Universitaire biologie — jaar 3 · Bachelor Year 3

11Kankerbiologie

Een tumor die groot genoeg is om te voelen, een centimeter in doorsnede, bevat een miljard cellen en is het werk van ongeveer dertig verdubbelingen vanuit één cel die de verkeerde kant op ging — gewoonlijk een decennium groei voordat iemand het wist. Achter die cel liggen verscheidene mutaties, die elk in dezelfde afstammingslijn moesten optreden en die elk een van de besturingen van de twee vorige hoofdstukken weghaalden: een rem op de deling, een trekker van de dood, een grens aan het aantal delingen, de plicht om te blijven zitten. Kanker is de evolutie van een celpopulatie binnen een lichaam, door mutatie en selectie, naar een toestand die de cellen dient en het organisme doodt. Dit hoofdstuk behandelt de genen die worden geraakt en wat zij normaal doen, de statistiek die laat zien hoeveel treffers nodig zijn, de fysiologie die een tumor moet verwerven om voorbij een millimeter te groeien en zich te verspreiden, de oorzaken die te vermijden zijn, en de behandelingen — van vergiften die delende cellen doden tot antilichamen die het afweersysteem loslaten — die de biologie mogelijk heeft gemaakt, samen met de evolutionaire reden waarom zij zo vaak falen.

11.1 Wat kanker is

Definitie 11.1 (Tumor, kanker, kenmerken)

Een tumor (neoplasma) is een kloon van cellen die aan de besturing van haar groei is ontsnapt en zich in een weefsel ophoopt. Hij is goedaardig als hij afgebakend en ingekapseld blijft, en kwaadaardig — een kanker — als zijn cellen naburig weefsel binnendringen en elders secundaire tumoren stichten (de metastase), en dat is wat doodt. Kankers worden genoemd naar de cel waaruit zij ontstaan: carcinomen uit epitheel ( $85\,\%$ van de menselijke kankers), sarcomen uit bindweefsel, leukemieën en lymfomen uit bloedvormende cellen, gliomen uit glia. Welk weefsel het ook is, een kwaadaardige kloon heeft dezelfde reeks vermogens verworven, de kenmerken van kanker: hij deelt zich zonder groeisignalen van buiten en negeert de signalen die hem zouden stoppen; hij weerstaat de apoptose; hij deelt zich onbeperkt, nadat hij het telomerase weer heeft aangezet; hij lokt bloedvaten uit; hij dringt binnen en zaait uit; en, daaronder, is zijn genoom onstabiel, herprogrammeert hij zijn stofwisseling naar de glycolyse zelfs in zuurstof (het Warburg-effect), trekt hij ontstekingscellen aan die hem helpen, en ontwijkt hij het afweersysteem. Elk kenmerk is een besturing van normaal weefsel die is verslagen, en elk is op genen terug te voeren.

Een carcinoom aan zijn grens: links ordelijk klierepitheel met regelmatige kernen; rechts opeengepakte cellen met grote, onregelmatige kernen die het onderliggende stroma binnendringen — het beeld dat een patholoog leest om een tumor kwaadaardig te noemen.

11.2 De genen die worden geraakt

Definitie 11.2 (Oncogenen en tumorsuppressoren)

Een proto-oncogen is een normaal gen dat de deling of de overleving bevordert — een groeifactor, zijn receptor, een signaaleiwit, een transcriptiefactor, een cycline — en een oncogen is een mutante vorm die werkzaam is zonder zijn normale signaal: een puntmutatie die het kleine GTPase Ras in zijn GTP-toestand vastzet (glycine 12 in een kwart van alle kankers), een vermenigvuldiging van het gen voor de receptor HER2 of voor de transcriptiefactor Myc, een translocatie die BCR aan het kinase ABL versmelt bij chronische myeloïde leukemie of MYC naast een antilichaam-enhancer legt bij het burkittlymfoom. Eén mutant allel volstaat: oncogenen werken dominant. Een tumorsuppressorgen beteugelt de deling of dwingt dood of herstel af — Rb en p16 bij het restrictiepunt, p53, de bewaker die een beschadigde cel stilzet of doodt, APC in de Wnt-route van de dikke darm, PTEN, BRCA1 en BRCA2, de genen van het mismatchherstel — en het moet beide allelen verliezen om bij te dragen: twee treffers, waarvan de eerste bij de familiaire kankersyndromen vaak wordt geërfd en de tweede somatisch is. p53 is bij de helft van alle menselijke kankers gemuteerd en zijn route bij de meeste overige uitgeschakeld.

Bewijsmateriaal. Rous (1911) bracht een kippensarcoom over met een celvrij filtraat, een virus, waarvan het enkele transformerende gen, src, door Varmus en Bishop (1976) een gekaapte kopie van een normaal kippengen bleek te zijn — oncogenen zijn gewijzigde cellulaire genen. Weinberg (1982) bracht DNA uit een menselijk blaascarcinoom over in gekweekte muizencellen, die getransformeerd raakten; het verantwoordelijke fragment was RAS met één basenverandering, en diezelfde verandering ontbrak in het normale weefsel van de patiënt. Knudson (1971) vergeleek kinderen met de oogtumor retinoblastoom: wie een familiegeschiedenis had kreeg vroeg verscheidene tumoren in beide ogen; wie die niet had kreeg er later één — passend bij familiaire gevallen die één somatische gebeurtenis nodig hebben en sporadische die er twee nodig hebben, en dus bij een gen waarvan beide kopieën verloren moeten gaan. RB werd in 1986 gekloneerd, en beide allelen bleken in elke tumor inderdaad uitgeschakeld. ∎

Stelling 11.3 (Treffers en de leeftijdscurve)

Stel dat een kanker $k$ onafhankelijke, snelheidsbepalende gebeurtenissen in één cellijn vergt, die elk met een constante snelheid $u$ per cel per jaar optreden, in een populatie van $N$ vatbare cellen, met $ut \ll 1$ . Dan is de kans dat een gegeven cel alle $k$ gebeurtenissen op leeftijd $t$ heeft doorgemaakt ongeveer $(ut)^{k}$ , is het cumulatieve risico in het weefsel ongeveer $N(ut)^{k}$ , en is de incidentie — nieuwe gevallen per jaar op leeftijd $t$ —

I(t) \approx N\,k\,u^{k}\,t^{\,k-1},

een macht van de leeftijd met exponent $k - 1$ : een rechte lijn met helling $k - 1$ op een dubbellogaritmische grafiek. Voor iemand die een van de gebeurtenissen erft heeft dezelfde kanker een incidentie $\propto t^{\,k-2}$ , één macht lager.

