Universitaire biologie — jaar 3 · Bachelor Year 3

16Adaptieve afweer en vaccinatie

In 1796 kraste een plattelandsarts pus uit de koepokzweer van een melkmeisje in de arm van een jongen en entte hem zes weken later met pokken; de jongen werd niet ziek. In 1980 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie de pokken — die in de twintigste eeuw driehonderd miljoen mensen hadden gedood — met die methode van de aarde uitgeroeid. Het stelsel dat Jenner had ingeschakeld zonder te weten dat het bestond, herkent elk molecuul dat het nooit eerder heeft ontmoet, kiest uit honderd miljard verschillende receptoren de weinige die passen, vermenigvuldigt de cellen die deze dragen in een week miljoenvoudig, verbetert ondertussen hun pasvorm door mutatie en selectie, en onthoudt de uitkomst een leven lang; het leert ook het lichaam dat het heeft voortgebracht niet aan te vallen, en waar dat leren mislukt ontstaan de auto-immuunziekten. Dit hoofdstuk behandelt de lymfocyten en hoe zij hun receptoren maken, hoe een afweerreactie op gang komt en wordt onthouden, hoe tolerantie wordt afgedwongen en verloren gaat, en de rekenkunde waarmee het vaccineren van genoeg mensen ook hen beschermt die niet zijn gevaccineerd.

16.1 Lymfocyten en klonale selectie

Definitie 16.1 (Lymfocyten en hun receptoren)

Adaptieve afweer berust op lymfocyten: B-cellen, die in het beenmerg rijpen en wier antigeenreceptor een membraangebonden antilichaam is dat zij later uitscheiden; en T-cellen, die in de thymus rijpen en wier receptor peptidefragmenten herkent die op het oppervlak van andere cellen worden getoond. Een antigeen is alles wat een receptor bindt; het deel dat werkelijk wordt geraakt is een epitoop. Het grondfeit is de klonale selectie (Burnet, 1957): elke lymfocyt draagt receptoren van slechts één specificiteit, vastgelegd voordat hij enig antigeen ontmoet; het lichaam houdt een repertoire van zo’n $10^{11}$ van zulke cellen aan; een antigeen selecteert de weinige cellen wier receptoren passen en drijft ze tot deling in een kloon van effector- en geheugencellen; en lymfocyten wier receptoren op de eigen moleculen van het lichaam passen worden tijdens hun rijping verwijderd of stilgelegd. De cellen circuleren voortdurend tussen het bloed en de lymfeknopen, de milt en het lymfoïde weefsel van de slijmvliezen, waar antigeen wordt getoond dat door dendritische cellen is aangevoerd (Hoofdstuk 15), zodat de zeldzame passende cel — één op honderdduizend voor een gegeven epitoop — het binnen een dag of twee vindt.

Bewijsmateriaal. Nossal en Lederberg (1958) brachten afzonderlijke lymfocyten uit geïmmuniseerde ratten in microdruppels en toetsten het antilichaam dat elk van hen uitscheidde: elke cel maakte antilichaam tegen één van de twee antigenen, nooit tegen beide. Burnet had het het jaar tevoren voorspeld. Tonegawa (1976) vergeleek het DNA van een antilichaamgen in embryonale cellen en in een antilichaam uitscheidende tumor: in het embryo lagen het variabele en het constante deel ver uiteen, in de tumor waren ze aaneengevoegd — het gen was in de somatische cel geknipt en geplakt, de eerste demonstratie van een genoom dat met opzet is herschikt. ∎

16.2 Honderd miljard receptoren maken

Definitie 16.2 (Bouw van het antilichaam en V(D)J-recombinatie)

Een antilichaam (immunoglobuline) bestaat uit twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens, elk met een variabel domein aan het uiteinde en constante domeinen erachter; de twee armen binden elk een epitoop via drie hypervariabele lussen van het zware en drie van het lichte variabele domein, en de stam (Fc) is wat fagocyten, complement en mestcellen herkennen. Vijf klassen verschillen in het constante deel van hun zware keten: IgM, het eerst gemaakte, een pentameer dat complement goed activeert; IgG, het werkpaard van bloed en weefsels, dat de placenta passeert; IgA, een dimeer dat over de slijmvliezen naar darm, luchtwegen en melk wordt uitgescheiden; IgE, gebonden door mestcellen, tegen wormen — en de oorzaak van allergie; IgD. De variabele domeinen zijn als zodanig niet gecodeerd. De zware-ketenlocus bevat ongeveer $40$ werkzame V-segmenten, $25$ D- en $6$ J-segmenten; een B-cel in ontwikkeling kiest er van elk één en voegt ze samen door V(D)J-recombinatie: de enzymen RAG1 en RAG2 knippen bij de recombinatiesignaalsequenties die de segmenten flankeren, en de uiteinden worden samengevoegd door de niet-homologe eindverbindingsmachinerie van Hoofdstuk 3, waarbij bij elke naad willekeurig nucleotiden worden weggeknipt en toegevoegd (door het enzym TdT) — junctionele diversiteit, die precies in de derde hypervariabele lus valt. De lichte ketens doen hetzelfde met V en J. Nadat de afweerreactie is begonnen wordt hetzelfde variabele domein door een tweede herschikking aan een ander constant deel gekoppeld, de klassenwisseling, die de functie van het antilichaam verandert maar niet zijn specificiteit.

Stelling 16.3 (De omvang van het repertoire)

Met $V_{H} = 40$ , $D = 25$ , $J_{H} = 6$ zware segmenten, en lichte ketens uit twee loci met $(V_{\kappa}, J_{\kappa}) = (40, 5)$ en $(V_{\lambda}, J_{\lambda}) = (30, 4)$ , bedraagt het aantal verschillende combinaties van zware en lichte keten die alleen al door segmentkeuze bereikbaar zijn

(40\times 25\times 6)\times(40\times 5 + 30\times 4) = 6000\times 320 = 1.9\times 10^{6}.

Junctionele diversiteit bij de twee zware naden en de ene lichte naad vermenigvuldigt dit met een factor van de orde $10^{4}$ – $10^{5}$ , wat een mogelijk repertoire van meer dan $10^{10}$ oplevert uit minder dan $200$ gensegmenten — meer dan het aantal B-cellen in een lichaam, zodat het werkelijke repertoire een steekproef uit het mogelijke is. Somatische hypermutatie tijdens de afweerreactie (hieronder) brengt daarna varianten van elke geselecteerde receptor voort.

