Biología de secundaria · Grades 10–12

13Mutaciones y variación genética

Nace un niño sin ningún pigmento — pelo blanco, piel pálida, ojos que no soportan la luz fuerte — de dos padres corrientes de una familia sin antecedentes de esa condición. Una colonia de bacterias que nunca se ha topado con un antibiótico contiene, de cada cien millones de células, unas pocas que ya le resisten. Un jardinero encuentra en un rosal una sola rama con flores de otro color. En cada caso ha cambiado una secuencia de ADN, una vez, en una célula; y en cada caso el cambio se copia fielmente a partir de entonces. Este capítulo trata de esos cambios: qué son, de dónde vienen, cómo los limita la célula y por qué la vida depende de que nunca se detengan del todo.

13.1 Qué es una mutación

Definición 13.1 (Mutación)

Una mutación es un cambio en la secuencia de nucleótidos de una molécula de ADN que se transmite a los descendientes de la célula en la que ocurre. Las más frecuentes son las mutaciones puntuales, que afectan a uno o a unos pocos nucleótidos:

una sustitución: un nucleótido reemplazado por otro;
una inserción: uno o varios nucleótidos añadidos;
una deleción: uno o varios nucleótidos suprimidos.

Los cambios mayores — un segmento duplicado, invertido o desplazado, o un cromosoma entero ganado o perdido — también son mutaciones.

Tres mutaciones puntuales de la misma secuencia (las letras están agrupadas de tres en tres por una razón que se explica en el ). Una sustitución cambia una posición; una inserción o una deleción desplazan todo lo que viene detrás. — Tres mutaciones puntuales de la misma secuencia (las letras están agrupadas de tres en tres por una razón que se explica en el Capítulo 14). Una sustitución cambia una posición; una inserción o una deleción desplazan todo lo que viene detrás.

Proposición 13.2 (Dónde ocurren las mutaciones, y a quién afectan)

Una mutación que ocurre en una célula del cuerpo (mutación somática) se transmite únicamente a los descendientes de esa célula: como mucho, una zona de tejido en un solo individuo. Una mutación en una célula germinal — un gameto o uno de sus precursores — se transmite a la descendencia concebida a partir de ella y a todas sus células: una mutación germinal es la única que entra en la herencia de la especie. La rama distinta del rosal es somática; la condición del niño sin pigmento vino de una mutación germinal de algún antepasado, llevada en silencio durante generaciones.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Ejemplo 13.3 (La frecuencia de las mutaciones)

La replicación deja alrededor de un error por cada $10^9$ nucleótidos (Capítulo 11). Un gen de $3000$ pares de bases se copia mal, por tanto, una vez de cada $300\,000$ replicaciones; un humano, cuyo genoma se copia unas $10^{16}$ veces a lo largo de la vida, acumula mutaciones en todos sus genes en muchas células. Cada niño nace con unas 60 mutaciones nuevas que no llevaba ninguno de sus padres — casi todas en el 98% del genoma que no son genes.

13.2 Causas: espontáneas e inducidas

Proposición 13.4 (Mutaciones espontáneas)

En toda célula surgen mutaciones sin necesidad de ningún agente externo: por los raros emparejamientos erróneos que escapan a la comprobación de la polimerasa y por la inestabilidad química del propio ADN, cuyas bases sufren daños miles de veces al día en cada célula por obra del agua y de las moléculas reactivas del metabolismo corriente. Esas mutaciones espontáneas son aleatorias: ocurren en cualquier posición, a un ritmo que no depende de que el cambio vaya a ser útil o no para la célula.

Pruebas experimentales. Lederberg (1952) sembró en una placa bacterias nunca expuestas a un antibiótico, las dejó crecer en colonias y después apretó una almohadilla de terciopelo contra la placa y estampó su huella — las mismas colonias en las mismas posiciones — sobre varias placas con el antibiótico. Las pocas colonias resistentes aparecían en las mismas posiciones en todas las placas con antibiótico. Como procedían de las mismas colonias de la placa original, que nunca había visto el antibiótico, la mutación de resistencia existía antes de la exposición: el antibiótico la reveló, no la causó. Las mutaciones habían ocurrido al azar durante el crecimiento de las colonias, sin relación con su utilidad futura. ∎

Siembra en réplica. Las colonias crecidas sin antibiótico se estampan sobre placas con antibiótico. Las colonias resistentes (rojo) aparecen en posiciones idénticas en todas las réplicas: la resistencia existía en las colonias originales, antes de todo contacto con el fármaco.