Bewijs. Elke gebeurtenis, met snelheid $u$ , heeft zich vóór tijdstip $t$ voorgedaan met kans $1 - e^{-ut} \approx ut$ ; de gebeurtenissen zijn onafhankelijk, dus hebben alle $k$ zich voorgedaan met kans $(ut)^{k}$ , en de volgorde waarin dat gebeurde doet hier niet ter zake. Met $N$ cellen en zeldzame gebeurtenissen is het verwachte aantal cellen dat de reeks heeft voltooid $N(ut)^{k}$ , en de incidentie is de afgeleide daarvan naar de tijd, $Nku^{k}t^{k-1}$ . Wie één gebeurtenis erft houdt er $k - 1$ over: $(ut)^{k-1}$ , incidentie $\propto t^{k-2}$ . Deed de volgorde van de gebeurtenissen ertoe (slechts $1$ van de $k!$ volgordes leidde tot kanker), dan zou de voorfactor veranderen, niet de exponent. ∎

Voorbeeld 11.4 (De exponent lezen)

De incidentie van de meeste carcinomen bij volwassenen stijgt als ongeveer de vijfde tot zesde macht van de leeftijd — van ongeveer $1$ op $100\,000$ per jaar op dertigjarige leeftijd tot $1$ op $300$ op tachtigjarige, een factor $300$ voor een factor $2.7$ in leeftijd, en $2.7^{5.7} \approx 300$ — wat op zes of zeven snelheidsbepalende gebeurtenissen wijst. De schatting is grof: de uitbreiding van een kloon na elke treffer verhoogt het aantal cellen dat de volgende loopt, zodat minder gebeurtenissen met klonale groei ertussen dezelfde helling geven, en het aantal aandrijvende mutaties in gesequencede tumoren is twee tot acht. Het retinoblastoom van Knudson past precies bij de tweede uitspraak van de stelling: de sporadische ziekte, die twee treffers vergt, heeft een incidentie die met de leeftijd stijgt (gedurende de paar jaar dat de retinoblasten bestaan); de erfelijke ziekte, die er één vergt, is vanaf de geboorte met vrijwel constante snelheid aanwezig en slaat vroeg en herhaaldelijk toe.

Incidentie tegen leeftijd op logaritmische assen. Een kanker die k snelheidsbepalende gebeurtenissen vergt stijgt als tk-1: de steile lijn van de carcinomen bij volwassenen, en de twee gevallen van Knudson — een tumor met twee treffers die lineair stijgt, en dezelfde tumor bij een drager van één geërfde treffer, met een constante snelheid vanaf de geboorte. — Incidentie tegen leeftijd op logaritmische assen. Een kanker die $k$ snelheidsbepalende gebeurtenissen vergt stijgt als $t^{k-1}$ : de steile lijn van de carcinomen bij volwassenen, en de twee gevallen van Knudson — een tumor met twee treffers die lineair stijgt, en dezelfde tumor bij een drager van één geërfde treffer, met een constante snelheid vanaf de geboorte.

Propositie 11.5 (De routes die worden geraakt)

De honderden kankergenen vallen in een tiental routes uiteen, die een tumor elk ergens uitschakelt. De groeifactorroutes: een receptortyrosinekinase (EGFR, HER2), Ras, de kinasecascade Raf–MEK–ERK naar de kern, en daarnaast PI3K–Akt–mTOR richting overleving en groei, beteugeld door PTEN; een tumor zet er een van aan, door welk gen dan ook. De rem op de celcyclus: cycline D, Cdk4, p16, Rb (Hoofdstuk 10). De bewaker: p53 en zijn regulatoren. De dood: Bcl-2. De signalering van de ontwikkeling: Wnt (APC, $\beta$ -catenine) in de dikke darm, Hedgehog in huid en hersenen, Notch in T-cellen. Het onderhoud van het genoom: het mismatchherstel, BRCA, ATM. Het chromatine: de schrijvers en verbouwers van Hoofdstuk 1, gemuteerd in een derde van de tumoren. De onsterfelijkheid: de promotor van het telomerase. Omdat een route een reeks stappen is, zijn mutaties in verschillende genen alternatieven — een tumor met mutant Ras heeft zelden ook mutant EGFR — en kunnen geneesmiddelen tegen de ene stap door een mutatie stroomafwaarts worden verslagen.

De groeifactorroutes en waar kankers erop inslaan. De groene vakken zijn de uitkomsten, de blauwe de signaalstappen die oncogene mutaties aan zetten, de rode de suppressoren die tumoren verliezen (de balken duiden remming aan). Een tumor draagt doorgaans één activerende en een of twee uitschakelende beschadigingen in dit schema.

11.3 Een tumor evolueert

Propositie 11.6 (Carcinogenese in meer stappen)

Een tumor is het product van somatische evolutie: mutatie brengt varianten voort, en de selectie binnen het weefsel bevoordeelt die welke zich meer delen, minder sterven of aan een beperking ontsnappen. De colorectale reeks die Vogelstein uitzocht is het voorbeeld: het verlies van APC geeft een kleine goedaardige poliep; een mutatie in KRAS laat die tot een adenoom uitgroeien; het verlies van SMAD4 of TP53 maakt er een carcinoom van; verdere veranderingen maken invasie mogelijk. Elke stap is een klonale uitbreiding die het aantal cellen vermenigvuldigt dat de volgende loopt. Een gesequencede tumor draagt duizenden mutaties, waarvan een handvol — doorgaans twee tot acht — aandrijvers zijn die selectief voordeel gaven; de rest zijn meelifters, meegevoerd in de kloon, en hun spectrum is een verslag van wat hen veroorzaakte: C $\to$ T bij naburige pyrimidines door ultraviolet licht bij het melanoom, G $\to$ T door tabaksrook bij longkanker, de vingerafdrukken van de APOBEC-enzymen, van gebrekkig mismatchherstel, van aflatoxine — de mutatiehandtekeningen. Tumoren zijn heterogeen, een vertakkende boom van subklonen, en de subkloon die doodt is bij de diagnose vaak een minderheid.