Bewijs. Elke zware keten is één V, één D en één J; elke lichte keten één V en één J uit een van beide loci; elke zware keten paart met elke lichte, dus vermenigvuldigen de aantallen zich (vermenigvuldigingsregel), en de twee lichte loci tellen op. De junctionele factor is het aantal verschillende sequenties dat het willekeurige wegknippen en toevoegen bij een naad kan opleveren — minstens enkele tientallen per naad — verheven tot het aantal naden; zijn precieze waarde ligt niet vast, maar drie naden met elk $30$ – $50$ uitkomsten geven $3\times 10^{4}$ tot $10^{5}$ . Het aantal voor T-celreceptoren, met twee ketens die op dezelfde wijze worden herschikt en een grotere junctionele bijdrage, is van dezelfde orde. ∎

Links: een antilichaam — twee zware en twee lichte ketens, met de variabele domeinen aan de punten, die twee bindingsplaatsen vormen, en de constante stam die de rest van het afweersysteem afleest. Rechts: de zware-ketenlocus voor en na V(D)J-recombinatie, die van elke soort één segment kiest en bij de naden willekeurige nucleotiden toevoegt.

Definitie 16.4 (T-celreceptoren en MHC)

De T-celreceptor is een molecuul van twee ketens, gebouwd door dezelfde recombinatie, dat nooit wordt uitgescheiden en geen antigeen bindt dat vrij in oplossing is: hij herkent een kort peptide in de groeve van een molecuul van het belangrijkste weefselverenigbaarheidscomplex (MHC) op het oppervlak van een andere cel. MHC-klasse I, op elke kernhoudende cel, toont peptiden van acht tot tien residuen die het proteasoom uit de eigen cytosolische eiwitten van de cel heeft geknipt — een steekproef van wat de cel maakt, met inbegrip van elk virus — aan CD8-T-cellen, die de cel doden als het peptide vreemd is. MHC-klasse II, op dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, toont peptiden van dertien tot vijfentwintig residuen uit eiwitten die de cel heeft opgenomen en in endosomen verteerd, aan CD4-T-cellen, die met hulp antwoorden. Een T-cel is gerestricteerd: hij herkent zijn peptide alleen op het MHC-allel waarop hij is geselecteerd. De MHC-genen (HLA bij de mens) zijn de meest polymorfe van het genoom, met duizenden allelen die elk in de groeve verschillen, zodat ieder mens een andere steekproef van de peptiden van elk eiwit toont en geen ziekteverwekker bij iedereen aan presentatie ontsnapt — en zodat een getransplanteerd orgaan van een niet-passende donor door een groot deel van de T-cellen van de ontvanger als vreemd wordt herkend.

Bewijsmateriaal. Zinkernagel en Doherty (1974) besmetten muizen van twee ingeteelde stammen met een virus en toetsten hun cytotoxische T-cellen op besmette doelcellen: de T-cellen doodden besmette cellen van hun eigen stam maar niet van de andere, hoewel het virus hetzelfde was. De T-cel zag het virus alleen samen met een eigen MHC-molecuul — MHC-restrictie — wat later werd verklaard toen de kristalstructuur van een MHC-molecuul (Bjorkman, 1987) een groeve met een peptide erin liet zien, en werd aangetoond dat de T-celreceptor die twee samen bindt. ∎

De twee presentatieroutes. Klasse I toont CD8-T-cellen wat een cel binnenin zichzelf maakt; klasse II toont CD4-T-cellen wat een antigeenpresenterende cel heeft opgegeten. Een cytotoxisch antwoord richt zich op het eerste, een helperantwoord op het tweede.

16.3 De afweerreactie

Definitie 16.5 (Activering, hulp en doden)

Een naïeve T-cel wordt geactiveerd wanneer zijn receptor peptide–MHC bindt op een dendritische cel die ook co-stimulatie levert (Hoofdstuk 15); daarna deelt hij een week lang elke zes tot acht uur en differentieert. CD4-helper-T-cellen differentiëren, naar gelang de cytokinen van de dendritische cel, in deelgroepen: Th1, die macrofagen aanzetten te doden wat zij hebben opgegeten (tuberculose); Th2, die IgE en eosinofielen tegen wormen aandrijven; Th17, die neutrofielen tegen extracellulaire bacteriën en schimmels aantrekken; folliculaire helpers, die B-cellen helpen; en regulerende T-cellen, die onderdrukken. CD8-cytotoxische T-cellen doden cellen die hun peptide op klasse I tonen, met perforine en granzymen en met de Fas-ligand, waarmee zij apoptose in gang zetten (Hoofdstuk 10) — de verdediging tegen virussen en tumoren. Een B-cel wordt geactiveerd doordat antigeen zijn receptor bindt, plus hulp van een folliculaire helper-T-cel die peptiden van hetzelfde antigeen op de klasse II van de B-cel herkent; hij wordt dan een plasmacel die duizenden antilichamen per seconde uitscheidt, dagenlang (kortlevend, in de knoop) of jarenlang (langlevend, in het merg), of hij treedt een kiemcentrum binnen. Geheugen-B-cellen en -T-cellen — langlevend, talrijker dan de naïeve voorlopers en sneller in hun antwoord — zijn het overblijfsel van elke afweerreactie en de grondslag van de vaccinatie.

Definitie 16.6 (Het kiemcentrum)

In een kiemcentrum, een structuur die ongeveer een week na het begin van een afweerreactie in een lymfeknoop ontstaat, voeren geactiveerde B-cellen een evolutionair algoritme uit. In de donkere zone delen zij elke zes uur en worden hun variabele antilichaamgenen door het enzym AID gemuteerd met ongeveer één verandering per duizend baseparen per deling — somatische hypermutatie, een miljoen maal het tempo van het genoom, gericht op één kilobase. In de lichte zone toetst elke cel haar nieuwe receptor aan antigeen dat op folliculaire dendritische cellen wordt vastgehouden, en wedijvert zij om de hulp van T-cellen: cellen die beter binden nemen meer antigeen op, presenteren meer, ontvangen meer hulp en keren naar de donkere zone terug om opnieuw te delen; cellen die slechter binden, of hun binding hebben verloren, sterven door apoptose. In twee tot drie weken van zulke cycli stijgt de affiniteit van de overlevende antilichamen honderd- tot duizendvoudig — affiniteitsrijping — en de winnaars vertrekken als plasmacellen en geheugencellen, ook nog van klasse gewisseld. De secundaire afweerreactie is sneller, groter en van beter antilichaam gemaakt omdat zij bij deze geselecteerde, uitgebreide, gewisselde populatie begint.