Definición 13.5 (Mutágeno)

Un mutágeno es un agente físico o químico que eleva la tasa de mutación dañando el ADN. La luz ultravioleta suelda entre sí dos timinas vecinas de una hebra; los rayos X y la radiactividad rompen las hebras; sustancias como el benzopireno del humo del tabaco o la aflatoxina del grano enmohecido se pegan a las bases y deforman la hélice. Una célula expuesta a un mutágeno lleva mutaciones inducidas además de las espontáneas — también en posiciones aleatorias, solo que más numerosas.

Ejemplo 13.6 (Ultravioleta sobre levadura)

Células de levadura sembradas en placas y expuestas a luz ultravioleta durante tiempos crecientes: tras $10\,\mathrm{s}$ , la mitad no forma colonia; tras $20\,\mathrm{s}$ , una cuarta parte; tras $30\,\mathrm{s}$ , una octava — cada dosis reduce a la mitad los supervivientes. Entre los supervivientes, la proporción de colonias con un rasgo visiblemente cambiado (color, forma, incapacidad de crecer con cierto azúcar) sube de una entre un millón a una entre mil. La lámpara mata dañando el ADN más allá de toda reparación, y muta dañándolo justo por debajo de ese límite.

Supervivencia de células de levadura frente a la exposición al ultravioleta. Las células normales pierden la mitad de sus efectivos cada 10\, s; una cepa incapaz de reparar el daño ultravioleta pierde nueve décimas partes cada 10\, s. La diferencia es el trabajo de la reparación. — Supervivencia de células de levadura frente a la exposición al ultravioleta. Las células normales pierden la mitad de sus efectivos cada $10\,\mathrm{s}$ ; una cepa incapaz de reparar el daño ultravioleta pierde nueve décimas partes cada $10\,\mathrm{s}$ . La diferencia es el trabajo de la reparación.

Dos placas sembradas con las mismas bacterias. A la izquierda, sin exposición, un césped continuo. A la derecha, tras la exposición al ultravioleta, solo han crecido en colonias las células cuyo daño en el ADN se reparó a tiempo.

13.3 La célula se defiende: la reparación

Proposición 13.7 (Reparación del ADN)

Una célula sufre decenas de miles de lesiones del ADN al día y casi no conserva ninguna: unos sistemas enzimáticos dedicados patrullan la doble hélice, reconocen una base dañada o mal emparejada, recortan el segmento defectuoso de una hebra y lo reconstruyen usando la otra hebra como molde — de nuevo la complementariedad del Capítulo 3. Una lesión solo se convierte en mutación si escapa a la reparación antes de que la siguiente replicación la copie. La reparación es la razón de que la tasa de mutación sea $10^{-9}$ y no $10^{-5}$ .

Pruebas experimentales. Las personas con la enfermedad hereditaria xerodermia pigmentosa carecen de una de las enzimas que recortan el daño ultravioleta. Su piel, expuesta a la luz corriente del día, desarrolla cánceres mil veces más a menudo que la piel normal y desde la primera infancia; protegida del sol, es normal. El mismo ultravioleta y las mismas lesiones — pero, sin la reparación, las lesiones se quedan y las mutaciones se acumulan en los genes que controlan la división celular (Capítulo 17). Las cepas de levadura y de bacterias sin enzimas de reparación muestran la misma hipersensibilidad en el laboratorio. ∎

La carrera entre la reparación y la replicación. Una lesión recortada y reconstruida a partir de la otra hebra no deja rastro; una lesión que sigue ahí cuando pasa la horquilla se copia en la secuencia y se convierte en mutación.

13.4 Consecuencias de una mutación

Proposición 13.8 (De la secuencia al fenotipo)

Una mutación convierte un alelo en un alelo nuevo. Su efecto depende de dónde caiga y de lo que le haga a la proteína que el gen codifica (el Capítulo 14 da las reglas):

fuera de todo gen, o en una posición que no cambia la proteína: ningún efecto — la inmensa mayoría;
dentro de un gen, cambiando un aminoácido: una proteína que funciona algo distinto, o que no funciona, o que a veces funciona mejor;
dentro de un gen, desplazando o truncando el mensaje: casi siempre una proteína que no funciona.