De colorectale reeks. Elke aandrijvende mutatie breidt een kloon uit, en de uitgebreide kloon levert de cellen waarin de volgende aandrijver kan ontstaan; de hele weg kost decennia, en daarom voorkomt het opsporen van poliepen de kanker.

Methode 11.7 (De amestest)

Om te toetsen of een stof mutageen is, en dus waarschijnlijk kankerverwekkend: (1) neem een stam van Salmonella met een puntmutatie in een gen voor de biosynthese van histidine, die zonder histidine niet kan groeien; (2) meng de stof met een leverextract, waarvan de enzymen veel verbindingen in hun werkzame mutagene vormen omzetten zoals het lichaam dat zou doen; (3) breng zo’n $10^{8}$ bacteriën met het mengsel uit op agar zonder histidine; (4) tel de kolonies die groeien — elk is een revertant waarin een nieuwe mutatie het gen heeft hersteld; (5) vergelijk met de spontane snelheid. Een dosisafhankelijke toename van revertanten betekent dat de verbinding puntmutaties veroorzaakt. De meeste bekende carcinogenen zijn positief; de test is goedkoop, duurt twee dagen, en een verbinding die erdoor valt wordt verder onderzocht voordat zij wordt gemaakt.

Definitie 11.8 (Onsterfelijkheid en instabiliteit)

Normale somatische cellen missen telomerase en tellen hun delingen in de lengte van hun telomeren (Hoofdstuk 24): na een stuk of vijftig gaan zij in senescentie, en een cel die de senescentie omzeilt door p53 en Rb te verliezen gaat door tot haar telomeren op zijn en haar chromosomen versmelten en breken — een crisis die de meeste klonen doodt. De zeldzame overlevende heeft het telomerase weer aangezet, meestal door een mutatie in de promotor, en is onsterfelijk; $90\,\%$ van de kankers brengt het enzym tot expressie. De crisis laat littekens na: versmolten en gebroken chromosomen, vermenigvuldigingen, deleties, translocaties — de chromosomale instabiliteit, die, met het verlies van het controlepunt van de spoelfiguur en van de reactie van p53 op een verkeerde verdeling, de meeste vaste tumoren aneuploïd maakt en hen varianten laat blijven maken. Een minderheid van de tumoren heeft in plaats daarvan een mutatorfenotype door verloren mismatchherstel, met een normaal karyotype en een duizendvoudige snelheid van puntmutaties.

11.4 De tumor als weefsel

Propositie 11.9 (Zuurstof bepaalt de omvang van een tumor zonder vaten)

Beschouw weefsel dat zuurstof verbruikt met een constante snelheid $q$ per volume-eenheid, aangevoerd door diffusie (coëfficiënt $D$ ) vanuit een vat waar de concentratie aan de wand $c_{0}$ is. In één dimensie geldt in evenwicht $D\, \mathrm{d}^{2}c/\mathrm{d}x^{2} = q$ , dus $c(x) = c_{0} - qx^{2}/2D$ , en raakt de zuurstof op bij de afstand

L = \sqrt{\frac{2Dc_{0}}{q}} .

Met $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ , $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ en $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ (een ademende tumor) is $L \approx 80\,\text{µ}\mathrm{m}$ : geen enkele cel kan meer dan ongeveer honderd micrometer van een haarvat leven. Een kloon zonder eigen vaten stopt daarom bij een doorsnede van een tot twee millimeter, met een necrotisch midden en een levende rand. Om verder te groeien moet hij angiogenese uitlokken — zijn hypoxische cellen stabiliseren de transcriptiefactor HIF, die VEGF aanzet, waarop nabije endotheelcellen naar hem toe uitlopen. Judah Folkman stelde in 1971 voor dat het blokkeren van die stap tumoren zou uithongeren; antilichamen tegen VEGF zijn nu standaard bij verscheidene kankers, al passen de tumoren zich aan.

Bewijs. In evenwicht moet de diffusieve stroom $-D\,\mathrm{d}c/\mathrm{d}x$ met $x$ precies zo snel veranderen als de zuurstof wordt verbruikt: $\mathrm{d}(-D\, \mathrm{d}c/\mathrm{d}x)/\mathrm{d}x = -q$ , dat wil zeggen $D c'' = q$ . Tweemaal integreren met $c(0) = c_{0}$ en $c'(L) = 0$ op de diepte waar niets meer over is (geen stroom eraan voorbij) geeft $c = c_{0} - qx^{2}/2D$ nadat $c(L) = 0$ is gebruikt om $L$ vast te leggen. De getallen volgen daaruit. ∎

De zuurstof in ademend weefsel daalt met de afstand tot het dichtstbijzijnde haarvat als een parabool en is op bij L = √2Dc_0/q, hier ongeveer 80\, µ m. Een tumor zonder vaten is een schil van levende cellen van die dikte om een dode kern. — De zuurstof in ademend weefsel daalt met de afstand tot het dichtstbijzijnde haarvat als een parabool en is op bij $L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ , hier ongeveer $80\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Een tumor zonder vaten is een schil van levende cellen van die dikte om een dode kern.

Links: een tumorbolletje (groen) dat nieuwe vaten (rood) uit een naburig netwerk aantrekt — angiogenese in kweek. Rechts: een muizenlong bezaaid met metastasen, waarbij elke kolonie is gesticht door één cel die de reis door het bloed overleefde.

Definitie 11.10 (Invasie en metastase)

Om uit te zaaien moet een carcinoomcel het epitheel verlaten — haar celverbindingen en polariteit verliezen en beweeglijkheid verwerven, een epitheliaal-mesenchymale overgang aangedreven door transcriptiefactoren die normaal in de embryonale ontwikkeling worden gebruikt — het basaalmembraan en de matrix met uitgescheiden proteasen afbreken, de wand van een bloed- of lymfevat oversteken, in de bloedsomloop overleven (minder dan één op tienduizend doet dat, gedood door afschuiving, door het ontbreken van hechting en door natuurlijke doodcellen), zich in een haarvatbed van een ander orgaan vastzetten, eruit stappen en daar groeien. Waar zij groeit is niet willekeurig: borstkanker gaat naar bot, long, lever en hersenen, darmkanker naar de lever, prostaatkanker naar bot — het zaad en de bodem van Paget uit 1889, deels verklaard door de bloedstroom en deels door het passen van de cel bij de signalen van het weefsel. Een verspreide cel kan jaren sluimeren voordat zij groeit, en daarom keren kankers een decennium na een schijnbare genezing terug. De metastase veroorzaakt negen van de tien sterfgevallen door vaste tumoren, en zij is de stap die het minst wordt begrepen.