Het kiemcentrum als evolutionaire machine: mutatie in de donkere zone, selectie in de lichte zone, en pendelen tussen beide tot de antilichamen die vertrekken veel beter binden dan die binnenkwamen.

Voorbeeld 16.7 (Kinetiek van een afweerreactie)

Ongeveer één B-cel op $10^{5}$ bindt een gegeven epitoop, dus bevatten de $10^{11}$ B-cellen van een lichaam zo’n $10^{6}$ voorlopers, waarvan er misschien honderd het antigeen in de afvoerende lymfeknoop ontmoeten. Bij een deling elke acht uur worden honderd cellen in een week $10^{2}\times 2^{21} \approx 2\times 10^{8}$ . Antilichaam verschijnt na vier tot zes dagen in het serum, IgM het eerst, piekt na ongeveer twee weken en daalt voor IgG met een halveringstijd van drie weken naarmate de kortlevende plasmacellen sterven, tot op het niveau dat de langlevende plasmacellen van het merg jarenlang in stand houden. Een tweede blootstelling begint bij $10^{4}$ – $10^{5}$ geheugencellen met hoge affiniteit die al naar IgG zijn gewisseld: het antilichaam stijgt binnen twee dagen, tien- tot honderdvoudig hoger, en neutraliseert de ziekteverwekker voordat die zich kan vestigen — en dat is wat een vaccin oplevert.

Primaire en secundaire antilichaamreacties. De tweede blootstelling begint bij een uitgebreide, gewisselde, in affiniteit gerijpte geheugenpopulatie en antwoordt binnen dagen op een niveau dat de eerste reactie nooit heeft gehaald.

Links: een kiemcentrum in een lymfeknoop — de dichtbevolkte donkere zone en de lichtere zone van de selectie. Rechts: een T-cel (klein) in contact met een dendritische cel, het ogenblik waarop de adaptieve afweerreactie wordt beslist.

16.4 Tolerantie en haar tekortkomingen

Definitie 16.8 (Tolerantie)

Het repertoire wordt willekeurig gemaakt en bevat daarom receptoren voor het eigen lichaam. Centrale tolerantie verwijdert ze daar waar de cellen rijpen: in de thymus worden T-cellen wier receptoren eigen peptide–MHC te sterk binden gedood (negatieve selectie), worden ook de cellen gedood die MHC in het geheel niet kunnen binden (zij zouden nutteloos zijn), en vertrekken alleen de enkele procenten die ertussenin liggen; een transcriptiefactor, AIRE, laat cellen van de thymus eiwitten uit elk weefsel tot expressie brengen — insuline, thyreoglobuline — zodat T-cellen die daarvoor specifiek zijn daar kunnen worden verwijderd. B-cellen die in het merg het eigen lichaam binden worden verwijderd of herzien hun receptoren. Perifere tolerantie handelt de rest af: een T-cel die zijn antigeen zonder co-stimulatie ontmoet wordt onresponsief gemaakt (anergie) of verwijderd; en regulerende T-cellen, bepaald door de factor FoxP3, onderdrukken actief de reacties tegen het eigen lichaam en tegen onschadelijke antigenen zoals voedsel en commensalen. Auto-immuniteit is het falen van deze controles: diabetes type 1 (T-cellen vernietigen de $\beta$ -cellen), multiple sclerose (myeline), reumatoïde artritis (gewrichten), lupus (antilichamen tegen kerncomponenten), schildklierziekte; elk daarvan hangt samen met bepaalde HLA-allelen, die de betreffende eigen peptiden presenteren, en sommige worden uitgelokt door besmetting met een microbe wier peptiden op een eigen eiwit lijken (acuut reuma na een streptokokkeninfectie).

Bewijsmateriaal. Medawar (1953) spoot cellen van de ene ingeteelde muizenstam in pasgeboren muizen van een andere; als volwassenen aanvaardden de ontvangers huidtransplantaten van de donorstam die zij anders zouden hebben afgestoten, terwijl zij transplantaten van derde stammen wel afstootten. Tolerantie was verworven, specifiek, en vastgelegd door wat het afweersysteem vroeg tegenkwam — de proefondervindelijke grondslag voor Burnets verwijdering van zelfreactieve klonen. Kinderen die zonder een werkzaam AIRE-gen worden geboren ontwikkelen auto-immuniteit tegen vele organen tegelijk; die zonder FoxP3 (een zeldzaam X-gebonden syndroom) ontwikkelen in hun eerste levensjaar een dodelijke auto-immuniteit — de twee armen van de tolerantie, elk aangetoond door haar afwezigheid. ∎

Voorbeeld 16.9 (Overgevoeligheid, afweerstoornissen, transplantatie)

Allergie is een Th2-reactie op een onschadelijk antigeen — pollen, pinda, penicilline — die IgE oplevert; bij hernieuwde blootstelling verknoopt het antigeen het IgE op mestcellen, die binnen minuten histamine vrijgeven, en zit het antigeen in het bloed, dan heet die algemene vrijgave anafylaxie, behandeld met adrenaline. Afweerstoornissen: kinderen zonder RAG of zonder het enzym ADA maken geen lymfocyten (ernstige gecombineerde immuundeficiëntie) en sterven aan besmetting tenzij zij merg of gentherapie krijgen; hiv vernietigt de CD4-T-cellen en daarmee de hulp die elke afweerreactie nodig heeft. Transplantatie: de T-cellen van de ontvanger zien de HLA-moleculen van de donor als vreemd, en tot een tiende van alle T-cellen antwoordt — veel meer dan op enige ziekteverwekker — zodat transplantaten op de HLA-loci worden gematcht en de afweer van de ontvanger levenslang wordt onderdrukt; een transplantaat van merg kan omgekeerd zijn nieuwe gastheer aanvallen. En het doelbewuste gebruik: de monoklonale antilichamen van Hoofdstuk 6, de checkpointremmers die T-cellen tegen tumoren loslaten (Hoofdstuk 11), en T-cellen die zijn uitgerust met een chimere receptor voor een tumorantigeen (CAR-T), die leukemieën hebben genezen waaraan niets anders raakte.