Que una proteína cambiada sea perjudicial, neutra o útil depende del ambiente: el mismo alelo de un gen de la hemoglobina es una carga en una región sin paludismo y una protección donde el paludismo está presente.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Ejemplo 13.9 (Pigmento perdido, pigmento conservado)

El pigmento melanina lo fabrica una enzima. Se conocen decenas de mutaciones distintas de su gen, cada una de las cuales produce una enzima que no funciona y, en una persona que lleve dos alelos así, la condición sin pigmento con la que empieza el capítulo. Todas ellas surgieron al azar, una vez, en una célula germinal; la condición visible solo aparece cuando dos portadores pasan sus alelos silenciosos al mismo hijo. El mismo gen, en otro alelo, produce una enzima algo menos activa — y una piel más clara, frecuente en poblaciones que vivieron milenios en latitudes altas, donde un poco menos de pigmento deja que la piel fabrique más vitamina D con un sol débil.

Proposición 13.10 (La mutación, fuente de diversidad)

Todo alelo de todo gen empezó siendo una mutación de un alelo anterior. La mutación es el único proceso que crea información genética nueva; la mezcla sexual del último año solo recombina lo que la mutación ha creado. Rara, aleatoria y casi siempre neutra o perjudicial para el individuo, la mutación es, con todo, lo que aporta a lo largo de las generaciones la variación de la que depende la evolución del Capítulo 5.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Método 13.11 (Analizar una mutación)

Compara la secuencia mutante con la original, letra a letra, y nombra el cambio (sustitución, inserción, deleción; cuántos nucleótidos).
Localízala: dentro de un gen o fuera; si es dentro, mira si se desplaza la lectura del mensaje.
Identifica la célula en la que ocurrió: somática (un individuo, un tejido) o germinal (transmisible).
Busca una causa si la tasa es inusual (exposición a un mutágeno, reparación defectuosa); si no, atribúyela al azar.
Juzga la consecuencia en el plano de la proteína, de la célula, del organismo y de la población — en ese orden y en un ambiente concreto.

Observación 13.12 (Aleatorio, con precisión)

“Aleatorio” no significa que todas las posiciones muten por igual — algunas secuencias son más frágiles — ni que las mutaciones carezcan de causa. Significa que la aparición de una mutación es independiente de que vaya a ayudar a la célula: el antibiótico no volvió resistentes a las bacterias de las placas de réplica, y ningún organismo puede “decidir” mutar en una dirección útil. La selección hace de director, después; la mutación solo suministra.

13.5 Ejercicios

Ejercicio 13.1 ★

Define mutación y nombra los tres tipos de mutación puntual.

Solución

Solución de Ejercicio 13.1.

Un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN, transmitido a los descendientes de la célula. Sustitución, inserción, deleción.

Ejercicio 13.2 ★

Compara ATGCCTGAAT con los mutantes ATGCCAGAAT, ATGCCTGAT y ATGCCTTGAAT. Nombra cada mutación.

Solución

Solución de Ejercicio 13.2.

ATGCCAGAAT: sustitución (T por A en la posición 6). ATGCCTGAT: deleción de una A. ATGCCTTGAAT: inserción de una T.

Ejercicio 13.3 ★

¿Cuál es la diferencia entre una mutación somática y una germinal? ¿Cuál importa para la herencia?

Solución

Solución de Ejercicio 13.3.

Somática: en una célula del cuerpo, transmitida solo a los descendientes de esa célula dentro del individuo. Germinal: en un gameto o en su precursor, transmitida a la descendencia y a todas sus células. Solo las mutaciones germinales entran en la herencia.

Ejercicio 13.4 ★

Nombra tres mutágenos y, para uno de ellos, el daño que causa al ADN.

Solución

Solución de Ejercicio 13.4.

La luz ultravioleta, los rayos X y el benzopireno del humo del tabaco (también la radiactividad y la aflatoxina). El ultravioleta suelda entre sí dos timinas vecinas de una hebra y deforma la hélice.

Ejercicio 13.5 ★

¿Qué usa como molde un sistema de reparación para reconstruir un segmento dañado? ¿Por qué es posible?

Solución

Solución de Ejercicio 13.5.

La hebra complementaria intacta: como cada hebra determina la otra, la secuencia correcta del segmento dañado puede reconstruirse a partir de su pareja.

Ejercicio 13.6 ★★

En la figura de supervivencia, ¿qué fracción de la levadura normal sobrevive a $40\,\mathrm{s}$ de ultravioleta? ¿Y de la cepa deficiente en reparación? ¿Por qué factor mejora la reparación la supervivencia a esa dosis?

Solución

Solución de Ejercicio 13.6.

Normal: alrededor del 6%; deficiente en reparación: 0,01%. La reparación mejora la supervivencia unas 600 veces a esa dosis.