Propositie 11.11 (Het afweersysteem ontsnappen)

De mutaties van een tumor maken neoantigenen, peptiden die geen enkele normale cel toont, en cytotoxische T-cellen herkennen en doden tumorcellen — de reden dat patiënten met een onderdrukte afweer meer kankers hebben en de reden dat tumoren met veel mutaties (melanoom, long, dikke darm zonder mismatchherstel) het best op immuuntherapie reageren. Een klinisch merkbare tumor is er een die is ontsnapt: door de MHC-moleculen te verliezen die peptiden tonen, door onderdrukkende factoren uit te scheiden, door regulerende T-cellen aan te trekken, en vooral door PD-L1 tot expressie te brengen, dat de remmende receptor PD-1 op T-cellen aangrijpt en hen uitschakelt, dezelfde rem die een afweerreactie normaal beëindigt (Hoofdstuk 16). Antilichamen die PD-1 of PD-L1 blokkeren, of de eerdere rem CTLA-4, laten de T-cellen los; bij een deel van de patiënten — een vijfde tot de helft, afhankelijk van de tumor — geven zij blijvende remissies van kankers die onbehandelbaar waren, en hun bijwerkingen zijn auto-immuniteit, de andere functie van die rem.

11.5 Oorzaken en behandelingen

Propositie 11.12 (Oorzaken)

Kanker wordt veroorzaakt door alles wat de snelheid van de gebeurtenissen uit de stelling of het aantal cellen dat ze loopt verhoogt. Chemische carcinogenen, waarvan de meeste na activering door de lever mutageen zijn: de zeventig carcinogenen van tabaksrook, die een derde van de sterfgevallen door kanker veroorzaken en het risico op longkanker vijftien- tot vijfentwintigvoudig verhogen; aflatoxine uit beschimmeld graan; asbest, dat geen mutageen is maar een chronische prikkel. Straling: ultraviolet licht voor de huid (de dimeren van Hoofdstuk 3), ioniserende straling voor leukemie, schildklier en borst. Infecties, een zesde van de kankers wereldwijd: de papillomavirussen, waarvan de eiwitten E6 en E7 p53 vernietigen en Rb uitschakelen en die vrijwel alle baarmoederhalskankers veroorzaken (een vaccin voorkomt ze nu); de hepatitis-B- en -C-virussen bij leverkanker; het epstein-barrvirus bij lymfomen; Helicobacter pylori bij maagkanker, via decennia van ontsteking. Geërfde mutaties in een tumorsuppressor, de eerste treffer bij de geboorte, bij zo’n $5\,\%$ van de kankers. En het toeval: de meeste mutaties in een tumor kwamen voort uit de gewone fouten van de replicatie, zodat de weefsels die zich het meest delen — dikke darm, huid, bloed — de meeste kankers hebben, en het risico stijgt met de leeftijd wat men ook doet.

Stelling 11.13 (Waarom één geneesmiddel faalt en twee misschien niet)

Laat een tumor van $N$ cellen door opeenvolgende delingen uit één cel zijn ontstaan, en laat een mutatie die resistentie tegen een gegeven geneesmiddel geeft met snelheid $\mu$ per celdeling optreden. Dan is de kans dat de tumor geen resistente cel bevat wanneer de behandeling begint ongeveer

P_{0} \approx e^{-\mu N},

zodat voor $\mu N \gg 1$ de resistentie vrijwel zeker al bestaat. Voor twee geneesmiddelen met onafhankelijke resistentiemechanismen ontstaat een cel die tegen beide bestand is met een snelheid van ongeveer $\mu_{1}\mu_{2}$ per deling, en is $P_{0} \approx e^{-\mu_{1}\mu_{2}N}$ : met $N = 10^{9}$ en $\mu = 10^{-7}$ staat één geneesmiddel gemiddeld tegenover $\mu N = 100$ resistente klonen, en twee geneesmiddelen tegenover een kans van $10^{-5}$ dat er ook maar één dubbel resistente cel bestaat.

Gedeeltelijk bewijs. Van $1$ tot $N$ cellen groeien kost in totaal ongeveer $N$ delingen (een boom met $N$ bladeren heeft $N - 1$ inwendige knopen). Wordt er bij elke deling met kans $\mu$ een resistente cel gemaakt en sterven haar nakomelingen in eerste benadering niet en groeien zij de rest niet voorbij, dan is het aantal resistentiegebeurtenissen poissonverdeeld met gemiddelde $\mu N$ , en is de kans op geen enkele $e^{-\mu N}$ . Onafhankelijke mechanismen vermenigvuldigen de kansen per deling. De benadering gaat eraan voorbij dat vroege mutanten grotere resistente klonen achterlaten — de volledige verdeling is die van Luria en Delbrück, behandeld in het boek van jaar 2 — maar de kans op geen mutant, die bepaalt of de tumor te genezen is, is precies de poissonterm. ∎

Voorbeeld 11.14 (Behandelingen en hun logica)

Chirurgie en radiotherapie halen een plaatselijke tumor weg of doden hem; straling doodt met dubbelstrengsbreuken, en het opdelen in dagelijkse doses laat normaal weefsel ertussen herstellen (Hoofdstuk 3). Cytotoxische chemotherapie — alkylerende stoffen, antimetabolieten, vergiften van de microtubuli, remmers van topo-isomerasen — doodt delende cellen van welke soort ook, tumorcellen iets meer, en volgt een logdodingswet: elke kuur doodt een vast deel, zeg $99\,\%$ , zodat zes kuren $10^{12}$ cellen tot één terugbrengen, en diezelfde zes kuren nodig zijn of de tumor nu groot of klein is; het haar, de darm en het beenmerg van de patiënt, die zich ook delen, bepalen de dosis. Gerichte therapie valt een beschadiging aan waarvan de tumor afhangt: imatinib blokkeert het BCR–ABL-kinase en maakte van de chronische myeloïde leukemie een chronische in plaats van een dodelijke ziekte; trastuzumab bindt HER2; de PARP-remmers, de Cdk4/6-remmers en venetoclax uit eerdere hoofdstukken benutten elk één defect. De immuuntherapie laat de T-cellen los. En de stelling zegt hoe zij moeten worden gebruikt: in combinatie, vroeg, wanneer $N$ het kleinst is — en dat is wat aanvullende chemotherapie na een operatie doet — en met geneesmiddelen waarvan de resistentiemechanismen elkaar niet overlappen. De tumor is een evoluerende populatie, en de behandeling is selectie.