16.5 Vaccinatie

Definitie 16.10 (Vaccins en groepsimmuniteit)

Een vaccin biedt antigenen van een ziekteverwekker aan, met een adjuvans of in een vorm die aangeboren receptoren prikkelt, zodat de ontvanger geheugencellen en antilichamen verwerft zonder de ziekte (Hoofdstuk 13 somt de soorten op). Zijn werkzaamheid $E$ is het deel van de gevaccineerden dat beschermd is. De bescherming reikt verder dan de gevaccineerden: een ziekteverwekker die zich verspreidt in een bevolking waar elk geval gemiddeld $R_{0}$ anderen besmet zolang allen vatbaar zijn — het basisreproductiegetal — besmet er nog maar $R_{0}$ maal het vatbare deel wanneer sommigen immuun zijn, en sterft uit zodra dat getal onder één zakt. Dat is de groepsimmuniteit: boven een drempel van immune mensen breekt de keten van overdracht en worden de niet-gevaccineerden — zuigelingen, mensen met een verzwakte afweer, en zij bij wie het vaccin faalde — door de anderen beschermd.

Stelling 16.11 (De drempel van de groepsimmuniteit)

In een bevolking waarin een deel $p$ immuun is en de rest vatbaar, besmet elk geval gemiddeld $R_{\text{eff}} = R_{0}(1 - p)$ anderen. Een epidemie kan niet beginnen als $R_{\text{eff}} < 1$ , dat wil zeggen als

p > p_{c} = 1 - \frac{1}{R_{0}} .

Met een vaccin van werkzaamheid $E$ is de benodigde dekkingsgraad $f_{c} = p_{c}/E$ . Loopt een epidemie wel in een vatbare bevolking (het SIR-model, met besmettingssnelheid $\beta$ en herstelsnelheid $\gamma$ , $R_{0} = \beta/\gamma$ ), dan piekt zij wanneer het vatbare deel tot $1/R_{0}$ is gedaald, en voldoet het deel dat nooit wordt besmet, $s_{\infty}$ , aan $\ln s_{\infty} = -R_{0}(1 - s_{\infty})$ .

Bewijs. Elk geval legt contacten die $R_{0}$ mensen zouden besmetten als allen vatbaar waren; een deel $1 - p$ van hen is dat, dus $R_{\text{eff}} = R_{0}(1-p)$ , en de voorwaarde $R_{\text{eff}} < 1$ geeft $p_{c}$ ; een vaccin dat een deel $E$ van wie het krijgt beschermt, maakt een deel $Ef$ van de bevolking immuun, dus $Ef > p_{c}$ . In het SIR-model geldt $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ en $\mathrm{d}i/\mathrm{d}t = \beta si - \gamma i = \gamma i(R_{0}s - 1)$ , dus groeit $i$ zolang $s > 1/R_{0}$ en daalt daarna: de piek ligt bij $s = 1/R_{0}$ . Deling van de twee vergelijkingen geeft $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + 1/(R_{0}s)$ , dus is $i + s - \ln s/R_{0}$ constant; berekend aan het begin ( $s = 1$ , $i \approx 0$ ) en aan het eind ( $i = 0$ , $s = s_{\infty}$ ) levert dat $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/R_{0} = 1$ op, de relatie voor de einduitkomst. ∎

Voorbeeld 16.12 (Mazelen en pokken)

Mazelen hebben $R_{0} \approx 15$ : $p_{c} = 1 - 1/15 = 93\,\%$ , en met een vaccin met een werkzaamheid van $97\,\%$ na twee doses is de benodigde dekkingsgraad $96\,\%$ — daarom keren de mazelen terug overal waar de vaccinatie een paar procent verslapt, en daarom is een niet-gevaccineerd kind in een goed gevaccineerd land toch veilig. Pokken hadden $R_{0} \approx 5$ – $7$ , een drempel rond $80$ – $85\,\%$ , geen dierlijk reservoir, geen symptoomloze dragers en een vaccin dat in één dosis werkte: uitroeibaar, en uitgeroeid. Polio is er bijna. Griep en de coronavirussen, wier antigenen verschuiven (Hoofdstuk 13) en wier immuniteit wegebt, zijn dat niet. In een niet-gevaccineerde bevolking besmet een epidemie met $R_{0} = 3$ , volgens de relatie voor de einduitkomst, $1 - s_{\infty} = 94\,\%$ van de mensen; met $R_{0} = 1.5$ , $58\,\%$ .

Links: de drempel 1 - 1/R_0 — hoe besmettelijker de ziekte, hoe dichter bij iedereen immuun moet zijn. Rechts: een SIR-epidemie met R_0 = 3 in een naïeve bevolking en in een bevolking waarvan 60\,\% immuun is, wat niet genoeg is om haar te stoppen maar haar wel afvlakt en vertraagt. — Links: de drempel $1 - 1/R_{0}$ — hoe besmettelijker de ziekte, hoe dichter bij iedereen immuun moet zijn. Rechts: een SIR-epidemie met $R_{0} = 3$ in een naïeve bevolking en in een bevolking waarvan $60\,\%$ immuun is, wat niet genoeg is om haar te stoppen maar haar wel afvlakt en vertraagt.

Edward Jenner, die in 1796 een jongen met koepokken tegen de pokken beschermde en zo de vaccinatie stichtte (gravure uit 1807, publiek domein). Rechts: dezelfde handeling twee eeuwen later — een intramusculair vaccin, waarvan de dendritische cellen van de deltaspier het antigeen naar de okselklieren zullen dragen.

Opmerking 16.13 (Wat de afweer onthoudt)

Het adaptieve afweersysteem is een darwiniaanse machine in ieder van ons: willekeurige variatie (V(D)J, hypermutatie), selectie (door antigeen, in het kiemcentrum, tegen het eigen lichaam in de thymus) en overerving (geheugencellen, klonale uitbreiding). Het lost in weken het probleem op dat de evolutie in millennia oplost — een molecuul dat een nooit eerder gezien doelwit bindt — en zijn antwoorden behoren tot de best bestudeerde gevallen van rechtstreeks waargenomen evolutie. Zijn prijs is auto-immuniteit, zijn afhankelijkheid van het oordeel van het aangeboren systeem is volstrekt, en zijn geheugen, dat Jenner benutte en dat vaccins doelbewust beschrijven, is de reden dat een soort van langlevende, traag voortplantende dieren kan overleven in een wereld van snel voortplantende microben.