Ejercicio 13.7 ★★

Se siembran $10^9$ bacterias en una placa con antibiótico y crecen 20 colonias. Estima la frecuencia de células resistentes. ¿Te dice esto que la mutación la causara el antibiótico?

Solución

Solución de Ejercicio 13.7.

$20/10^9 = 2 \times 10^{-8}$ . No: la placa solo revela qué células eran ya resistentes; para saber si el antibiótico causó la mutación hace falta la prueba de la réplica.

Ejercicio 13.8 ★★

Explica con tus palabras por qué las posiciones idénticas de las colonias resistentes en las placas de réplica demuestran que las mutaciones ocurrieron antes de la exposición.

Solución

Solución de Ejercicio 13.8.

Cada réplica recibe células de las mismas colonias originales. Si el antibiótico causara la resistencia al contacto, las células afectadas serían unas pocas al azar en cada réplica, en posiciones sin relación entre sí. Encontrar la resistencia siempre en las mismas posiciones significa que aquellas colonias originales, crecidas sin el fármaco, ya contenían células resistentes.

Ejercicio 13.9 ★★

Un gen de $3000$ pares de bases se copia con un error por cada $10^9$ nucleótidos. En un tejido de $10^{12}$ células, todas descendientes de una sola por 40 divisiones, ¿cuántas células llevan aproximadamente una mutación nueva en ese gen? (Cuenta solo los errores cometidos en la última división.)

Solución

Solución de Ejercicio 13.9.

Errores por copia del gen: $2 \times 3000 \times 10^{-9} = 6 \times 10^{-6}$ (las dos hebras). Entre los $10^{12}$ células producidas en la última división, unas $6 \times 10^{6}$ llevan una mutación nueva en ese gen.

Ejercicio 13.10 ★★

Un rosal tiene una rama con flores de otro color. Los esquejes de esa rama dan rosales con el color nuevo; las semillas de sus flores dan rosas corrientes. Explica ambos resultados.

Solución

Solución de Ejercicio 13.10.

Una mutación somática en una célula de yema dio su color a la rama; los esquejes son ese tejido y por eso lo conservan. Las células germinales de las flores proceden de esa misma rama, pero un cambio en un alelo solo pasa a la mitad de los gametos, y los óvulos fueron fecundados por polen con el alelo corriente; el alelo nuevo, si es recesivo, queda oculto en las plántulas.

Ejercicio 13.11 ★★

¿Por qué una persona con xerodermia pigmentosa desarrolla cánceres de piel y no, por ejemplo, cánceres del tubo digestivo?

Solución

Solución de Ejercicio 13.11.

La enzima que falta repara el daño ultravioleta, y el ultravioleta solo penetra en la piel. El tubo digestivo no recibe ultravioleta, no sufre esas lesiones y no necesita esa reparación.

Ejercicio 13.12 ★★★

Un protector solar absorbe el ultravioleta. Con la figura de supervivencia, explica qué le hace un protector que deja pasar una décima parte del ultravioleta al número de lesiones por célula de la piel en una hora de sol, y por qué “sin quemadura” no significa “sin mutaciones”.

Solución

Solución de Ejercicio 13.12.

Las lesiones son proporcionales a la dosis: una décima parte del ultravioleta significa una décima parte de las lesiones por célula y por hora — que siguen siendo miles. La quemadura solar es la muerte de muchas células; por debajo de esa dosis las células sobreviven, pero las lesiones que escapan a la reparación se convierten en mutaciones. Que no haya quemadura significa que el daño era soportable, no que no lo hubiera.

Ejercicio 13.13 ★★★

Un alelo del gen de la hemoglobina protege del paludismo a quienes llevan una copia, pero provoca una enfermedad grave en quienes llevan dos. Discute si esa mutación es “perjudicial” o “útil” y qué es lo que lo decide.

Solución

Solución de Ejercicio 13.13.

Ninguna de las dos cosas por sí sola. En una región con paludismo, una sola copia aumenta la supervivencia, y el alelo se mantiene frecuente pese a la enfermedad de quienes llevan dos; donde no hay paludismo solo causa enfermedad y es raro. El ambiente, y el número de copias, deciden el valor de una mutación.

Ejercicio 13.14 ★★★

Se comprueba que unas bacterias en un caldo sin antibiótico contienen, tras 30 generaciones, una célula resistente por millón. Si se añade entonces el antibiótico, ¿qué le ocurre al cultivo en un día? Explica por qué los médicos insisten en completar toda la tanda de un antibiótico.

Solución

Solución de Ejercicio 13.14.

Las células sensibles mueren; las resistentes, ya presentes, se dividen sin trabas y en un día el cultivo entero es resistente. Una tanda interrumpida antes de tiempo deja vivos a los últimos supervivientes — los más resistentes — para que vuelvan a crecer en un cuerpo ya enriquecido en resistencia; completar la tanda los mata antes de que se multipliquen.

Ejercicio 13.15 ★★★

“Si las mutaciones son casi siempre perjudiciales, la evolución no puede construirse sobre ellas.” Discútelo en un párrafo, usando las nociones de aleatoriedad, de proporción de mutaciones neutras, de ambiente y de escala de tiempo.

Solución

Solución de Ejercicio 13.15.

Casi todas las mutaciones son neutras (fuera de los genes o sin efecto sobre la proteína), una minoría es perjudicial y muy pocas son útiles; al ser aleatorias, ocurren con independencia de su utilidad, pero la selección conserva las útiles y elimina las perjudiciales. La utilidad depende del ambiente, así que una mutación perjudicial hoy puede ser la que importe cuando cambien las condiciones. A lo largo de miles de generaciones, con miles de millones de individuos, incluso las mutaciones útiles raras surgen una y otra vez: la evolución se construye sobre el residuo seleccionado, no sobre la mutación media.

13.6 Problema: El sello de terciopelo

Problema 13.1

Problema de fin de semana — la siembra en réplica de Lederberg reconstruida: colonias contadas, resistencias cartografiadas, el origen de las mutaciones decidido y su tasa medida

Un alumno siembra unas 200 bacterias, de un cultivo que nunca se ha encontrado con el antibiótico estreptomicina, en una placa sin antibiótico. Tras una noche han crecido 200 colonias, cada una a partir de una célula y con unos $10^7$ células. Se aprieta una almohadilla de terciopelo contra la placa y se estampa sobre tres placas con estreptomicina. Al día siguiente, la placa A muestra dos colonias resistentes, la B dos y la C dos — en las dos mismas posiciones en las tres.

Parte I — El experimento.

¿Por qué deben proceder de células sueltas las colonias de la placa original, y por qué se mantiene bajo el número de bacterias sembradas?
Explica qué transfiere el terciopelo y por qué se conserva la posición de cada colonia.
Dos posiciones de 200 dan colonias resistentes en todas las réplicas. ¿Qué muestra la coincidencia entre las tres réplicas?
Supón, en cambio, que el antibiótico indujera la resistencia en una pequeña fracción de las células al contacto. Describe el patrón que mostrarían entonces las tres réplicas.
¿Cuál de las dos hipótesis — mutación antes del contacto o inducción por el contacto — apoya el patrón observado? Enuncia el argumento en una frase.

Parte II — De vuelta a la placa original.

El alumno toma células de las dos posiciones resistentes de la placa original (que nunca ha tocado el antibiótico) y de otras dos posiciones, y prueba cada muestra con estreptomicina. Predice los resultados.
Las dos colonias de las posiciones resistentes tienen unos $10^7$ células cada una. ¿Son resistentes todas sus células o solo algunas? ¿Qué haría falta saber para decidirlo?
Una colonia crece a partir de una célula en unas 23 divisiones. Si la mutación ocurrió en la división 20, ¿qué fracción de las células de la colonia la lleva? ¿Y si ocurrió en la 3?
Explica por qué probar una colonia entera puede revelar una mutación que ocurrió solo en una fracción de sus células.
¿Por qué funciona el experimento solo si las colonias de las placas de réplica crecen exactamente donde estaban las originales?

Parte III — Medir la tasa.

El alumno repite el experimento con 50 placas originales de 200 colonias cada una: 10 000 colonias, de las que 30 dan réplicas resistentes. ¿Qué fracción de colonias lleva al menos una célula resistente?
Cada colonia salió de una célula tras unas $10^7$ divisiones celulares. Estima la probabilidad de que una división dada produzca una mutación de resistencia.
La resistencia a la estreptomicina exige un cambio en una posición concreta de un gen. Compara tu estimación con la tasa de error de replicación de $10^{-9}$ por nucleótido y coméntalo.
Un cultivo de $10^9$ células crece a partir de una sola en un caldo sin antibiótico. Con tu tasa, estima cuántas células resistentes es probable que contenga cuando por fin se añada el antibiótico.
Si la mutación de resistencia ocurrió al principio del crecimiento de ese cultivo, ¿cómo cambia el número de células resistentes? ¿Por qué cultivos repetidos dan recuentos muy distintos?