De logdodingswet. Elke kuur doodt hetzelfde deel van de cellen, zodat de tumor per kuur met een vast aantal decaden krimpt en lang onaantoonbaar is voordat hij weg is (blauw); één enkele reeds aanwezige resistente cel overleeft elke kuur en groeit weer aan (rood).

Opmerking 11.15 (Wat er is veranderd)

De helft van alle patiënten bij wie in een rijk land kanker wordt vastgesteld overleeft nu tien jaar, tegen een kwart in 1970. De winst kwam van preventie (tabak, vaccins tegen hepatitis en papillomavirus, het opsporen van poliepen en afwijkingen aan de baarmoederhals), van eerdere opsporing, en van behandelingen die uit de biologie van dit hoofdstuk volgen — de combinatiechemotherapie die de meeste leukemieën bij kinderen en de teelbalkankers geneest, de gerichte geneesmiddelen, en de immuuntherapieën. Wat niet is veranderd is de uitgezaaide ziekte, die de biologie verklaart maar nog niet geneest; de volgende winst zal komen van de tumor te behandelen als wat hij is: een populatie die evolueert onder de selectie die de behandeling oplegt.

11.6 Opgaven

Oefening 11.1 ★

Onderscheid een oncogen van een tumorsuppressorgen naar mechanisme, naar het aantal allelen dat moet veranderen, en met van elk twee voorbeelden.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.1.

Een oncogen is een functiewinstvorm van een gen dat de deling of de overleving bevordert; één mutant allel volstaat (dominant): RAS (puntmutatie), MYC (translocatie, vermenigvuldiging), HER2, BCR–ABL. Een tumorsuppressor beteugelt de deling of dwingt stilstand, dood of herstel af; beide allelen moeten verloren gaan (recessief op celniveau): RB, TP53, APC, BRCA1.

Oefening 11.2 ★

Noem de kenmerken van kanker en bij elk één gen uit dit of een eerder hoofdstuk waarvan de verandering dat kenmerk levert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.2.

Aanhoudende deling: RAS, MYC. Ongevoeligheid voor groeionderdrukkers: RB, CDKN2A (p16). De dood weerstaan: BCL2, TP53. Onbeperkte deelbaarheid: de promotor van het telomerase. Angiogenese: VEGF aangezet via HIF (verlies van VHL). Invasie en metastase: verlies van E-cadherine, de epitheliaal-mesenchymale factoren. Genoominstabiliteit: de genen van het mismatchherstel, BRCA. Ontregelde stofwisseling: MYC, de PI3K-route. Immuunontwijking: PD-L1, verlies van MHC. Ontsteking die de tumor bevordert: de signalering van NF- $\kappa$ B.

Oefening 11.3 ★

Wat nam Knudson waar over het erfelijke en het sporadische retinoblastoom, en wat leidde hij daaruit af?

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.3.

Kinderen met een familiegeschiedenis kregen vroeg verscheidene tumoren in beide ogen; sporadische gevallen kregen later één tumor. Hij leidde daaruit af dat er in een cel twee gebeurtenissen nodig waren: de familiaire patiënten hadden er één geërfd en hadden alleen een tweede, somatische gebeurtenis nodig (vaak genoeg om in verscheidene cellen van het netvlies op te treden), terwijl bij sporadische patiënten beide somatisch in één cel moesten optreden — zeldzaam, laat, enkelvoudig. Dus een gen waarvan beide kopieën verloren moeten gaan: de eerste tumorsuppressor.

Oefening 11.4 ★

Leg de amestest uit en waarom er een leverextract wordt toegevoegd.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.4.

Een mutant van Salmonella die histidine nodig heeft wordt met de te toetsen stof zonder histidine uitgebracht; er ontstaan alleen kolonies uit cellen waarin een nieuwe mutatie het gebrek heeft hersteld, zodat hun aantal de mutageniteit meet. Er wordt leverextract toegevoegd omdat veel carcinogenen onschadelijk zijn tot leverenzymen ze in reactieve metabolieten omzetten, zoals in het lichaam gebeurt; de bacteriën hebben die enzymen niet.

Oefening 11.5 ★★

De incidentie van een kanker is $2\times 10^{-5}$ per jaar op leeftijd $40$ en $2\times 10^{-3}$ op leeftijd $80$ . Schat de exponent van de machtswet in de leeftijd en het aantal snelheidsbepalende gebeurtenissen dat die suggereert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.5.

De incidentie stijgt $100$ -voudig terwijl de leeftijd verdubbelt: $2^{k-1} = 100$ , $k - 1 = \log_{2}100 = 6.6$ , dus ongeveer zeven of acht snelheidsbepalende gebeurtenissen bij de naïeve lezing — minder als klonale uitbreiding tussen de treffers wordt toegelaten.

Oefening 11.6 ★★

Bereken met Propositie 11.9 bij $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ en $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ de waarde van $L$ voor weefsel dat $0.01\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ verbruikt en voor een tumor die driemaal zoveel verbruikt. Waarom wordt een snel groeiende tumor eerder necrotisch?

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.6.

$L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ : voor $q = 0.01$ geeft dat $\sqrt{2\times 2\times 10^{-9} \times 0.05/0.01} = 141\,\text{µ}\mathrm{m}$ ; voor $q = 0.03$ $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Een snel groeiende tumor ademt sneller, put de zuurstof binnen een kortere afstand uit, en zijn midden sterft bij een geringere omvang.

Oefening 11.7 ★★

Een tumor van $10^{11}$ cellen wordt behandeld met een middel dat per kuur $99.9\,\%$ doodt. Hoeveel kuren zijn er nodig om hem onder één cel te brengen? Waarom is de tumor na twee kuren onaantoonbaar hoewel er nog $10^{5}$ cellen over zijn, en wat betekent dat voor het staken van de behandeling?

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.7.

$10^{11}\times 10^{-3n} < 1$ vergt $n > 3.7$ : vier kuren. Na twee kuren blijven er $10^{5}$ cellen over — een tiende van een kubieke millimeter, ver onder de $10^{9}$ die aantoonbaar zijn — zodat de tumor volgens elke toets “weg” is terwijl er honderdduizend cellen over zijn; de behandeling moet het geplande aantal kuren doorgaan en niet tot de tumor verdwijnt.