16.6 Opgaven

Oefening 16.1 ★

Noem de vier stellingen van de klonale selectie en het experiment dat elk van de eerste twee steunt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.1.

Eén lymfocyt, één specificiteit (Nossal en Lederberg: elke cel scheidde antilichaam tegen slechts één antigeen uit); de receptor wordt gemaakt voordat het antigeen wordt ontmoet (Tonegawa: het gen wordt in de B-cel herschikt, niet als antwoord op antigeen); antigeen selecteert de passende klonen en breidt ze uit tot effector- en geheugencellen; zelfreactieve klonen worden tijdens de ontwikkeling verwijderd.

Oefening 16.2 ★

Beschrijf de bouw van een antilichaam en geef de functie van elk van de vijf klassen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.2.

Twee zware en twee lichte ketens, elk met een variabel domein aan de punt en constante domeinen erachter; twee identieke bindingsplaatsen, gevormd door zes hypervariabele lussen; een Fc-stam die andere cellen en het complement aflezen. IgM: het eerste antilichaam, pentameer, activering van het complement. IgG: het voornaamste antilichaam van bloed en weefsel, opsonisatie, neutralisatie, passeert de placenta. IgA: dimeer, uitgescheiden op de slijmvliezen en in de melk. IgE: gebonden aan mestcellen, tegen parasieten, de bemiddelaar van de allergie. IgD: op naïeve B-cellen, met weinig bekende functie.

Oefening 16.3 ★

Zet MHC-klasse I en klasse II tegenover elkaar naar celverdeling, herkomst van het peptide, peptidelengte en de T-cel die elk afleest.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.3.

Klasse I: alle kernhoudende cellen; peptiden uit cytosolische eiwitten, geknipt door het proteasoom; 8–10 residuen; afgelezen door cytotoxische CD8-T-cellen. Klasse II: dendritische cellen, macrofagen, B-cellen; peptiden uit eiwitten die zijn opgenomen en in endosomen verteerd; 13–25 residuen; afgelezen door CD4-helper-T-cellen.

Oefening 16.4 ★

Definieer $R_{0}$ en de drempel van de groepsimmuniteit, en bereken de drempel voor de bof ( $R_{0} = 5$ ), kinkhoest ( $R_{0} = 12$ ) en de griep van 1918 ( $R_{0} = 2.5$ ).

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.4.

$R_{0}$ is het gemiddelde aantal gevallen dat één geval voortbrengt in een geheel vatbare bevolking; de drempel is $p_{c} = 1 - 1/R_{0}$ . Bof $80\,\%$ ; kinkhoest $92\,\%$ ; griep van 1918 $60\,\%$ .

Oefening 16.5 ★★

Een soort heeft $V_{H} = 50$ , $D = 20$ , $J_{H} = 5$ en één lichte locus met $V = 60$ , $J = 4$ . Bereken het combinatorische repertoire en vervolgens het totaal met een junctionele factor $10^{4}$ . Hoe verhoudt dat zich tot de $10^{9}$ B-cellen die het dier heeft?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.5.

$50\times 20\times 5 = 5000$ zware ketens, $60\times 4 = 240$ lichte: $1.2\times 10^{6}$ combinaties; met junctionele diversiteit $1.2\times 10^{10}$ — tien maal het aantal B-cellen, zodat het dier hoogstens een tiende tot expressie brengt van wat het zou kunnen maken, en bijna elke cel een unieke receptor draagt.

Oefening 16.6 ★★

Het variabele gebied van een B-cel in een kiemcentrum telt $1000\,\mathrm{bp}$ ; AID muteert met $10^{-3}$ per basepaar per deling. Hoeveel mutaties per cel over $20$ delingen, en hoeveel verschillende varianten van het antilichaam met één gewisselde base ontstaan er onder $10^{5}$ cellen? Vergelijk met de $3000$ mogelijke enkelvoudige substituties.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.6.

$1000\times 10^{-3} = 1$ mutatie per cel per deling; $20$ in twintig delingen. Onder $10^{5}$ cellen vallen $2\times 10^{6}$ mutatiegebeurtenissen op $3000$ mogelijke enkelvoudige substituties: elk daarvan wordt honderden malen bemonsterd, en daarbij nog de dubbele en drievoudige combinaties — het kiemcentrum verkent de omgeving van de receptor uitputtend.

Oefening 16.7 ★★

Leg uit waarom een T-cel van de ene mens geen virale peptiden herkent die door de cellen van een ander worden gepresenteerd, en waarom datzelfde feit transplantaties moeilijk maakt en het HLA-systeem polymorf.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.7.

T-cellen worden in de thymus geselecteerd om peptiden op de eigen MHC-allelen van de gastheer te herkennen; de allelen van een ander mens hebben anders gevormde groeven, die andere peptiden in een andere stand vasthouden, zodat hetzelfde virale peptide niet wordt gezien. De vreemde MHC-moleculen van een transplantaat worden zelf door een groot deel van de T-cellen herkend als “eigen MHC met een vreemd peptide”, vandaar de afstoting. Het polymorfisme blijft bestaan omdat een bevolking met vele allelen een breder monster van de peptiden van elke ziekteverwekker presenteert en geen ziekteverwekker aan iedereen ontsnapt; heterozygoten presenteren het dubbele bereik en zijn in het voordeel.

Oefening 16.8 ★★

Voorspel het afweerfenotype van een kind zonder (a) RAG1, (b) AIRE, (c) FoxP3, (d) het klassenwisselingsenzym AID, en (e) CD4-T-cellen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.8.