Parte IV — Qué significa.

Explica la diferencia entre “las mutaciones son aleatorias” y “las mutaciones son raras”, y cuál de las dos establece el experimento.
El antibiótico no creó la resistencia. ¿Qué le hizo a la población?
Traduce el experimento al lenguaje de la Proposición 13.10: ¿qué aportó la variación y qué la clasificó?
Un alumno objeta que las dos colonias resistentes de la placa original “tenían exactamente el mismo aspecto que las demás”. Explica por qué una mutación puede ser invisible hasta que cambia el ambiente.
Enuncia el resultado: qué demostraron las posiciones idénticas en tres réplicas de terciopelo sobre el origen de las mutaciones, y la tasa por división que has medido.

Solución

Solución de Problema 13.1.

1. Para que cada colonia sea un clon de origen conocido, y para que las colonias estén lo bastante separadas como para distinguirse en las réplicas.

2. Unas pocas células de la parte superior de cada colonia, en la misma disposición geométrica que en la placa, porque la almohadilla se aprieta en plano y sin deslizarse.

3. Que las células resistentes estaban presentes en aquellas dos colonias originales: tres réplicas independientes no coinciden por azar.

4. Colonias resistentes en posiciones aleatorias y sin relación entre sí en las tres placas, ya que qué células quedaran inducidas variaría de una réplica a otra.

5. Mutación antes del contacto: la resistencia se localiza en las colonias originales, que nunca se encontraron con el fármaco.

6. Las células de las dos posiciones resistentes crecen con estreptomicina; las de las otras posiciones, no.

7. Probablemente solo algunas: la mutación ocurrió en alguna división durante el crecimiento de la colonia, y solo los descendientes de aquella célula son resistentes. Para decidirlo habría que sembrar un número conocido de células de la colonia con estreptomicina y contar los supervivientes.

8. En la división 20 de 23: $1/2^{20-1}$ …más sencillamente, la célula mutante se divide 3 veces más: $2^3 = 8$ células resistentes de $2^{23}$ , alrededor de una entre un millón. En la división 3: una de las 8 células presentes entonces, o sea una octava parte de la colonia.

9. Bastan unas pocas células resistentes entre las $10^4$ aproximadamente que levanta el terciopelo para fundar una colonia en la placa con antibiótico; la prueba detecta la presencia de células resistentes, no su proporción.

10. El argumento descansa en la posición: solo si se conserva la geometría puede identificarse una colonia de una réplica con una colonia de la placa original.

11. $30/10\,000 = 3 \times 10^{-3}$ .

12. Unas $3 \times 10^{-3}$ mutaciones por cada $10^7$ divisiones: $3 \times 10^{-10}$ por división.

13. Del mismo orden que la tasa de error en un nucleótido: la mutación de resistencia es esencialmente una sustitución concreta que escapa a la reparación.

14. $10^9$ divisiones a $3 \times 10^{-10}$ : de media, una fracción de mutación, así que casi todos los cultivos no contienen ninguna célula resistente o contienen unas pocas (cada mutación multiplicada después por las divisiones que la siguen).

15. Una mutación en una división temprana la heredan una gran fracción del cultivo, así que el recuento es alto; una tardía da solo unas pocas células resistentes. Como el momento es aleatorio, los cultivos repetidos dan recuentos muy dispersos — lo cual es en sí mismo un indicio de que las mutaciones surgen antes del antibiótico y no como respuesta a él.

16. Raras: las mutaciones ocurren pocas veces por división. Aleatorias: ocurren con independencia de su utilidad. El experimento establece la aleatoriedad (el argumento de las posiciones); los recuentos de la Parte III miden la rareza.

17. Clasificó la población: mató a las células sensibles y dejó multiplicarse a las resistentes — selección.

18. La mutación aportó el alelo de resistencia, al azar, antes de toda necesidad; el antibiótico clasificó la población y conservó solo a quienes lo llevaban.

19. La mutación cambia una molécula implicada en la acción del fármaco, no el crecimiento ni el aspecto de la colonia sin él; una diferencia genética solo tiene efecto visible en un ambiente en el que importa.

20. Las posiciones idénticas en las tres réplicas demostraron que las mutaciones de resistencia surgen antes de la exposición al antibiótico y con independencia de ella; la tasa medida es de unos $3 \times 10^{-10}$ por división celular.

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