Oefening 11.8 ★★

Leg uit waarom een mutatie in EGFR en een mutatie in KRAS zelden in dezelfde longtumor worden gevonden, en waarom een tumor die met een EGFR-remmer wordt behandeld vaak terugkeert met een mutatie in KRAS.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.8.

Beide beschadigingen zetten dezelfde route aan (receptor $\to$ Ras $\to$ ERK); zodra de ene aanwezig is geeft de andere geen verder voordeel en wordt zij niet geselecteerd. Een EGFR-remmer blokkeert de receptor; een cel die stroomafwaarts een KRAS-mutatie verwerft herstelt het signaal terwijl de receptor geblokkeerd blijft, en wordt tijdens de behandeling geselecteerd — resistentie door omweg.

Oefening 11.9 ★★

De papillomaviruseiwitten E6 en E7 schakelen p53 en Rb uit. Leg uit hoe dit baarmoederhalskanker aandrijft, waarom het decennia kost, en waarom een vaccin dat vóór de seksuele activiteit wordt gegeven het voorkomt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.9.

E7 maakt E2F vrij van Rb en drijft de besmette epitheelcel zonder groeifactoren door het restrictiepunt; E6 vernietigt p53, zodat de misplaatste deling en de schade die zij veroorzaakt noch stilstand noch apoptose uitlokken. Twee kenmerken worden in één keer geleverd, maar de overige — onsterfelijkheid, invasie, instabiliteit — vergen verdere somatische mutaties, die er decennia over doen om zich in de blijvend besmette cellen op te hopen. Het vaccin wekt neutraliserende antilichamen tegen het capside op en voorkomt de besmetting; wordt het vóór de blootstelling gegeven, dan is er nooit een besmette cel om te transformeren.

Oefening 11.10 ★★★

Breid het argument van Armitage en Doll uit zodat elke treffer zijn kloon met een factor $g$ mag uitbreiden voordat de volgende komt: laat zien dat de incidentie dezelfde macht van $t$ heeft maar een voorfactor die met $g^{k-1}$ is vermenigvuldigd, en bespreek waarom de uit een leeftijdscurve gefitte $k$ een bovengrens is voor het aantal aandrijvers.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.10.

Na de $i$ de treffer groeit de kloon met $g$ , zodat er $g^{i}$ keer zoveel cellen de volgende treffer lopen; de kans op de volledige reeks in de lijn die van één oorspronkelijke cel afstamt is $g\cdot g^{2}\cdots$ — bij constante $g$ per treffer wordt het cumulatieve risico $N(ut)^{k} g^{k-1}$ op volgordeafhankelijke factoren na, en houdt de incidentie de macht $t^{k-1}$ met een voorfactor die $g^{k-1}$ groter is. Groeien de uitbreidingen zelf met de tijd (exponentieel groeiende klonen), dan wordt de curve nog steiler, zodat een helling van $6$ door minder dan zeven aandrijvers wordt voortgebracht: de $k$ van Armitage en Doll is een bovengrens voor het aantal snelheidsbepalende aandrijvers, en gesequencede tumoren tonen er twee tot acht.

Oefening 11.11 ★★★

Vergelijk met Stelling 11.13 (a) het behandelen van een tumor van $10^{9}$ cellen met middel A gedurende zes kuren en daarna met middel B gedurende zes, en (b) A en B vanaf het begin samen geven, wanneer $\mu_{A} = \mu_{B} = 10^{-7}$ . Bereken $P_{0}$ voor elke strategie en leg uit waarom een vroege combinatie de regel is.

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.11.

(a) Middel A alleen staat tegenover $\mu_{A}N = 100$ reeds aanwezige resistente cellen: $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ ; de A-resistente kloon overleeft en groeit aan tijdens de achttien weken A, en tegen de tijd dat B begint is zij weer een grote populatie, zodat ook B tegenover $\mu_{B}N' \gg 1$ staat — de reeks faalt tweemaal. (b) Samen: een dubbel resistente cel ontstaat met $10^{-14}$ per deling, dus $\mu_{A}\mu_{B}N = 10^{-5}$ en $P_{0} = 0.99999$ . Vanaf het begin combineren, wanneer $N$ het kleinst is, is de regel omdat juist het product van twee kleine snelheden de resistentie onwaarschijnlijk maakt.

Oefening 11.12 ★★★

De paradox van Peto: een olifant heeft honderd keer zoveel cellen als een mens en leeft even lang, en toch heeft hij niet meer kanker. Zeg met de stelling van dit hoofdstuk wat de naïeve verwachting is, en stel twee mechanismen voor waarmee grote dieren het probleem opgelost kunnen hebben (de olifant heeft twintig kopieën van TP53).

Oplossing

Oplossing van Oefening 11.12.

Met $100$ keer meer cellen en dezelfde $u$ en $k$ zou het cumulatieve risico $N(ut)^{k}$ $100$ keer hoger zijn — elke olifant zou jong aan kanker moeten sterven. Dat gebeurt niet, dus moeten $u$ of $k$ verschillen: twintig kopieën van TP53 maken de apoptotische reactie op schade sterker en halen mutante cellen weg voordat zij uitbreiden (wat de effectieve $u$ voor die stap verlaagt); grote dieren hebben ook lagere mutatiesnelheden per cel (beter herstel, minder delingen per cel per jaar omdat hun cellen zich trager vernieuwen), en hebben mogelijk meer treffers nodig (een extra laag suppressoren). De onderdrukking van kanker is met de lichaamsgrootte meegeëvolueerd.

11.7 Vraagstuk: de rekenkunde van een tumor

Probleem 11.1

Weekendvraagstuk — een tumor uit één cel gegroeid en tot aan de ontdekking in de tijd gezet, zijn leeftijdscurve gelezen op het aantal treffers, zijn zuurstofvoorziening en necrotische kern berekend, en zijn behandeling gepland tegen de zekerheid van resistentie, met als besluit het aantal jaren tot de ontdekking, de diepte van levende tumor rond een vat en de kans dat een combinatie geneest

Gegevens: een tumorcel heeft een volume van $1000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ; de verdubbelingstijd is $100\,\mathrm{dagen}$ ; de ontdekking gebeurt bij $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ; de dodelijke last is $1\,\mathrm{kg}$ . Leeftijdscurve: incidentie $1\times 10^{-5}$ per jaar op $30$ en $3\times 10^{-3}$ op $80$ . Zuurstof: $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ , $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ , $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ in de tumor; de haarvaten in een doorbloede tumor liggen $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ uit elkaar. Behandeling: elke kuur doodt $99\,\%$ ; de mutatiesnelheid voor resistentie is $10^{-7}$ per deling per middel; er is een kuur om de drie weken; de tumor groeit tussen de kuren met dezelfde verdubbelingstijd aan.