(a) Geen V(D)J-recombinatie: geen B- of T-cellen, ernstige gecombineerde immuundeficiëntie. (b) Geen AIRE: cellen van de thymus tonen geen weefselantigenen, zelfreactieve T-cellen ontsnappen, auto-immuniteit tegen vele organen. (c) Geen FoxP3: geen regulerende T-cellen, dodelijke auto-immuniteit en allergie op jonge leeftijd. (d) Geen AID: geen klassenwisseling en geen hypermutatie — veel IgM, bijna geen IgG of IgA, antilichamen met lage affiniteit, terugkerende besmettingen. (e) Geen CD4-T-cellen: geen hulp voor B-cellen of macrofagen, zwakke antilichaamreacties en vatbaarheid voor opportunistische besmettingen — de afweerstoornis van aids.

Oefening 16.9 ★★

Een vaccin heeft een werkzaamheid van $90\,\%$ en de ziekte $R_{0} = 6$ . Welke dekkingsgraad stopt de overdracht? Wat is bij een dekkingsgraad van $80\,\%$ de waarde van $R_{\text{eff}}$ , en welk deel van de bevolking besmet een epidemie (gebruik de relatie voor de einduitkomst met $R_{0}$ vervangen door $R_{\text{eff}}$ onder de vatbaren — of beredeneer waarom dat bij benadering juist is)?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.9.

$p_{c} = 1 - 1/6 = 0.83$ ; dekkingsgraad $0.83/0.9 = 93\,\%$ . Bij een dekkingsgraad van $80\,\%$ is het immune deel $0.72$ en $R_{\text{eff}} = 6\times 0.28 = 1.7$ . Onder de vatbaren verspreidt de epidemie zich alsof $R_{0}$ gelijk was aan $1.7$ (de immunen verdunnen alleen de contacten), en de relatie voor de einduitkomst $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.7 = 1$ geeft $s_{\infty} \approx 0.31$ : ongeveer $69\,\%$ van de vatbaren, $19\,\%$ van de bevolking, wordt besmet.

Oefening 16.10 ★★★

Leid de relatie voor de einduitkomst uit de stelling af uit de SIR-vergelijkingen en los haar numeriek op voor $R_{0} = 1.5$ , $2$ , $3$ en $5$ . Waarom besmet een epidemie nooit iedereen, zelfs zonder enige ingreep?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.10.

Uit $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ en $\mathrm{d}i/\mathrm{d}t = \beta si - \gamma i$ volgt $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + \gamma/(\beta s)$ , dus blijft $i + s - (\ln s)/R_{0}$ behouden; met $s = 1$ , $i = 0$ aan het begin en $i = 0$ , $s = s_{\infty}$ aan het eind, $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/R_{0} = 1$ . Oplossingen: $R_{0} = 1.5$ , $s_{\infty} = 0.42$ ( $58\,\%$ besmet); $2$ , $0.20$ ( $80\,\%$ ); $3$ , $0.06$ ( $94\,\%$ ); $5$ , $0.007$ ( $99.3\,\%$ ). Niet iedereen: naarmate de vatbaren opraken zakt het effectieve reproductiegetal onder één terwijl er nog vatbaren over zijn, en dooft de epidemie uit voordat zij die bereikt.

Oefening 16.11 ★★★

Affiniteitsrijping verhoogt de binding in drie weken duizendvoudig. Behandel het kiemcentrum als een populatie onder selectie: bij een mutatietempo van één per cel per deling, met een deel $10^{-2}$ van de mutaties dat de affiniteit met een factor $1.5$ verbetert en de rest neutraal of schadelijk, hoeveel selectieronden zijn er nodig voor een duizendvoudige winst, en hoeveel cellen moet elke ronde doorzoeken? Bespreek waarom het kiemcentrum in cycli is georganiseerd.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.11.

$1.5^{n} = 1000$ : $n = \ln 1000/\ln 1.5 \approx 17$ opeenvolgende verbeteringen. Met één mutatie per cel per deling en één op honderd die verbetert, moeten er per ronde minstens honderd cellen worden doorzocht om er één te vinden; in de praktijk duizenden, want de helft van de mutaties vernietigt de binding en de selectie is rommelig. Zeventien ronden van elk twee delingen duren ongeveer negen dagen — de waargenomen twee tot drie weken, gegeven de inefficiënties. De cycli scheiden de mutatie (donkere zone) van de toetsing (lichte zone), zodat elke variant tegen antigeen wordt beoordeeld voordat hij zich mag vermenigvuldigen, precies zoals een genetisch algoritme variatie en selectie afwisselt.

Oefening 16.12 ★★★

Auto-immuunziekten komen vaker voor bij vrouwen en hangen samen met HLA-allelen; diabetes type 1 is in rijke landen in vijftig jaar vervijfvoudigd. Stel, met de mechanismen van dit hoofdstuk en van Hoofdstuk 14, verklaringen voor elke waarneming voor en één toets van elke verklaring.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.12.

Vrouwen: verscheidene afweergenen liggen op het X-chromosoom, sommige (TLR7) ontsnappen aan de inactivering en komen vanaf beide kopieën tot expressie, en oestrogenen bevorderen de overleving van B-cellen — toets: mannen met een extra X (Klinefelter) lopen een vrouwelijk risico op lupus, en dat blijkt zo te zijn. HLA: de betrokken allelen presenteren de betreffende eigen peptiden goed, of presenteren ze niet in de thymus, zodat de klonen niet worden verwijderd — toets: muizen die transgeen zijn voor het menselijke allel krijgen de ziekte wanneer zij het antigeen toegediend krijgen. De stijging: minder vroege blootstelling aan microben en veranderde microbiomen (antibiotica, voeding, keizersnede) geven minder regulerende T-cellen en meer ontsteking — toetsen: muizen met aanleg voor diabetes die kiemvrij of op antibiotica worden grootgebracht krijgen vaker diabetes, en kinderen van immigranten nemen binnen één generatie de incidentie van het nieuwe land over.

16.7 Vraagstuk: een vaccinatiecampagne

Probleem 16.1

Weekendvraagstuk — een repertoire geteld, een afweerreactie geklokt van honderd cellen tot een milliliter serum, een kiemcentrum uitgevoerd als evolutionair algoritme, en een mazelencampagne gepland tegen de groepsdrempel, eindigend bij de omvang van het repertoire, het antilichaam dat een plasmacel op een dag maakt en de dekkingsgraad die een land nodig heeft

Gegevens: $V_{H} = 40$ , $D = 25$ , $J_{H} = 6$ ; lichte loci $(40, 5)$ en $(30, 4)$ ; junctionele factor $3\times 10^{4}$ . Een lichaam heeft $10^{11}$ B-cellen; één op $10^{5}$ bindt een gegeven epitoop; $100$ voorlopers worden gerekruteerd; deling elke $8\,\mathrm{h}$ gedurende $7$ dagen; $30\,\%$ van de kloon wordt plasmacel, elk met een uitscheiding van $2000$ IgG-moleculen per seconde; IgG weegt $150\,\mathrm{kDa}$ ; plasmavolume $3\,\mathrm{L}$ ; halveringstijd van IgG $21\,\mathrm{d}$ . Kiemcentrum: variabel gebied van $1000\,\mathrm{bp}$ , $10^{-3}$ mutaties per bp per deling, één op $100$ mutaties verbetert de affiniteit met $1.5$ . Mazelen: $R_{0} = 15$ , vaccinwerkzaamheid $0.93$ na één dosis en $0.97$ na twee; een land van $5\times 10^{6}$ inwoners met $60\,000$ geboorten per jaar.

Deel I — Het repertoire.

Bereken het combinatorische repertoire en het totaal met junctionele diversiteit.
Vergelijk met het aantal B-cellen. Welk deel van het mogelijke repertoire brengt één lichaam tegelijk tot expressie, en wat volgt daaruit voor de repertoires van twee individuen?
Hoeveel B-cellen in het lichaam binden het epitoop? Hoeveel gemiddeld in een lymfeknoop met $10^{8}$ B-cellen?
Een pasgeborene heeft $10^{9}$ B-cellen. Hoeveel binden het epitoop, en waarom is de reactie van een pasgeborene toch zwak?
De derde lus van de zware keten van een antilichaam ontstaat door junctionele diversiteit. Leg uit waarom deze lus het meest variabele deel van het molecuul is en meestal in het midden van de bindingsplaats ligt.
Somatische hypermutatie voegt diversiteit toe na de selectie, V(D)J ervoor. Waarom is het voordelig beide te hebben, in die volgorde?

Deel II — De afweerreactie.

Uitgaande van $100$ cellen die elke $8\,\mathrm{h}$ delen, hoeveel zijn er na $7$ dagen? Hoeveel plasmacellen?
Hoeveel IgG-moleculen scheiden zij per dag uit, en welke massa? Welke serumconcentratie geeft de opbrengst van één dag in $3\,\mathrm{L}$ ?
Wat is na tien dagen uitscheiding op dat tempo, zonder rekening te houden met afbraak, de concentratie in g/L? Vergelijk met het normale totale IgG van $10\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ .
De plasmacellen sterven na twee weken; het antilichaam vervalt daarna met een halveringstijd van $21\,\mathrm{d}$ . Hoe lang duurt het voordat de concentratie van vraag 9 honderdvoudig daalt? Wat houdt antilichaam jarenlang in stand?
Een secundaire afweerreactie begint bij $10^{5}$ geheugencellen. Hoeveel cellen na $3$ dagen, en hoe verhoudt zich dat tot de primaire reactie op dag 3 en dag 7?
Leg uit waarom in een primaire reactie IgM het eerst komt en IgG later, en waarom de secundaire reactie van meet af aan IgG is.

Deel III — Het kiemcentrum.

Hoeveel mutaties krijgt een B-cel per deling in haar variabele gebied? En over $20$ delingen?
Welk deel van de dochtercellen van één deling draagt een verbeterende mutatie? Hoeveel verbeterde cellen verschijnen er per deling in een kiemcentrum van $10^{4}$ delende cellen?
Hoeveel opeenvolgende verbeteringen met $1.5$ geven een duizendvoudige winst in affiniteit? Als elke selectieronde twee delingen duurt ( $12\,\mathrm{h}$ ), hoe lang is dat?
De meeste mutaties beschadigen het antilichaam. Als $50\,\%$ van de mutaties de binding vernietigt, welk deel van de cellen overleeft de mutatie van elke deling, en waarom moet de lichte zone de meeste cellen doden?
Een vaccin dat in twee doses met zes weken tussentijd wordt gegeven levert antilichamen met een hogere affiniteit op dan één dosis. Verklaar dat met het kiemcentrum.
Sommige virussen (hiv, griep) ontsnappen aan antilichamen door hun oppervlak te muteren. Leg uit waarom het kiemcentrum toch de grondslag is voor de hoop op een breed beschermend vaccin.

Deel IV — De campagne.

Groepsdrempel voor mazelen, en de vereiste dekkingsgraad bij één dosis; bij twee doses.
Het land vaccineert $90\,\%$ van de kinderen met twee doses. Immuun deel, $R_{\text{eff}}$ , en het oordeel: circuleren de mazelen?
Hoeveel vatbare kinderen stapelen zich per geboortejaar op bij een dekkingsgraad van $90\,\%$ (niet-gevaccineerden plus vaccinfalen)? Hoeveel vatbaren zijn er na vijf jaar zonder mazelen, en waarom veroorzaakt een invoer dan een uitbraak?
Schat met de relatie voor de einduitkomst en het effectieve reproductiegetal onder de vatbaren welk deel van die vatbaren een uitbraak besmet. (Neem $R_{\text{eff}}$ uit vraag 20 als het reproductiegetal in de hele bevolking, en merk op dat de ziekte zich binnen de vatbare groep verspreidt alsof $R_{0}$ gelijk was aan $R_{\text{eff}}$ .)
De dekkingsgraad wordt met twee doses op $95\,\%$ gebracht. Immuun deel en $R_{\text{eff}}$ ; is de drempel gehaald?
Zuigelingen onder één jaar kunnen niet tegen mazelen worden gevaccineerd en sterven er het vaakst aan. Leg uit hoe de campagne hen beschermt, en wat er met hun bescherming gebeurt als de dekkingsgraad tot $85\,\%$ zakt.
Vat samen: het totale repertoire (vraag 1), het IgG dat de plasmacellen van één dag maken (vraag 8), en de dekkingsgraad met twee doses die het land nodig heeft (vraag 19).

Oplossing

Oplossing van Probleem 16.1.

1. $6000\times 320 = 1.9\times 10^{6}$ ; $\times 3\times 10^{4} = 5.8\times 10^{10}$ . 2. $10^{11}$ cellen tegenover $5.8\times 10^{10}$ mogelijke: een lichaam zou elke receptor ongeveer tweemaal kunnen bevatten, maar de klonen zijn ongelijk en de meeste sequenties worden nooit gemaakt, zodat elk lichaam een grote maar onvolledige steekproef tot expressie brengt — en twee mensen delen slechts een klein deel van hun receptoren. 3. $10^{11}/10^{5} = 10^{6}$ cellen; in een knoop van $10^{8}$ ongeveer $1000$ . 4. $10^{9}/10^{5} = 10^{4}$ voorlopers — honderd maal minder; de pasgeborene heeft bovendien onrijpe follikels en dendritische cellen, geen geheugen en beperkte hulp van T-cellen, zodat de reacties traag en klein zijn, en het IgG van de moeder overbrugt de kloof. 5. Hij overspant de V–D- en D–J-naden, waar willekeurig nucleotiden worden verwijderd en toegevoegd: zijn sequentie staat nergens in het genoom gecodeerd. Omdat hij tussen de twee ketens in het midden van de bindingsplaats ligt, is hij de lus die het vaakst in contact met het epitoop staat. 6. Vóór het antigeen moet de diversiteit breed zijn, zodat iets bindt wat er ook komt; na het antigeen is de moeite beter besteed aan het variëren van de weinige receptoren waarvan al bekend is dat zij binden. Een grove zoektocht gevolgd door een fijne is veel doelmatiger dan elk van beide alleen. 7. Zeven dagen zijn $21$ delingen: $100\times 2^{21} = 2.1\times 10^{8}$ cellen; $30\,\%$ daarvan, $6.3\times 10^{7}$ plasmacellen. 8. $6.3\times 10^{7}\times 2000\times 86\,400 = 1.1\times 10^{16}$ moleculen per dag; $\times 1.5\times 10^{5}\times 1.66\times 10^{-24}$ g $= 2.7\,\mathrm{mg}$ ; in $3\,\mathrm{L}$ is dat $0.9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ per dag. 9. $27\,\mathrm{mg}$ in $3\,\mathrm{L}$ : $9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ $= 0.009\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ , een duizendste van het totale IgG — het antilichaam tegen één bepaald antigeen is een klein deel van het geheel. 10. Honderdvoudig is $\log_{2}100 = 6.6$ halveringstijden, ongeveer $140$ dagen. Antilichaam dat jaren aanhoudt komt van langlevende plasmacellen in het merg, die voortdurend uitscheiden, en van geheugencellen die bij hernieuwde blootstelling opnieuw worden geprikkeld. 11. Negen delingen: $10^{5}\times 512 = 5\times 10^{7}$ cellen op dag 3 — duizend maal de $5\times 10^{4}$ van de primaire reactie op dag 3, en een kwart van wat de primaire reactie pas op dag 7 bereikte. 12. Het herschikte VDJ ligt naast C $_{\mu}$ , dus is het eerste transcript IgM; wisselen naar C $_{\gamma}$ vergt hulp van T-cellen en AID, en dat kost dagen. Geheugencellen zijn al gewisseld, dus maken hun nakomelingen onmiddellijk IgG. 13. $1000\times 10^{-3} = 1$ per deling; $20$ over twintig. 14. Eén op honderd; $10^{4}\times 0.01 = 100$ verbeterde cellen per deling. 15. $1.5^{n} = 1000$ : $n \approx 17$ ; $17\times 12\,\mathrm{h} \approx 8.5$ dagen. 16. De helft van de dochtercellen verliest de binding: zonder selectie zou na twintig delingen nog maar $0.5^{20} \approx 10^{-6}$ van de lijn binden. De lichte zone moet de verliezers bij elke cyclus verwijderen, zodat alleen werkzame en verbeterde receptoren verdergaan. 17. De eerste dosis laat geheugen-B-cellen achter met verhoogde affiniteit en gewisselde klasse; de tweede dosis zaait daarmee nieuwe kiemcentra, en hypermutatie en selectie hervatten vanaf een hoger beginpunt, zodat de antilichamen die tevoorschijn komen nog beter zijn. 18. Sommige besmette mensen maken na jaren van rijping uiteindelijk antilichamen tegen geconserveerde plekken die het virus niet kan veranderen (breed neutraliserende antilichamen). Het kiemcentrum laat zich sturen: een reeks immunogenen die eerst de juiste kiembaanvoorlopers aanspreekt en daarna de binding aan de geconserveerde plek beloont, zou de rijping in maanden in plaats van jaren langs die weg kunnen leiden. 19. $p_{c} = 1 - 1/15 = 93.3\,\%$ . Eén dosis: $0.933/0.93 = 100.4\,\%$ — onbereikbaar; twee doses: $0.933/0.97 = 96.2\,\%$ . 20. Immuun $0.90\times 0.97 = 0.873$ ; $R_{\text{eff}} = 15\times 0.127 = 1.9$ : de mazelen circuleren. 21. $60\,000\times (0.10 + 0.90\times 0.03) = 7600$ vatbaren per geboortecohort; na vijf jaar $38\,000$ — een reservoir waarin een ingevoerd geval genoeg vatbaren onder zijn contacten vindt om ketens in stand te houden. 22. Onder de vatbaren geeft $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.9 = 1$ de waarde $s_{\infty} \approx 0.23$ : ongeveer $77\,\%$ van hen, zo’n $29\,000$ gevallen. 23. Immuun $0.95\times 0.97 = 0.92$ ; $R_{\text{eff}} = 15\times 0.08 = 1.2$ — nog steeds boven één; de drempel vergt $96\,\%$ met twee doses, en mazelen is de ziekte die de laatste paar procent afstraft. 24. Zuigelingen worden alleen beschermd door de immuniteit van hun omgeving (en enkele maanden door het antilichaam van de moeder): kunnen er geen overdrachtsketens ontstaan, dan bereikt geen enkel geval hen. Bij een dekkingsgraad van $85\,\%$ is het immune deel $0.82$ en $R_{\text{eff}} = 2.6$ : er lopen uitbraken, en de zuigelingen, niet gevaccineerd en het kwetsbaarst, worden besmet. 25. Repertoire ongeveer $6\times 10^{10}$ ; $2.7\,\mathrm{mg}$ IgG per dag van de plasmacellen van één afweerreactie; $96\,\%$ dekkingsgraad met twee doses.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst