Universitaire biologie — jaar 3 · Bachelor Year 3

21Endocrinologie en homeostase

In de zomer van 1921 bonden twee jonge mannen in een heet laboratorium in Toronto de afvoerbuizen van de alvleesklier van honden af, wachtten tot het verteringsweefsel was verschrompeld, vermaalden wat er over was en spoten het extract in bij een hond die door het wegnemen van zijn alvleesklier suikerziek was gemaakt. Zijn bloedsuiker daalde. In januari kreeg een veertienjarige jongen die in het Toronto General Hospital aan suikerziekte lag te sterven het extract, en binnen enkele weken at hij, liep hij en kwam hij aan; hij leefde nog dertien jaar. De stof, insuline, is een peptide van eenenvijftig aminozuren dat door een procent van de alvleesklier in het bloed wordt uitgescheiden, waar het bij een concentratie van enkele honderden picomol per liter aan elke spier- en vetcel van het lichaam vertelt wat het met de suiker van de laatste maaltijd moet doen. Dit hoofdstuk gaat over zulke boodschappers: wat zij zijn, hoe een cel die de klier nooit heeft ontmoet weet wat de boodschap betekent, hoe de klieren zelf in een hiërarchie van terugkoppelingen worden bestuurd, en hoe het hele stelsel de glucose, het zout, het calcium en de temperatuur van het bloed een leven lang binnen enkele procenten houdt — en wat er in de kliniek gebeurt wanneer een van de lussen faalt.

21.1 Hormonen en hun receptoren

Definitie 21.1 (Hormoon)

Een hormoon is een stof die een cel in het bloed afgeeft en die werkt op verre cellen die de receptor ervoor dragen; een paracrien signaal werkt op de buren, een autocrien op de cel die het maakte, en een neurohormoon wordt door een neuron in het bloed afgegeven. De klassieke endocriene klieren — hypofyse, schildklier, bijschildklieren, bijnieren, eilandjes van de alvleesklier, geslachtsklieren — hebben gezelschap gekregen van het hart (natriuretisch peptide), de nier (erytropoëtine), het vet (leptine), de darm (een dozijn peptiden) en het bot. Chemisch zijn hormonen van drie soorten, en de chemie legt het mechanisme vast. Peptide- en eiwithormonen (insuline, groeihormoon, de hormonen van de hypofyse) worden op ribosomen gemaakt, in korrels opgeslagen, door exocytose afgegeven, reizen vrij in het plasma, kunnen geen membraan passeren en werken op receptoren aan het celoppervlak — gekoppeld aan een G-eiwit of aan een kinase — via tweede boodschappers, binnen seconden tot minuten; hun halveringstijden zijn minuten. Steroïden (cortisol, aldosteron, oestrogenen, testosteron, en het secosteroïde vitamine D) worden naar behoefte uit cholesterol gemaakt, niet opgeslagen, reizen gebonden aan transporteiwitten, gaan door membranen heen en binden kernreceptoren die zelf transcriptiefactoren zijn: hun werking kost uren en houdt dagen aan. Aminen staan tussen beide in: adrenaline werkt binnen een seconde aan het oppervlak; de schildklierhormonen werken, hoewel afgeleid van een aminozuur, als steroïden op kernreceptoren. Een hormoon betekent op zichzelf niets: dezelfde adrenaline verwijdt het ene vat en vernauwt het andere omdat hun gladde spieren verschillende receptorsubtypen dragen, en hetzelfde cortisol verhoogt de bloedglucose in de lever en onderdrukt een lymfocyt omdat het chromatine van de twee cellen zijn receptor verschillende genen aanbiedt.

Twee manieren om een hormoon te horen. Wateroplosbare hormonen blijven aan het oppervlak staan en werken via tweede boodschappers, snel en kort; vetoplosbare gaan naar binnen, binden een receptor die een transcriptiefactor is, en veranderen wat de cel maakt, traag en voor lang.

Propositie 21.2 (Dosis en antwoord)

Een cel met $R$ receptoren met dissociatieconstante $K_{d}$ heeft bij een hormoonconcentratie $H$ er $R\,H/(K_{d} + H)$ van bezet, en het antwoord stijgt gewoonlijk met de bezetting langs een sigmoïde op een logaritmische dosis-as, half maximaal bij een $\text{EC}_{50}$ die vaak ver onder $K_{d}$ ligt: enkele procenten bezetting geven al een vol antwoord, omdat het signaal stroomafwaarts wordt versterkt (één receptor activeert vele G-eiwitten, één kinase fosforyleert vele substraten), en de overtollige reservereceptoren verschuiven de kromme naar links en maken de cel gevoelig voor lage doses. De cel stemt haar eigen gevoeligheid af: langdurige blootstelling aan een hormoon haalt de receptoren ervoor van het oppervlak weg (neerregulatie), het mechanisme waardoor een aanhoudend hoge insuline de werking van insuline zelf afstompt; onthouding vermeerdert ze. Hormonen circuleren bij $10^{-12}$ tot $10^{-9}$ molair — duizend tot een miljoen maal onder de meeste metabolieten — en daarom moeten receptoren ze met nanomolaire affiniteit binden, en daarom was er voor het meten ervan een nieuwe methode nodig.

Bewijs. De bezetting is de isotherm van de massawerking van één bindingsplaats. Verzadigt het antwoord al wanneer $n \ll R$ receptoren bezet zijn, dan is het half maximaal wanneer $R H/(K_{d} + H) = n/2$ , d.w.z. $H = K_{d}\, (n/2)/(R - n/2) \approx K_{d}\, n/(2R) \ll K_{d}$ : de EC $_{50}$ daalt evenredig met de overmaat aan receptoren. Receptoren verliezen verhoogt haar, en dat is het effect van de neerregulatie op de kromme. ∎

Methode 21.3 (Radio-immunoassay)

Om een hormoon bij een concentratie van picomol per liter te meten (Yalow en Berson, 1959): (1) wek een antilichaam ertegen op; (2) meng een vaste kleine hoeveelheid antilichaam met een vaste hoeveelheid radioactief gemerkt hormoon, en voeg het monster toe; (3) het ongemerkte hormoon van het monster wedijvert met het gemerkte om de plaatsen van het antilichaam, dus hoe meer hormoon het monster bevat, hoe minder merkstof er wordt gebonden; (4) scheid gebonden van vrije merkstof en tel; (5) lees de concentratie van het monster af op een ijkkromme die met bekende hoeveelheden is gemaakt. De nakomelingen ervan vervangen de isotoop door een enzym of een fluorofoor en gebruiken twee antilichamen (een “sandwich”) om specificiteit te winnen; zij meten elk hormoon van dit hoofdstuk uit een druppel bloed, en hebben van de endocrinologie een kwantitatieve wetenschap gemaakt.

21.2 De hiërarchie: hypothalamus en hypofyse

Definitie 21.4 (De assen)

De hypothalamus, enkele grammen brein boven de hypofyse, zet neurale informatie — stress, koude, daglengte, de osmolariteit en de glucose van het bloed — om in hormonale bevelen. Zijn neurosecretoire cellen geven vrijmakende hormonen af (peptiden: CRH, TRH, GnRH, GHRH, en de remmer somatostatine; dopamine voor prolactine) aan een eigen poortadersysteem van vaten dat ze onverdund een centimeter omlaag draagt naar de voorkwab van de hypofyse, wier cellen antwoorden met trope hormonen: ACTH naar de bijnierschors, TSH naar de schildklier, LH en FSH naar de geslachtsklieren, groeihormoon naar de lever en de weefsels, prolactine naar de borst. De hormonen van de doelklieren — cortisol, thyroxine, geslachtssteroïden — koppelen terug op zowel de hypofyse als de hypothalamus om hun eigen bevelen af te zetten: negatieve terugkoppeling, in drie lagen. De achterkwab van de hypofyse is geen klier maar bestaat uit de axonuiteinden van neuronen van de hypothalamus, die vasopressine en oxytocine rechtstreeks in het bloed afgeven. Elke as heeft haar eigen dynamiek: de schildklieras is traag en gestaag en houdt een instelpunt jarenlang vast; de bijnieras is pulserend en circadiaan, met een piek van cortisol vóór de dageraad en afgifte in salvo’s per uur; de geslachtsas van een vrouw draait een maandelijkse cyclus op een positieve terugkoppeling die de andere missen.

De assen met drie lagen. Vrijmakende hormonen bereiken de hypofyse door de poortadervaten; de hypofyse beveelt een klier; het hormoon van de klier zet beide lagen stroomopwaarts af. Elke as heeft haar eigen ritme en haar eigen tekortkomingen.

Bewijsmateriaal. Berthold (1849) castreerde jonge hanen, die hun kam, hun kraai en hun strijdlust verloren; een teelbal ergens in de buik terugplaatsen, zonder zijn zenuwen, gaf ze terug — het orgaan werkte via het bloed. Harris (jaren 1950) sneed bij ratten de poortadervaten tussen hypothalamus en hypofyse door: de hypofyse, wier bloedtoevoer van elders was hersteld, antwoordde niet meer op stress en de eierstokken hielden op te cycleren; een hypofyse onder de nier verplant bleef inert, maar onder de hypothalamus, waar er poortadervaten in teruggroeiden, werkte zij — het brein bestuurt de klier met stoffen uit het bloed, en Guillemin en Schally isoleerden daarna de eerste ervan, TRH, uit miljoenen hypothalami van schapen en varkens (1969): drie aminozuren. ∎

Propositie 21.5 (Terugkoppeling en de log-lineaire schildklier)

De schildklier neemt jodide op en maakt thyroxine T $_{4}$ (vier jodiumatomen), dat de weefsels omzetten in het werkzame T $_{3}$ ; beide verhogen de stofwisseling van bijna elke cel, bepalen de hartslag en zijn nodig voor de ontwikkeling van het brein vóór en na de geboorte. TSH uit de hypofyse drijft zowel de aanmaak als de groei van de klier aan; T $_{4}$ onderdrukt TSH. Het verband in de stationaire toestand is log-lineair: de logaritme van TSH daalt evenredig met het vrije T $_{4}$ ,

\text{TSH} = \text{TSH}_{0}\,\mathrm{e}^{-\kappa\,(T_{4} - T_{4,0})},

zodat een daling van het vrije T $_{4}$ met een derde de TSH ongeveer tienvoudig verhoogt — en daarom is TSH, en niet T $_{4}$ , de gevoelige bepaling: een klier die begint te falen toont een normaal T $_{4}$ dat door een reeds enkele malen verhoogde TSH op peil wordt gehouden. Falen van de klier (auto-immuunvernietiging, jodiumgebrek) geeft hypothyreoïdie — koud, traag, moe, met een hoge TSH en, bij jodiumgebrek, een klier die door de TSH die haar niet aan het produceren krijgt tot een struma is uitgezet; een antilichaam dat TSH nabootst geeft hyperthyreoïdie (de ziekte van Graves) met een warme, snelle, magere patiënt en een TSH die tot niets is onderdrukt, omdat de prikkeling aan de terugkoppeling ontsnapt. Een pasgeborene zonder schildklierhormoon ontwikkelt binnen maanden een onomkeerbare verstandelijke beperking, en daarom wordt bij elke pasgeborene de TSH in een druppel bloed gemeten.

Bewijs. De TSH-afgifte van de cel in de hypofyse antwoordt op de bezetting van de receptor door T $_{3}$ , dat zelf evenredig is met T $_{4}$ , en het antwoord van een transcriptionele onderdrukking op een verandering in de bezetting is multiplicatief — elke toename van het hormoon onderdrukt dezelfde fractie van wat er over is — dus $\mathrm{d}\ln\text{TSH}/\mathrm{d}T_{4} = -\kappa$ , waaruit de exponentiële vorm volgt. Met $\kappa$ zo gefit dat $T_{4}$ dat daalt van $15$ naar $10\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ de TSH van $1.5$ naar $15\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ verhoogt, is $\kappa = \ln 10/5 = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ : de TSH verdubbelt voor elke $1.5\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ T $_{4}$ die verloren gaat, en dat is de versterking die er de gevoelige bepaling van maakt. ∎

Het instelpunt van de schildklier van buitenaf gezien. Doordat log TSH lineair met T_4 daalt, geeft een kleine daling van het hormoon een grote stijging van het bevel — de hypofyse is een logaritmische versterker van het falen van de klier. — Het instelpunt van de schildklier van buitenaf gezien. Doordat log TSH lineair met T $_4$ daalt, geeft een kleine daling van het hormoon een grote stijging van het bevel — de hypofyse is een logaritmische versterker van het falen van de klier.

Voorbeeld 21.6 (Cortisol: de stress-as)

Cortisol, uit de bijnierschors onder ACTH, mobiliseert brandstof (glucose uit de lever, aminozuren uit de spier, vetzuren uit het vet), maakt de vaten gevoelig voor adrenaline, en onderdrukt de ontsteking en de afweerreactie — de reden dat zijn synthetische verwanten de meest gebruikte ontstekingsremmende middelen zijn. Zijn ritme wordt door de klok bepaald: $500\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ om acht uur ’s ochtends, een vijfde daarvan om middernacht, en daartussen pulsen om het uur of de twee uur, omdat de CRH-neuronen van de hypothalamus in salvo’s vuren. Stress — bloeding, besmetting, operatie, angst — verhoogt het binnen minuten tienvoudig en overstemt de terugkoppeling. Te weinig (de ziekte van Addison, vernietiging van de bijnierschors) geeft zwakte, lage bloeddruk, lage glucose en, onder stress, ineenstorting en de dood tenzij het wordt aangevuld; te veel (het syndroom van Cushing: een tumor van de hypofyse die ACTH maakt, een tumor van de bijnier, of, het vaakst, voorgeschreven steroïden) geeft het ronde gezicht, de dunne huid, de geslonken spieren, de hoge glucose, de hoge druk en de brosse botten van langdurige blootstelling. Een lange steroïdkuur abrupt staken is gevaarlijk om de reden die de as voorspelt: de onderdrukte hypothalamus en hypofyse hebben weken nodig om te herstellen, en de bijnier, niet geprikkeld, is geslonken.

Links: de bijnier in doorsnede — de schors in haar drie zones (aldosteron het buitenst, cortisol in de brede middenzone, androgenen het binnenst) rond een merg van adrenaline uitscheidende chromaffiene cellen, dat naar zijn oorsprong een sympathisch ganglion is. Rechts: follikels van de schildklier, elk een bol cellen rond een voorraad colloïd die maanden aan hormoon gebonden aan thyreoglobuline bevat.

21.3 Glucose: de strakste lus

Definitie 21.7 (Insuline en glucagon)

Het bloed bevat ongeveer $5\,\mathrm{g}$ glucose, bij $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), en het brein verbrandt er $120\,\mathrm{g}$ per dag van en kan niets anders verbranden; een maaltijd levert er in een uur $75\,\mathrm{g}$ . De eilandjes van Langerhans, een miljoen groepjes van enkele duizenden cellen verspreid door de alvleesklier, houden de lus vast. $\beta$ -cellen voelen de glucose door haar om te zetten: meer glucose, meer ATP, sluiting van een ATP-gevoelig kaliumkanaal, depolarisatie, calcium naar binnen en exocytose van insuline, een peptidehormoon dat uit één voorloper wordt geknipt. Insuline zegt spier en vet de transporter GLUT4 naar hun oppervlak te brengen en glucose op te nemen, de lever glucose als glycogeen op te slaan en op te houden met haar te maken, en het vet op te houden met het afgeven van vetzuren: het is het hormoon van de gevoede toestand, het enige dat de bloedglucose verlaagt. $\alpha$ -cellen geven glucagon af wanneer de glucose daalt: de lever breekt glycogeen af en maakt nieuwe glucose uit aminozuren en lactaat. Adrenaline, cortisol en groeihormoon verhogen de glucose eveneens, en de overtolligheid is niet symmetrisch: een lichaam kan zich langs vier wegen tegen een daling verweren en langs één tegen een stijging. Diabetes mellitus is het falen van die ene: type 1, de auto-immuunvernietiging van de $\beta$ -cellen, vergt vanaf de eerste dag insuline; type 2, negen van de tien gevallen, begint als ongevoeligheid van de weefsels voor insuline, die jarenlang met meer insuline wordt beantwoord, tot de $\beta$ -cellen het niet meer bijhouden en de glucose stijgt.

Stelling 21.8 (De insuline–glucoselus)

Schrijf $g$ en $i$ voor de afwijkingen van de glucose en de insuline in het plasma ten opzichte van hun nuchtere waarden. Glucose wordt geklaard met een snelheid evenredig met haar eigen overmaat (de doeltreffendheid van glucose $a$ ) en met de overmaat aan insuline (de gevoeligheid $s$ ); insuline wordt uitgescheiden evenredig met de overmaat aan glucose ( $\beta$ ) en geklaard met snelheid $\gamma$ ; een belasting $u$ komt binnen:

\dot g = -a\,g - s\,i + u, \qquad \dot i = \beta\,g - \gamma\,i .

Onder een gelijkblijvende belasting $u$ komt de glucose uit op

g^{*} = \frac{u}{a}\cdot\frac{1}{1 + L}, \qquad L = \frac{s\beta}{a\gamma},

zodat de terugkoppeling de verstoring die een ongeregeld lichaam zou ondergaan deelt door $1 + L$ , de lusversterking plus één. Na een bolus wordt de terugkeer bepaald door de eigenwaarden $\lambda = -\tfrac{a + \gamma}{2} \pm \sqrt{\tfrac{(a+\gamma)^{2}}{4} - (a\gamma + s\beta)}$ : monotoon als $s\beta < (a - \gamma)^{2}/4$ , en anders een gedempte trilling met hoekfrequentie $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4}$ die uitdooft als $\mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}$ — de glucose schiet onder haar nuchtere waarde door voordat zij uitkomt, en dat is de milde hypoglykemie twee of drie uur na een suikerrijke maaltijd. Ongevoeligheid voor insuline verlaagt $s$ : de nuchtere stationaire toestand onder de eigen afgifte van de lever stijgt, en de lus vangt dat op met een hogere $i^{*}$ tot ook de $\beta$ van de $\beta$ -cellen daalt, en dan faalt de opvang.

Bewijs. Stationaire toestand: $\dot i = 0$ geeft $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ ; ingevuld in $\dot g = 0$ : $a g^{*} + s\beta g^{*}/\gamma = u$ , waaruit $g^{*} = u/(a + s\beta/\gamma) = (u/a)/(1 + L)$ . Dynamiek: de systeemmatrix is $\begin{pmatrix} -a & -s\\ \beta & -\gamma\end{pmatrix}$ , met spoor $-(a+\gamma)$ en determinant $a\gamma + s\beta$ ; haar karakteristieke vergelijking $\lambda^{2} + (a+\gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ heeft de genoemde wortels. Beide hebben een negatief reëel deel, dus is de nuchtere toestand stabiel; de wortels zijn complex wanneer de discriminant $(a+\gamma)^{2} - 4(a\gamma + s\beta) = (a-\gamma)^{2} - 4s\beta$ negatief is, de gegeven voorwaarde, en dan is $g(t) = \mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}(A\cos\omega t + B\sin\omega t)$ , dat door nul gaat. Ongevoeligheid: met $u$ de basale afgifte van de lever en een verlaagde $s$ daalt $L$ en stijgt $g^{*}$ bij dezelfde $u$ ; $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ stijgt mee (hyperinsulinemie); daalt daarna $\beta$ , dan daalt $L$ verder en klimt $g^{*}$ naar $u/a$ . ∎

De lineaire lus na een bolus die de glucose met 100\, mg/ dL verhoogt. De insuline piekt binnen tien minuten en de glucose is na twintig terug op haar uitgangswaarde, waarna zij doorschiet; een sterke terugkoppeling die via een hormoon met zijn eigen klaringstijd werkt keert terug als een gedempte trilling en niet als een eenvoudig verval. — De lineaire lus na een bolus die de glucose met $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ verhoogt. De insuline piekt binnen tien minuten en de glucose is na twintig terug op haar uitgangswaarde, waarna zij doorschiet; een sterke terugkoppeling die via een hormoon met zijn eigen klaringstijd werkt keert terug als een gedempte trilling en niet als een eenvoudig verval.

Bewijsmateriaal. Von Mering en Minkowski (1889) namen een hond zijn alvleesklier af en brachten daarmee suikerziekte voort — de vliegen die op zijn urine afkwamen verraadden de suiker; de buizen afbinden, waarmee het verteringsweefsel werd vernietigd maar de eilandjes werden gespaard, deed dat niet. Banting en Best (1921) haalden, met de zuivering van Collip, het beginsel uit de eilandjes en verlaagden de bloedsuiker van een suikerzieke hond, en daarna die van Leonard Thompson (januari 1922). Sanger bepaalde de volgorde van insuline (1955), de eerste eiwitsequentie; Yalow en Berson maten het in bloed (1959) en vonden dat suikerzieken bij wie de ziekte op volwassen leeftijd begon er aanvankelijk meer van hadden dan gezonden — ongevoeligheid, geen gebrek. De bacteriën van Genentech maakten in 1978 menselijke insuline, het eerste recombinante geneesmiddel. ∎

Links: Frederick Banting en Charles Best op het dak van het medische gebouw in Toronto, omstreeks 1924, met een van de honden van de insulineproeven (foto in het publieke domein). Rechts: een eilandje van Langerhans, met insuline producerende -cellen in de kern en glucagon--cellen aan de rand, in een zee van exocriene acini. — Links: Frederick Banting en Charles Best op het dak van het medische gebouw in Toronto, omstreeks 1924, met een van de honden van de insulineproeven (foto in het publieke domein). Rechts: een eilandje van Langerhans, met insuline producerende $\beta$ -cellen in de kern en glucagon- $\alpha$ -cellen aan de rand, in een zee van exocriene acini.

Methode 21.9 (De glucoselus bij een patiënt aflezen)

(1) Nuchtere plasmaglucose: normaal onder $5.6\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabetes bij $7.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ of meer bij twee gelegenheden. (2) Orale glucosetolerantietest: $75\,\mathrm{g}$ glucose gedronken; de plasmaglucose na twee uur is normaal onder $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ en wijst op diabetes bij $11.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ of meer — de waarde na twee uur leest de versterking van de lus af, de nuchtere waarde haar instelpunt. (3) Geglyceerd hemoglobine, HbA1c: glucose hecht zich onomkeerbaar aan hemoglobine met een snelheid evenredig aan haar concentratie, en rode cellen leven 120 dagen, zodat de geglyceerde fractie de gemiddelde glucose van de afgelopen drie maanden integreert zonder dat er gevast hoeft te worden — normaal onder $5.7\,\%$ , diabetes vanaf $6.5\,\%$ . (4) Om ongevoeligheid van gebrek te scheiden: meet de insuline (of haar bijproduct C-peptide) ernaast; hoge insuline bij hoge glucose is ongevoeligheid, afwezig C-peptide is type 1.

21.4 Calcium, en de klok

Definitie 21.10 (Calciumhomeostase)

Geïoniseerd calcium in het plasma wordt binnen enkele procenten op $1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ gehouden, omdat het de prikkelbaarheid van elke zenuw en elke spier bepaalt: te laag en zij vuren spontaan (tetanie), te hoog en zij worden traag. De vier bijschildklieren voelen het met een receptor aan het oppervlak en scheiden bijschildklierhormoon (PTH) uit langs een steile omgekeerde sigmoïde: PTH mobiliseert calcium uit het bot, laat de nier het terugnemen en fosfaat uitscheiden, en activeert vitamine D — in de huid door ultraviolet licht gemaakt of gegeten, gehydroxyleerd in de lever en daarna in de nier tot calcitriol — dat de darm calcium doet opnemen. Het bot is het reservoir, een kilogram calcium, dat voortdurend door osteoclasten en osteoblasten wordt verbouwd onder PTH, calcitriol, oestrogeen en belasting. Gebrek aan vitamine D geeft rachitis bij kinderen en zachte botten bij volwassenen; de daling van het oestrogeen bij de overgang kantelt de verbouwing naar afbraak en geeft osteoporose; een adenoom van een bijschildklier verhoogt het calcium, lost het bot op en vormt nierstenen — “botten, stenen, kreunen en klagen.”

Definitie 21.11 (De circadiane klok)

Vrijwel elke cel draagt een circadiane klok: een lus van transcriptie en translatie waarin de eiwitten CLOCK en BMAL1 de genen Per en Cry aanzetten, wier eiwitten zich ophopen, na een vertraging van uren de kern binnengaan en hun eigen transcriptie onderdrukken, en daarna worden afgebroken, waarmee de onderdrukking wordt opgeheven — één cyclus in ongeveer vierentwintig uur, bepaald door de snelheden van de vertraging en de afbraak. De klokken van het lichaam worden gelijkgezet door een hoofdklok van twintigduizend neuronen in de suprachiasmatische kern van de hypothalamus, die zelf door licht wordt gezet via een eigen klasse ganglioncellen van het netvlies (die melanopsine bevatten, niet de pigmenten van de staafjes of de kegeltjes), en die het lichaam de nacht aanzegt met het melatonine van de pijnappelklier, dat alleen in het donker wordt afgegeven. De klok plant cortisol vóór het ontwaken, de laagste lichaamstemperatuur om vier uur ’s nachts, groeihormoon in de eerste slaap, en een hogere gevoeligheid voor insuline in de ochtend; voedsel, beweging en temperatuur zijn ondergeschikte zeitgebers die de perifere klokken van de centrale kunnen wegtrekken, en dat is de malaise van de ploegenwerker en van de jetlag — een leverklok op de ene tijd en een brein op de andere.

Bewijsmateriaal. Konopka en Benzer (1971) zochten in gemuteerde vliegen naar veranderde ritmen van het uitkomen en vonden drie allelen van één gen, period: een korte dag (19 h), een lange dag (29 h) en in het geheel geen ritme — een klok met een genetische periode. Hardin, Hall en Rosbash (1990) vonden dat het mRNA en het eiwit van period oscilleren met een vertraging ertussen, en dat het eiwit zijn eigen gen onderdrukt: de lus. Ralph en Menaker (1990) verplantten de suprachiasmatische kern van een gemuteerde hamster met een ritme van 20 uur in een normale hamster wier eigen kern was vernietigd: de ontvanger draaide op 20 uur — de periode hoorde bij het verplante weefsel. Bij mensen die zonder tijdsaanwijzingen in een bunker werden gehouden liep het ritme vrij op iets meer dan 24 uur; fel licht in de avond vertraagde het, in de ochtend vervroegde het. ∎

Links: de kern van de moleculaire klok, een negatieve terugkoppelingslus met een vertraging van uren, wat een lus nodig heeft om te oscilleren in plaats van tot rust te komen. Rechts: twee hormonen die zij inroostert — cortisol dat vóór de dageraad stijgt om de dag voor te bereiden, melatonine dat de nacht markeert.

Opmerking 21.12 (Homeostase als regeling)

Elke lus in dit hoofdstuk heeft dezelfde onderdelen: een voeler (de stofwisseling van de $\beta$ -cel, de calciumreceptor van de bijschildklier, de schildklierhormoonreceptor van de hypofyse), een regelaar die met een instelpunt vergelijkt, een uitvoerend hormoon met zijn eigen halveringstijd, en een terugkoppeling die de fout met een factor $1 + L$ verkleint maar nooit tot nul. Wat verschilt is de tijdschaal — seconden voor adrenaline, een uur voor insuline, dagen voor thyroxine, een leven voor bot — en de prijs van het compromis: een snelle lus met een vertraagde uitvoerder oscilleert, een trage lus laat een verstoring voortduren. De kliniek ziet de lussen van buitenaf, door de paren die de terugkoppeling koppelt: een hoge TSH bij een laag T $_{4}$ is een falende klier, een hoge TSH bij een hoog T $_{4}$ een falende hypofyse; een hoge insuline bij een hoge glucose is ongevoeligheid, een lage insuline bij een hoge glucose is vernietiging. Om een hormoonspiegel te lezen moet men altijd vragen wat de bevelvoerder ervan deed.

21.5 Opgaven

Oefening 21.1 ★

Deel insuline, cortisol, adrenaline, thyroxine en vasopressine in naar chemie, plaats van de receptor, snelheid van werking en halveringstijd.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.1.

Insuline: peptide, receptor aan het oppervlak (een tyrosinekinase), werkt in minuten, halveringstijd ongeveer $5\,\mathrm{min}$ . Cortisol: steroïde, kernreceptor, uren, halveringstijd $80\,\mathrm{min}$ (grotendeels gebonden aan een transporteiwit). Adrenaline: amine, receptoren aan het oppervlak gekoppeld aan een G-eiwit, seconden, halveringstijd ongeveer $2\,\mathrm{min}$ . Thyroxine: gejodeerd aminozuur, kernreceptor, dagen, halveringstijd $7\,\mathrm{dagen}$ (gebonden aan transporteiwitten). Vasopressine: peptide, receptor aan het oppervlak gekoppeld aan een G-eiwit (cAMP in de verzamelbuis), minuten, halveringstijd ongeveer $15\,\mathrm{min}$ .

Oefening 21.2 ★

Teken de schildklieras met haar terugkoppeling en voorspel TSH en T $_{4}$ bij: een vernietigde schildklier; een tumor van de hypofyse die TSH uitscheidt; een patiënt die te veel thyroxine slikt; jodiumgebrek.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.2.

Hypothalamus (TRH) $\to$ hypofyse (TSH) $\to$ schildklier (T $_{4}$ ), waarbij T $_{4}$ beide bovenste lagen remt. Vernietigde schildklier: T $_{4}$ laag, TSH hoog. Tumor die TSH uitscheidt: TSH hoog en T $_{4}$ hoog (de terugkoppeling onderdrukt de tumor niet). Te veel thyroxinetabletten: T $_{4}$ hoog, TSH onderdrukt. Jodiumgebrek: T $_{4}$ laag of laag-normaal, TSH hoog, en de klier groeit eronder uit tot een struma.

Oefening 21.3 ★

Waarom heeft een lichaam vier hormonen die de bloedglucose verhogen en maar één dat haar verlaagt? Wat voorspelt dat over de betrekkelijke gevaren van te veel en te weinig insuline?

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.3.

Het brein sterft binnen minuten aan een lage glucose en wordt door een hoge pas na jaren geschaad; en de evolutie kwam de honger veel vaker tegen dan het feestmaal. Dus is de verdediging tegen een daling overtollig aanwezig (glucagon, adrenaline, cortisol, groeihormoon) en de verdediging tegen een stijging enkelvoudig. Voorspelling: te veel insuline is acuut dodelijk (hypoglykemisch coma), te weinig is een chronische ziekte — en dat is wat de kliniek ziet.

Oefening 21.4 ★

Wat is een zeitgeber? Geef er drie, zeg welke de hoofdklok gebruikt, en leg uit wat er gebeurt met een reiziger die acht tijdzones oversteekt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.4.

Een zeitgeber is een aanwijzing uit de omgeving die een klok gelijkzet: licht, het tijdstip van het eten, temperatuur, beweging, het sociale rooster. De hoofdklok gebruikt licht, via de melanopsine-ganglioncellen van het netvlies. Na acht tijdzones verschuift de klok maar ongeveer een uur per dag, zodat slaap, cortisol, temperatuur en eetlust een week lang op de oude tijd lopen terwijl de perifere klokken, door de maaltijden bijgesteld, in hun eigen tempo meedrijven: jetlag, erger oostwaarts, omdat de klok vervroegen moeilijker is dan hem vertragen.

Oefening 21.5 ★★

Een cel heeft $20\,000$ receptoren met $K_{d} = 1\,\mathrm{nM}$ en antwoordt maximaal wanneer er $500$ bezet zijn. Bepaal de EC $_{50}$ . Na een week met veel hormoon heeft de cel nog $2000$ receptoren: nieuwe EC $_{50}$ ? Duid dit voor de ongevoeligheid voor insuline.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.5.

Half maximaal antwoord bij $250$ bezette receptoren: $H = K_{d}\times 250/(20\,000 - 250) = 1\,\mathrm{nM}\times 0.0127 = 12.7\,\mathrm{pM}$ , tachtig maal onder $K_{d}$ . Met $2000$ receptoren: $250/1750 \times 1\,\mathrm{nM} = 143\,\mathrm{pM}$ , elf maal minder gevoelig. Een aanhoudend hoge insuline reguleert haar receptoren neer, zodat een gegeven effect meer insuline vergt: één onderdeel van de ongevoeligheid voor insuline, die zichzelf voedt.

Oefening 21.6 ★★

Bereken met $\kappa = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ en een normale TSH van $1.5\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ bij een vrij T $_{4}$ van $15\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ de TSH wanneer T $_{4}$ gelijk is aan $13$ , $11$ , $9$ en $25\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Bij welke daarvan zou T $_{4}$ nog binnen een referentiegebied van $10\text{ tot }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ liggen terwijl de TSH buiten $0.4\text{ tot }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ valt?

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.6.

$T_{4} = 13$ : $1.5\,\mathrm{e}^{0.92} = 3.8\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $11$ : $1.5\,\mathrm{e}^{1.84} = 9.4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $9$ : $1.5\,\mathrm{e}^{2.76} = 24\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $25$ : $1.5\,\mathrm{e}^{-4.6} = 0.015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Bij $11\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ligt het T $_{4}$ nog binnen $10\text{ tot }20\,$ terwijl de TSH meer dan het dubbele van haar bovengrens is (subklinische hypothyreoïdie); bij $13$ valt de TSH nog net binnen het gebied; bij $9$ zijn beide afwijkend; bij $25$ zijn beide de andere kant op afwijkend.

Oefening 21.7 ★★

Bereken in de lus van Stelling 21.8 met $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05\,\mathrm{mU}\,\mathrm{L}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ per mg/dL en $s = 0.2\,\mathrm{mg}\,\mathrm{dL}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ per mU/L de lusversterking, de stationaire overmaat aan glucose onder een gelijkblijvende belasting van $2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , dezelfde zonder terugkoppeling, en de stationaire overmaat aan insuline.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.7.

$L = s\beta/(a\gamma) = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ . Stationaire overmaat $g^{*} = (u/a)/(1 + L) = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; zonder terugkoppeling $u/a = 100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Overmaat aan insuline $i^{*} = \beta g^{*}/ \gamma = 0.05\times 16.7/0.1 = 8.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ .

Oefening 21.8 ★★

Dezelfde parameters: is de terugkeer na een bolus oscillerend? Bereken de periode en de tijd waarin de amplitude met een factor $\mathrm{e}$ daalt. Halveer nu $s$ (ongevoeligheid voor insuline): bereken beide opnieuw en de nieuwe lusversterking.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.8.

Discriminant $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.04 < 0$ : oscillerend. $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4} = \sqrt{0.002 + 0.01 - 0.0036} = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ , periode $2\pi/ \omega = 68\,\mathrm{min}$ ; de amplitude daalt met een factor $\mathrm{e}$ in $2/(a + \gamma) = 16.7\,\mathrm{min}$ . Halvering van $s$ : $s\beta = 0.005$ , discriminant $0.0064 - 0.02 < 0$ , nog altijd oscillerend, $\omega = \sqrt{0.007 - 0.0036} = 0.058\,\mathrm{min}^{-1}$ , periode $108\,\mathrm{min}$ ; de vervaltijd blijft gelijk; $L = 2.5$ . Een zwakkere lus keert trager terug en houdt een grotere blijvende fout.

Oefening 21.9 ★★

De halveringstijd van cortisol is $80\,\mathrm{min}$ . Een patiënt die een jaar lang dagelijks $40\,\mathrm{mg}$ prednisolon gebruikt stopt abrupt. Leg laag voor laag uit waarom hij drie dagen later bij een lichte besmetting kan instorten, en wat de as zou tonen als zij werd gemeten (ACTH, cortisol, antwoord op ingespoten ACTH).

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.9.

Een jaar lang onderdrukte de prednisolon CRH en ACTH; de bijnierschors, niet geprikkeld, atrofieerde. Bij het stoppen is er geen steroïde van buitenaf meer, hebben hypothalamus en hypofyse weken nodig om te hervatten, en zou de geslonken bijnier niet op ACTH kunnen antwoorden als dat kwam. Een besmetting vraagt tienmaal de normale hoeveelheid cortisol; is die er niet, dan verwijden de vaten en dalen druk en glucose: een bijniercrisis. Gemeten: ACTH laag (de laesie zit centraal), cortisol laag, en een geringe stijging van cortisol na ingespoten ACTH (de klier is verschrompeld) — anders dan bij de ziekte van Addison, waar de ACTH hoog is. Vandaar het langzame afbouwen.

Oefening 21.10 ★★★

Laat zien dat een negatieve terugkoppeling met één variabele, $\dot x = f(x)$ met $f' < 0$ , niet kan oscilleren terwijl de lus met twee variabelen uit de stelling dat wel kan, en leg in woorden uit waarom de klok een vertraging van uren tussen transcriptie en onderdrukking nodig heeft om een periode van 24 uur voort te brengen. Wat zou er met de periode gebeuren als PER tweemaal zo snel werd afgebroken?

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.10.

Eén variabele: $\dot x = f(x)$ met $f' < 0$ heeft één vast punt $x^{*}$ ; voor $x > x^{*}$ is $\dot x < 0$ en daalt $x$ monotoon naar $x^{*}$ zonder het ooit te passeren (de eenduidigheid van de oplossingen), en onder het punt symmetrisch: geen trilling. Twee variabelen: de matrix kan complexe eigenwaarden hebben, zoals in de stelling, wanneer de uitvoerder via een tweede variabele met haar eigen tijdschaal werkt. Een onmiddellijke onderdrukking zou op een vaste waarde uitkomen; de vertraging tussen transcriptie en onderdrukking in de kern (translatie, dimerisatie, fosforylering, invoer) laat het eiwit doorschieten voordat het gen wordt uitgezet en te ver dalen voordat het weer wordt aangezet, en de periode is ruwweg tweemaal de som van de vertraging en de tijd om het eiwit af te breken. Een snellere afbraak van PER verkort de periode: een destabiliserende mutatie van het menselijke PER2 geeft een klok van ongeveer 20 uur en een familie die om zeven uur ’s avonds in slaap valt.

Oefening 21.11 ★★★

Het bijschildklierhormoon volgt $\text{PTH} = P_{\max}/(1 + \mathrm{e}^{k(\text{Ca} - \text{Ca}_{0})})$ met $\text{Ca}_{0} = 1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ en $k = 20\,\mathrm{L}/\mathrm{mmol}$ . Bereken PTH als fractie van het maximum bij Ca $= 1.10$ , $1.15$ , $1.20$ , $1.25$ en $1.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , de helling in het instelpunt, en leg uit waarom zulke steilheid voor calcium gewenst is maar voor glucose gevaarlijk zou zijn.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.11.

Exponent $k(\text{Ca} - 1.2)$ : bij $1.10$ , $\mathrm{e}^{-2}$ , PTH $= 1/ (1 + 0.135) = 0.88$ ; $1.15$ : $0.73$ ; $1.20$ : $0.50$ ; $1.25$ : $1/(1 + 2.72) = 0.27$ ; $1.30$ : $1/(1 + 7.39) = 0.12$ . Helling in het instelpunt $-k/4 = -5$ per mmol/L: $5\,\%$ van het maximum voor elke $0.01\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Calcium moet binnen enkele procenten worden gehouden en zijn uitvoerder werkt op een enorme buffer (het bot) zonder door te schieten, dus is een steil antwoord veilig en nodig. Een glucoselus die zo steil was, werkend via insuline met haar eigen klaringstijd, zou een grote lusversterking hebben en na elke maaltijd diep de hypoglykemie in oscilleren.

Oefening 21.12 ★★★

Glucose hecht zich met een snelheid $k\,G$ per tijdseenheid aan hemoglobine, met $k$ zo dat een gemiddelde glucose van $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ over de 120 dagen van het leven van een rode cel $5\,\%$ glycering geeft. Leid HbA1c af als functie van de gemiddelde glucose, geef de waarde bij $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , en leg uit waarom een patiënt met een hemolytische bloedarmoede (rode cellen die 60 dagen leven) een misleidend laag HbA1c heeft.

Oplossing

Oplossing van Oefening 21.12.

Glycering is onomkeerbaar en traag, dus heeft een cel van leeftijd $\tau$ een fractie $kG\tau$ geglyceerd; gemiddeld over cellen die gelijkmatig $0\text{ tot }120$ dagen oud zijn, is HbA1c $= kG\times60\,\mathrm{dagen}$ , evenredig met de gemiddelde glucose. IJking: $5.5\times 60k = 0.05$ geeft $k = 1.5 \times 10^{-4}\,$ per (mmol/L)(dag); bij $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ : $9.1\,\%$ . Met cellen die 60 dagen leven is de gemiddelde leeftijd 30 dagen en is HbA1c bij dezelfde glucose gehalveerd: een patiënt bij $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ zou $4.5\,\%$ aflezen, normaal.

21.6 Vraagstuk: de suiker in het bloed

Probleem 21.1

Weekendvraagstuk — een glucosetolerantietest gelezen door de lineaire insuline–glucoselus: de verdeling van een dosis van $75\,\mathrm{g}$ , de lusversterking en de gedempte terugkeer, wat ongevoeligheid en het falen van de $\beta$ -cellen met het nuchtere instelpunt doen, een diagnose uit de getallen, en de schildklieras ernaast, eindigend bij de lusversterking, de terugkeertijd en de nuchtere glucose van de falende lus

Gegevens: een gezonde volwassene, verdelingsvolume voor glucose $15\,\mathrm{L}$ , nuchtere glucose $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), nuchtere insuline $10\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Parameters van de lus: $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05$ (mU/L per min per mg/dL), $s = 0.2$ (mg/dL per min per mU/L). Basale glucoseafgifte van de lever $u_{0} = 2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ (in de nuchtere toestand al in evenwicht met de nuchtere afvoer). Een orale dosis van $75\,\mathrm{g}$ wordt in een uur opgenomen. Schildklier: $\text{TSH} = 1.5\,\mathrm{e}^{-0.46(T_{4} - 15)}$ mU/L. Molaire massa van glucose $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

Deel I — De dosis.

Druk de nuchtere glucose uit in mmol/L en controleer de omrekening uit mg/dL. Hoeveel gram glucose bevindt zich nuchter in het verdelingsvolume?
Als de hele $75\,\mathrm{g}$ in één keer in $15\,\mathrm{L}$ zou verschijnen, met hoeveel zou de glucose dan stijgen (mg/dL en mmol/L)? Waarom blijft de werkelijke piek, ongeveer $60\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ boven nuchter, daar zo ver bij achter?
Met welke snelheid in mg/dL per minuut komt de dosis binnen als zij over $60\,\mathrm{min}$ wordt opgenomen? Vergelijk met $u_{0}$ .
Zonder enig insuline-antwoord ( $s = 0$ ) zou de glucose voldoen aan $\dot g = -a g + u$ . Stationaire overmaat bij het opnametempo, en de tijdconstante van de nadering. Waar zou de glucose na een uur staan?
Bereken met de lus $L$ en de stationaire overmaat bij hetzelfde tempo. Vergelijk met vraag 4.
Leg uit waarom het brein aan beide kanten wordt beschermd: wat het nodig heeft, en wat te veel glucose in jaren met de weefsels doet.

Deel II — De terugkeer.

Schrijf de karakteristieke vergelijking van de lus op en bereken het spoor, de determinant en de discriminant.
Bereken $\omega$ en de periode van de gedempte trilling, en de vervaltijd $2/(a + \gamma)$ .
Uitgaande van een overmaat van $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ met de insuline op haar nuchtere waarde luidt de oplossing $g(t) = 100\,\mathrm{e}^{-0.06t} (\cos\omega t + c\sin\omega t)$ . Bepaal $c$ uit $\dot g(0) = -a\cdot 100$ .
Wanneer keert de glucose voor het eerst terug naar nuchter (de eerste nulwaarde van $g$ )? Schat het doorschot bij het eerste minimum.
Insuline: $i(t)$ heeft dezelfde e-macht en frequentie. Beredeneer uit $\dot i = \beta g - \gamma i$ dat haar piek komt nadat de glucose is beginnen te dalen en voordat de glucose nuchter bereikt.
Waarom toont een echte tolerantietest, met opname over een uur in plaats van een bolus, een piek na 30–60 minuten en een terugkeer binnen twee uur, en maar een milde dip na drie?

Deel III — Wanneer de lus faalt.

Ongevoeligheid voor insuline halveert $s$ . Nieuwe $L$ ? De $u_{0}$ van de lever wordt nu beantwoord door een nieuwe nuchtere stationaire toestand: bepaal met $g^{*} = (u_{0}/a)/(1 + L)$ als overmaat boven een geïdealiseerde ongeregelde uitgangswaarde met hoeveel de nuchtere glucose stijgt ten opzichte van de gezonde toestand (bereken beide waarden van $g^{*}$ en trek ze af).
Nuchtere insuline in de ongevoelige toestand: bereken $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ voor beide toestanden en de verhouding. Hoe heet dat in de kliniek?
Nu falen de $\beta$ -cellen: ook $\beta$ daalt tot een vijfde. Nieuwe $L$ , nieuwe nuchtere overmaat. Reken om naar mmol/L en vergelijk met de diabetesdrempel van $7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .
Is de terugkeer in de toestand van vraag 15 nog oscillerend? Bereken de discriminant en de tijdconstante van de traagste mode.
Een patiënt heeft een nuchtere glucose van $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , een nuchtere insuline van $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ en een waarde na twee uur van $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Stel type en mechanisme vast uit de paren.
Een ander heeft een nuchtere glucose van $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , geen aantoonbaar C-peptide, en is in twee maanden $8\,\mathrm{kg}$ afgevallen. Stel de diagnose, en verklaar het gewichtsverlies uit wat de weefsels zonder insuline doen.
HbA1c: als de gemiddelde glucose van de eerste patiënt $9\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ is, en $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ $5\,\%$ geeft, schat dan zijn HbA1c in de veronderstelling van evenredigheid.

Deel IV — De klier ernaast.

Het vrije T $_{4}$ is $12\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Bereken de TSH. Ligt het T $_{4}$ in het gebied $10\text{ tot }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ? Ligt de TSH in $0.4\text{ tot }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ? Hoe heet die toestand?
T $_{4}$ is $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ : TSH? Een patiënt met dit T $_{4}$ maar met een TSH van $0.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ : waar zit de laesie?
De halveringstijd van thyroxine is $7\,\mathrm{dagen}$ . Een patiënt die het als vervanging gebruikt vergeet een week lang zijn tabletten. Tot welke fractie daalt de spiegel, en waarom is die vergeten week minder gevaarlijk dan een vergeten dag cortisolvervanging?
De ziekte van Graves: een antilichaam bezet de TSH-receptor. Voorspel T $_{4}$ , TSH, en het effect van het log-lineaire verband op de gemeten TSH.
Leg in één alinea uit waarom een hormoonspiegel zonder de spiegel van zijn bevelvoerder betekenisloos is, aan de hand van de vier paren uit de laatste opmerking van het hoofdstuk.
Vat samen: de lusversterking bij de gezonde (vraag 5), de periode en de vervaltijd van de terugkeer (vraag 8), en de nuchtere glucose van de falende lus (vraag 15).

Oplossing

Oplossing van Probleem 21.1.

1. $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ $= 0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L} = 0.9/180 = 5.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ; $0.9\times 15 = 13.5\,\mathrm{g}$ in het verdelingsvolume. 2. $75/15 = 5\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : een stijging van $500\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $28\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . De werkelijke piek ligt veel lager omdat de opname over een uur is uitgesmeerd terwijl de afvoer de glucose weghaalt zodra zij aankomt, en de lever bij de eerste passage een groot deel opneemt. 3. $75\,\mathrm{g}/60\,\mathrm{min} = 1.25\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ; over $15\,\mathrm{L}$ : $8.3\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , viermaal $u_{0}$ . 4. Stationaire overmaat $u/a = 8.3/0.02 = 417\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , tijdconstante $1/a = 50\,\mathrm{min}$ ; na een uur $417(1 - \mathrm{e}^{-1.2}) = 291\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ boven nuchter: ongeveer $380\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $21\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . 5. $L = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ ; stationaire overmaat $417/6 = 69\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , zes maal kleiner dan zonder insuline. 6. Het brein verbrandt $120\,\mathrm{g}$ glucose per dag, slaat niets op en kan weinig anders gebruiken: een lage glucose geeft binnen minuten verwardheid en coma. Een hoge glucose glyceert eiwitten en beschadigt in de loop van jaren de kleine vaten van netvlies, nier en zenuwen en de grote slagaders. 7. $\lambda^{2} + (a + \gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ : spoor $-0.12$ , determinant $0.002 + 0.01 = 0.012$ , discriminant $0.0144 - 0.048 = -0.0336$ . 8. $\omega = \sqrt{0.0336}/2 = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ ; periode $68\,\mathrm{min}$ ; vervaltijd $2/0.12 = 16.7\,\mathrm{min}$ . 9. $\dot g(0) = 100(-0.06 + c\,\omega) = -2$ , dus $c\,\omega = 0.04$ , $c = 0.44$ . 10. $g = 0$ wanneer $\tan\omega t = -1/c = -2.29$ , $\omega t = \pi - 1.16 = 1.98$ , $t = 21.6\,\mathrm{min}$ . Bij het eerste minimum, rond $32\,\mathrm{min}$ : $100\,\mathrm{e}^{-1.94}(\cos 2.97 + 0.44\sin 2.97) = 14.4\times(-0.91) \approx -13\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , glucose $77\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . 11. Bij $t = 0$ is $\dot i = 100\beta > 0$ : de insuline stijgt zolang $g > 0$ , en piekt wanneer $\beta g = \gamma i$ , wat vergt dat $g$ nog positief is — dus komt de piek voordat de glucose nuchter bereikt, en nadat de glucose is beginnen te dalen (zij daalt vanaf $t = 0$ ). In het model ligt de piek rond $12\,\mathrm{min}$ . 12. Met invoer die over een uur is uitgesmeerd valt de piek wanneer opname en afvoer in evenwicht zijn, lager en later (30–60 min); de terugkeer wacht tot de opname is afgelopen, vandaar twee uur; het doorschot van de insuline is bij een geleidelijke invoer kleiner, dus is de dip mild. 13. $L = 2.5$ . Gezond $g^{*} = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; ongevoelig $100/3.5 = 28.6\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ : een stijging van ongeveer $12\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $0.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), nuchtere glucose rond $102\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $5.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ — de drempel van een gestoorde nuchtere glucose. 14. $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ : gezond $8.3$ , ongevoelig $14.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , verhouding $1.7$ : gecompenseerde ongevoeligheid voor insuline, hyperinsulinemie bij een bijna normale glucose. 15. $L = 0.1\times 0.01/0.002 = 0.5$ ; $g^{*} = 100/1.5 = 66.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $50\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ boven de gezonde toestand: $2.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , nuchtere glucose $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $140\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), boven de diabetesdrempel. 16. Discriminant $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.004 = 0.0024 > 0$ : monotone terugkeer. $\lambda = -0.06 \pm 0.0245$ : $-0.0355$ en $-0.0845$ per minuut; traagste tijdconstante $28\,\mathrm{min}$ , tegen $16.7\,\mathrm{min}$ voor het gezonde verval: de falende lus keert trager terug en schiet nooit door. 17. Hoge glucose bij hoge insuline: ongevoeligheid met gedeeltelijke opvang — type 2; de waarde na twee uur van $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ overschrijdt $11.1\,$ , dus diabetes en niet slechts een gestoorde tolerantie. 18. Geen C-peptide betekent geen eigen insuline: type 1. Zonder insuline kunnen spier en vet geen glucose opnemen, wordt vet afgebroken tot vetzuren en ketonen, wordt spiereiwit afgebroken voor de gluconeogenese, en gaat glucose met haar calorieën in de urine verloren: de patiënt verhongert te midden van overvloed. 19. $5\times 9/5.5 = 8.2\,\%$ . 20. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 3} = 1.5\times 3.97 = 6.0\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . T $_{4}$ binnen het gebied, TSH erboven: subklinische hypothyreoïdie, met een falende klier en een compenserende hypofyse. 21. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 8} = 1.5\times 39.6 = 59\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Een laag T $_{4}$ bij een TSH van slechts $0.3$ betekent dat de hypofyse niet antwoordt: de laesie zit centraal (hypofyse of hypothalamus), niet in de schildklier. 22. Eén halveringstijd: de spiegel daalt tot $50\,\%$ , en de klachten sluipen er in de loop van weken in. Cortisol, met een halveringstijd van $80\,\mathrm{min}$ , is binnen uren na een gemiste dosis verdwenen, en een belasting op die dag treft geen verdediging aan: de vergeten week thyroxine is onaangenaam, de vergeten dag cortisol kan doden. 23. T $_{4}$ hoog (het antilichaam drijft de klier aan ongeacht de terugkoppeling); TSH onderdrukt door het hoge T $_{4}$ ; het log-lineaire verband drijft haar tot onaantoonbaar — bij $T_{4} = 30$ is $1.5\,\mathrm{e}^{-6.9} = 0.0015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ — zodat een onaantoonbare TSH het eerste teken is. 24. De spiegel van een hormoon meldt het evenwicht tussen zijn bevel en zijn klier: een hoge TSH bij een laag T $_{4}$ is een falende klier en een hoge TSH bij een hoog T $_{4}$ een op hol geslagen hypofyse; een hoge insuline bij een hoge glucose is een ongevoelig lichaam en een lage insuline bij een hoge glucose een vernietigd eilandje. Alleen gelezen zegt een T $_{4}$ van $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ of een insuline van $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ niet waar de fout zit; gelezen met zijn bevelvoerder wel. 25. Lusversterking $L = 5$ ; periode $68\,\mathrm{min}$ en vervaltijd $17\,\mathrm{min}$ ; nuchtere glucose van de falende lus $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst