales?
  2. En el tumor de una persona no fumadora, las sustituciones son de todos los tipos en proporciones parecidas. ¿Qué te dice el 75% de cambios de G por T?
  3. Clasifica la mutación de la p53 (con el vocabulario del Capítulo 14) y su efecto sobre la proteína.
  4. Explica por qué hubo que perder los dos alelos de la p53, pero bastó un alelo mutante del gen del receptor.
  5. ¿Cuál de los dos genes es un acelerador y cuál un freno?

Parte II — Los años.

  1. El paciente fumó unos 20×365×3520 \times 365 \times 35 cigarrillos. Calcula el número.
  2. Si cada cigarrillo produce, de media, una sustitución duradera en cada célula del revestimiento del pulmón, ¿cuántas sustituciones llevaría una célula al cabo de 35 años? Compáralo con las 50005000 encontradas.
  3. Las mutaciones del tumor no están en el mismo orden en todas las células: las de la p53 y la del receptor están en todas las células tumorales, y las otras miles solo en subconjuntos. ¿Qué dice eso sobre cuándo ocurrieron las dos mutaciones clave?
  4. El tumor mide 3 cm3\,\mathrm{cm} de lado a lado, unos 101010^{10} células, y las células tumorales se duplican cada 100 días. ¿Cuántas duplicaciones desde una sola célula, y cuántos años como mínimo?
  5. Combina las preguntas 8 y 9: ¿aproximadamente cuándo, dentro de los 35 años, ocurrió la última de las mutaciones clave?

Parte III — El riesgo de un cigarrillo.

  1. Según la figura del tabaco, el riesgo relativo del paciente era de unos 17. Si el 1% de las personas no fumadoras desarrollan cáncer de pulmón, ¿qué fracción de los fumadores como él lo desarrollan?
  2. De 100 fumadores así, ¿cuántos cánceres son atribuibles al tabaco?
  3. Si lo hubiera dejado a los 40 (tras 20 años), su riesgo habría sido alrededor de un tercio del de quien sigue fumando. Explica, con el modelo de varios pasos y con la renovación del revestimiento pulmonar, por qué baja el riesgo al dejarlo.
  4. ¿Por qué el cáncer de una persona fumadora, cuando llega, llega normalmente al cabo de treinta años y no de cinco?
  5. Un alumno sostiene que, como un cigarrillo causa “solo una mutación por célula”, es inofensivo. Respóndele con la aritmética de la pregunta 7 y con el número de células.

Parte IV — Prevención y población. En un país de 60 millones de habitantes, fuma el 25% de los adultos; el cáncer de pulmón mata a 30 00030\,000 personas al año, el 90% de ellas fumadoras.

  1. Calcula las muertes anuales por cáncer de pulmón entre las personas fumadoras y entre las no fumadoras, y la tasa de mortalidad por 100 000 en cada grupo (toma 45 millones de adultos).
  2. ¿Por qué factor es mayor la tasa entre las personas fumadoras? Compáralo con el riesgo relativo de la figura y coméntalo.
  3. Si el tabaco desapareciera hoy, ¿en cuánto quedaría a largo plazo el número anual de muertes por cáncer de pulmón? ¿Por qué no de inmediato?
  4. El cribado con escáneres de baja dosis encuentra tumores antes y reduce las muertes entre los grandes fumadores alrededor de un 20%. Compara, en muertes evitadas al año, cribar a todos los fumadores con dejar de fumar.
  5. Enuncia el resultado: qué demostró la firma de G por T sobre el origen de las mutaciones del tumor, los tres sucesos genéticos que hicieron el cáncer y la única decisión que lo habría evitado.
Solución

Solución de Problema 17.1.

1. Están en el tumor y no en las demás células del paciente, así que surgieron en una célula del cuerpo. Las mutaciones germinales estarían en todas las células, tejido sano incluido.

2. Que casi todas las mutaciones del tumor las causó el benzopireno — el mutágeno del humo del tabaco dejó su firma.

3. Una mutación sin sentido: un codón de stop prematuro trunca la p53, que no puede funcionar.

4. La p53 es un freno: un solo alelo funcional sigue frenando, así que hubo que perder los dos (uno mutado, otro delecionado). El receptor es un acelerador: una sola proteína permanentemente activa lleva a la célula haga lo que haga el otro alelo.

5. El gen del receptor es el acelerador (un protooncogén convertido en oncogén); la p53 es el freno (un supresor de tumores).

6. 20×365×35≈255 00020 \times 365 \times 35 \approx 255\,000 cigarrillos.

7. Unas 255 000255\,000 sustituciones por célula — cincuenta veces las 5000 encontradas. Casi todas las lesiones se reparan, y las células con demasiadas mutaciones mueren; 5000 es la fracción superviviente.

8. Ocurrieron pronto, en la célula fundadora o en sus primeros descendientes, así que las heredaron todas las células del tumor; las demás surgieron después, en subclones.

9. 1010≈23310^{10} \approx 2^{33}: 33 duplicaciones, a 100 días cada una, unos 9 años.

10. Si el tumor tardó 9 años o más en crecer desde su célula fundadora, la última mutación clave ocurrió hacia el año 25 de los 35 de tabaco, o antes.

11. 17×1%=17%17 \times 1\% = 17\%.

12. 17 cánceres, de los que 1 habría ocurrido de todos modos: 16 de cada 100 son atribuibles al tabaco.

13. No se añaden mutaciones nuevas; el revestimiento se renueva y muchos clones que llevaban pasos tempranos se desprenden y se sustituyen con los años; los clones que quedan tienen menos pasos de los que habrían adquirido de haber seguido fumando.

14. Varias mutaciones raras deben acumularse en un mismo linaje, y ese linaje debe crecer después hasta un tamaño detectable: cada etapa tarda años, y su suma son décadas.

15. Una mutación por célula y por cigarrillo, en unos 10910^9 células del revestimiento, a lo largo de 255 000255\,000 cigarrillos, son 101410^{14} mutaciones repartidas por el pulmón; unas cuantas darán en la p53 o en un protooncogén de una célula que ya lleva otro paso. Es el número de intentos lo que vuelve seguro lo improbable.

16. Fumadores: 27 00027\,000 muertes entre 11.25×10611.25 \times 10^{6}, unas 240 por 100 000; no fumadores: 3000 entre 33.75×10633.75 \times 10^{6}, unas 9 por 100 000.

17. Unas 27 veces — del mismo orden que el 17 a 25 de la figura para los grandes fumadores; la cifra de población mezcla fumadores ligeros, grandes fumadores y exfumadores.

18. Unas 3000 al año, la parte de las personas no fumadoras. No de inmediato: las mutaciones ya presentes en fumadores y exfumadores seguirán produciendo cánceres durante otros veinte o treinta años.

19. Cribar a todos los fumadores salva alrededor del 20% de 27 00027\,000, unas 5000 muertes al año; dejar de fumar evitaría con el tiempo unas 24 00024\,000 — cinco veces más.

20. La firma de G por T demostró que las mutaciones del tumor venían del humo del tabaco; el cáncer lo hicieron un oncogén activado y los dos alelos de la p53 perdidos; no fumar lo habría evitado.

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