Deel I — Groei.

Hoeveel cellen zitten er in $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ? Hoeveel verdubbelingen vanaf één cel?
Hoeveel jaar van de stichtende cel tot de ontdekking?
Hoeveel verdubbelingen, en jaren, van de ontdekking tot de dodelijke last? Vergelijk de twee tijdvakken.
Veel tumoren worden bij $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ontdekt maar groeiden pas vijf jaar. Wat moet er dan waar zijn geweest van de verdubbelingstijd in het begin, of van de groeiwet?
Slechts een deel $f$ van de cellen in een tumor deelt zich op enig moment (de groeifractie), en een deel sterft. Als cellen hun cyclus in $2\,\mathrm{dagen}$ doorlopen maar de tumor zich in $100$ verdubbelt, wat zegt dat dan over het evenwicht tussen geboorte en dood?
Waarom spaart dezelfde logdodingschemotherapie een traag groeiende tumor meer dan een snelle, en groeit de snelle toch sneller tussen de kuren aan?

Deel II — Treffers.

Bereken uit de twee incidenties de exponent $k - 1$ van de leeftijdscurve en het bijbehorende aantal gebeurtenissen $k$ .
Als elke gebeurtenis met $u = 10^{-6}$ per cel per jaar optreedt in $N = 10^{8}$ vatbare cellen, wat voorspelt de stelling dan voor het cumulatieve risico op leeftijd $70$ met de gevonden $k$ ? Is dat aannemelijk? Wat ontbreekt er?
Doe hetzelfde met een klonale uitbreiding met een factor $g = 100$ na elk van de eerste $k - 1$ treffers, met Oefening 11.10.
Een draagster erft één treffer. Met welke factor stijgt haar incidentie op leeftijd $40$ , als de overige snelheden onveranderd blijven? (Vergelijk $(ut)^{k-1}$ met $(ut)^{k}$ bij $t = 40$ .)
Roken vermenigvuldigt $u$ voor één van de gebeurtenissen met $10$ . Met welke factor stijgt de incidentie als die gebeurtenis er één van $k$ is, en als het er twee zijn?
Leg uit waarom stoppen met roken op vijftigjarige leeftijd het risico op longkanker onder dat van een doorrokende brengt, maar nooit tot dat van iemand die nooit heeft gerookt.

Deel III — Aanvoer.

Bereken de indringdiepte $L$ van de zuurstof in de tumor.
Een bolletje zonder vaten: wat is de grootste doorsnede waarbij elke cel van zuurstof is voorzien? Hoe dik is de levende rand van een bolletje van $2\,\mathrm{mm}$ , en welk deel van zijn volume leeft?
Is in een doorbloede tumor met haarvaten op $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ van elkaar elke cel van zuurstof voorzien? Welke cellen zijn hypoxisch, en waarom doet dat ertoe voor de radiotherapie (zuurstof legt de stralingsschade vast) en voor de selectie van cellen met mutant p53?
Een geneesmiddel halveert de dichtheid van de haarvaten in de tumor. Herbereken de afstand en zeg wat er gebeurt met de cellen halverwege tussen de vaten.
Hypoxische cellen schakelen over op de glycolyse en maken $2\,\mathrm{ATP}$ per glucose in plaats van $30$ . Met welke factor moeten zij hun glucoseopname verhogen om hun ATP-aanvoer op peil te houden, en hoe wordt dat benut bij het afbeelden van tumoren?
Leg uit waarom antiangiogene therapie op zichzelf zelden geneest maar de chemotherapie wel kan helpen de tumor te bereiken.

Deel IV — Behandeling.

Een tumor van $1\,\mathrm{cm}^{3}$ wordt met één middel behandeld. Hoeveel kuren brengen hem onder één cel, als aangroei en resistentie buiten beschouwing blijven?
Tussen de kuren (drie weken) groeien de overlevenden aan. Met welke factor? Herbereken de nettododing per cyclus en het aantal cycli dat nodig is.
Bereken het verwachte aantal cellen dat bij het begin van de behandeling tegen het middel bestand is, en de kans dat er geen enkele is.
Er worden twee middelen met onafhankelijke mechanismen samen gegeven. Wat is de kans dat er bij het begin geen dubbel resistente cel bestaat? En bij een tumor van $10^{12}$ cellen?
Aanvullende therapie wordt na een operatie gegeven, wanneer er misschien $10^{6}$ cellen onopgemerkt achterblijven. Herbereken de kansen voor één en voor twee middelen, en formuleer de les.
Een immuuntherapie wekt T-cellen op die elke cel doden die een neoantigeen toont. Waarom is resistentie daartegen een ander probleem dan resistentie tegen een kinaseremmer, en op welke tumoren zou zij volgens de stelling het best moeten werken?
Vat samen: het aantal jaren van de stichtende cel tot de ontdekking (vraag 2), de diepte van levende tumor rond een vat (vraag 13), en de kans dat de combinatie van twee middelen in een tumor van $1\,\mathrm{cm}^{3}$ geen resistente cel tegenkomt (vraag 22).

Oplossing

Oplossing van Probleem 11.1.

1. $10^{12}/10^{3} = 10^{9}$ cellen; $\log_{2}10^{9} \approx 30$ verdubbelingen. 2. $30\times 100 = 3000$ dagen, ongeveer $8$ jaar. 3. $1\,\mathrm{kg}$ $\approx 10^{12}$ cellen: tien verdubbelingen meer, $1000$ dagen, minder dan drie jaar — een derde van de tijd tot de ontdekking. 4. De verdubbelingstijd moet in het begin ongeveer $60$ dagen zijn geweest, of de tumor groeide sneller toen hij klein was en vertraagde naarmate hij groeide (het gewone patroon, naarmate aanvoer en ruimte tekortschieten). 5. Een cyclus van $2$ dagen zou de populatie elke $2$ dagen verdubbelen; een verdubbelingstijd van $100$ betekent dat de nettogroei $2\,\%$ van de geboortesnelheid is: vrijwel elke cel die geboren wordt staat tegenover een die sterft, of er delen er maar weinig — geboorte en dood bijna in evenwicht, met de groei als klein verschil. 6. De middelen doden delende cellen, dus verliest een tumor met een klein deel in cyclus per kuur een kleiner deel; maar de snelle tumor, die meer heeft verloren, groeit tussen de kuren ook weer aan. Per saldo zijn het de snelle tumoren (leukemieën, lymfomen, teelbalkanker) die de chemotherapie geneest. 7. Verhouding $300$ bij leeftijdsverhouding $80/30 = 2.67$ : $k - 1 = \ln 300/\ln 2.67 = 5.8$ , $k \approx 7$ . 8. $N(ut)^{k} = 10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{7} \approx 10^{-21}$ : onzinnig tegenover een levenslang risico van bijna $1$ op $3$ . Wat ontbreekt: de klonale uitbreiding die het aantal cellen dat de treffer loopt na elke stap vermenigvuldigt, mutatiesnelheden die door instabiliteit zijn verhoogd, veel meer delingen (stamcellen die decennia doordelen), en minder echte aandrijvers. 9. Vermenigvuldigen met $g^{k-1} = 100^{6} = 10^{12}$ geeft $10^{-9}$ — met zeven gebeurtenissen nog altijd minuscuul; met vier gebeurtenissen en uitbreidingen geeft $10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{4}\times 10^{6} \approx 2\times 10^{-3}$ , de juiste orde. Het ware beeld is weinig aandrijvers en grote uitbreidingen. 10. $(ut)^{k-1}/(ut)^{k} = 1/(ut) = 1/(10^{-6}\times 40) = 2.5\times 10^{4}$ : de incidentie van een draagster op veertigjarige leeftijd is tienduizenden keren die van het sporadische geval — erfelijke kankers slaan jong toe. 11. Eén gebeurtenis tienmaal sneller: incidentie $\times 10$ ; twee: $\times 100$ . Het waargenomen risico van vijftien tot vijfentwintig keer wijst erop dat de rook op meer dan één stap inwerkt. 12. Bij het stoppen valt $u$ terug voor de gebeurtenissen die nog moeten komen, zodat de incidentie niet meer zo steil klimt; maar de treffers die zich al in de cellen hebben opgehoopt blijven, zodat de cellen van de ex-roker dichter bij kanker staan dan die van iemand die nooit heeft gerookt en het extra risico blijft, bevroren in plaats van uitgewist. 13. $L = \sqrt{2\times 2\times 10^{-9}\times 0.05/0.03} = 82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . 14. Volledig van zuurstof voorzien tot een doorsnede $2L \approx 160\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Een bolletje van $2\,\mathrm{mm}$ heeft een levende rand van $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ : het levende deel is $1 - (918/1000)^{3} = 0.23$ . 15. De cellen halverwege liggen $75\,\text{µ}\mathrm{m}$ van een vat, net binnen $L$ — in beginsel van zuurstof voorzien, maar tumorvaten voeren minder zuurstof aan en stromen met horten en stoten, zodat de cellen halverwege hypoxisch zijn. Hypoxische cellen zijn twee tot drie keer beter bestand tegen straling (zuurstof is nodig om de schade blijvend te maken), en de hypoxie lokt p53-afhankelijke apoptose uit, zodat zij de cellen selecteert die p53 hebben verloren. 16. De dichtheid halveren spreidt de vaten met $\sqrt{2}$ : zij liggen $212\,\text{µ}\mathrm{m}$ uit elkaar, de cellen halverwege $106\,\text{µ}\mathrm{m}$ weg, voorbij $L$ : zij sterven of worden, als zij hypoxisch overleven, agressiever en angiogener. 17. $30/2 = 15$ keer meer glucose. Tumoren concentreren daarom glucose-analogen, en een scan met positronenuitzendend fluordeoxyglucose laat hen oplichten. 18. Uitgehongerde tumoren krimpen tot de door diffusie begrensde omvang en blijven sluimerend en hypoxisch bestaan, of nemen bestaande vaten in gebruik; de hypoxie selecteert agressieve klonen. Maar het snoeien van het chaotische vaatstelsel van de tumor verlaagt de druk in het weefsel en maakt de stroom gelijkmatiger, zodat de chemotherapie beter doordringt — de combinatie werkt waar geen van beide dat alleen doet. 19. $10^{9}\times 10^{-2n} < 1$ : $n > 4.5$ , vijf kuren. 20. $21$ dagen $= 0.21$ verdubbeling, aangroei $\times 1.16$ ; nettofactor per cyclus $0.0116$ ; $\ln 10^{-9}/\ln 0.0116 = 4.65$ : nog steeds vijf cycli. 21. $10^{-7}\times 10^{9} = 100$ resistente cellen te verwachten; $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ : de resistentie is zeker. 22. $\mu_{1}\mu_{2}N = 10^{-14}\times 10^{9} = 10^{-5}$ ; $P_{0} = 0.99999$ . Bij $10^{12}$ cellen $10^{-2}$ , dus $P_{0} = 0.99$ . 23. $10^{6}$ cellen: één middel $\mu N = 0.1$ , $P_{0} = 0.90$ ; twee middelen $10^{-8}$ , $P_{0} \approx 1$ . Behandel wanneer de populatie klein is, en behandel met combinaties. 24. De T-cellen vallen vele neoantigenen tegelijk aan, zodat geen enkele mutatie hun ontsnapt; ontsnappen vergt het verlies van de antigeenpresentatie zelf (MHC, $\beta_{2}$ -microglobuline) of het onderdrukken van de T-cellen, een andere en zeldzamere soort gebeurtenis. Dezelfde hoge mutatielast die een tumor zeker resistent maakt tegen een kinaseremmer geeft hem vele neoantigenen: tumoren zonder mismatchherstel en tumoren die door ultraviolet licht of rook zijn opgewekt reageren het best. 25. Ongeveer $8$ jaar tot de ontdekking; levende tumor tot $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ diep rond een vat; $P_{0} = 0.99999$ dat een combinatie van twee middelen in een tumor van $1\,\mathrm{cm}^{3}$ geen resistente cel tegenkomt.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst