Kimia Universitas — Tahun 2 · Bachelor Year 2

28Retrosintesis dan Strategi Multitahap

Sebuah molekul digambar di papan, dan belum ada yang tahu cara membuatnya. Mencoba reaksi-reaksi ke arah maju, dari apa pun yang ada di rak, tidak membawa ke mana-mana: kemungkinannya terlalu banyak. Kimiawan bekerja ke arah sebaliknya, dari target kembali ke rak, dengan memotong satu ikatan demi satu ikatan di atas kertas, yang setiap potongannya membatalkan sebuah reaksi yang diketahui berhasil, sampai potongan-potongannya berupa senyawa yang dapat dibeli. Bab ini mengubah reaksi-reaksi dari bab-bab sebelumnya menjadi penalaran mundur itu, lalu menanyakan bagaimana menilai jalur yang dihasilkannya.

Yang sudah kamu ketahui

Bab 21 sampai Bab 27: reaksi-reaksi yang akan dibatalkan. Jilid Tahun 1: gugus pelindung dan asetal, pereaksi Grignard dan pembalikan kepolaran, sintesis Williamson, kemoselektivitas, oksidasi alkohol. Jilid sekolah: ekonomi atom.

28.1 Berpikir mundur

Definisi 28.1 (Analisis retrosintetik)

Molekul yang akan dibuat disebut molekul target. Analisis retrosintetik bekerja dari target kembali ke bahan awal yang tersedia, melalui tahap-tahap yang masing-masing merupakan kebalikan sebuah reaksi yang dikenal; satu tahap retrosintetik ditulis dengan panah ganda $\Rightarrow$ , yang dibaca “dibuat dari”.

Definisi 28.2 (Pemutusan dan sinton)

Yang disebut pemutusan adalah pemotongan khayal sebuah ikatan target, kebalikan dari reaksi pembentuk ikatan. Memotong ikatan secara heterolitik menghasilkan dua sinton, yaitu fragmen bermuatan yang diidealkan, yang satu donor (nukleofilik, sering negatif), yang lain akseptor (elektrofilik, sering positif). Yang disebut ekuivalen sintetik adalah pereaksi nyata yang berperilaku sebagai sinton: pereaksi Grignard untuk karbanion $\ce{R-}$ , aldehida untuk kation $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$ .

Definisi 28.3 (Interkonversi gugus fungsi)

Yang disebut interkonversi gugus fungsi (FGI) adalah tahap retrosintetik yang mengubah sebuah gugus fungsi tanpa mengubah kerangka karbon: alkohol dari keton (melalui reduksi), rantai alkana dari alkena (melalui hidrogenasi), amina dari amida.

Pohon retrosintetik untuk 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) dan (b): kedua pemutusan ikatan C-C di sebelah karbon alkohol, masing-masing menjadi aldehida dan pereaksi Grignard. FGI: alkohol dari keton, melalui reduksi; (c) keton itu melalui asilasi Friedel–Crafts benzena. Setiap panah dibaca “dibuat dari”. — Pohon retrosintetik untuk 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) dan (b): kedua pemutusan ikatan $\ce{C-C}$ di sebelah karbon alkohol, masing-masing menjadi aldehida dan pereaksi Grignard. FGI: alkohol dari keton, melalui reduksi; (c) keton itu melalui asilasi Friedel–Crafts benzena. Setiap panah dibaca “dibuat dari”.

Pohon itu memperlihatkan kebiasaan-kebiasaan metode ini. Pemutusan dipilih pada ikatan di sebelah gugus fungsi, karena di sanalah reaksi-reaksi membentuk ikatan. Setiap potongan diperiksa dengan menuliskan sinton-sintonnya dan mencari pereaksi nyata untuknya. Dan jarang ada satu jawaban saja: pohon itu bercabang, dan cabang-cabangnya dinilai di akhir (Bagian 28.5).

Sinton	Jenis	Ekuivalen sintetik
$\ce{R-}$ (alkil, aril)	donor	$\ce{RMgBr}$ , $\ce{RLi}$ , $\ce{R2CuLi}$ (konjugat)
$\mathrm{^-CH_2COR}$	donor	enolat $\ce{CH3COR}$ , atau etil 3-oksobutanoat
$\mathrm{^-C{\equiv}N}$	donor	$\ce{NaCN}$
$\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$	akseptor	aldehida $\ce{RCHO}$
$\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}$	akseptor	asil klorida $\ce{RCOCl}$ , ester
$\ce{R+}$ (primer)	akseptor	halida $\ce{RBr}$ (substitusi bimolekular)
$\mathrm{^+CH_2CH_2COR}$	akseptor	enon $\ce{CH2=CHCOR}$ (adisi konjugat)

Sinton-sinton yang lazim dan ekuivalen sintetiknya. Sinton donor adalah karbanion, sinton akseptor adalah karbokation; pereaksi nyata membawa kepolaran yang sama tanpa muatan penuh.

28.2 Pemutusan satu gugus

Pemutusan satu gugus memotong ikatan di sebelah satu gugus fungsi saja. Untuk ikatan $\ce{C-O}$ atau $\ce{C-N}$ pada eter, ester, atau amina, potongan itu jatuh di antara karbon dan heteroatom: heteroatom adalah donornya, karbon akseptornya (sintesis Williamson, esterifikasi, pembentukan amida). Untuk ikatan $\ce{C-C}$ , gugus fungsi menentukan kepolaran sinton-sintonnya: di sebelah karbon alkohol, karbon alkohol itu adalah akseptor (aldehida atau keton) dan karbon yang lain donor (organologam); di sebelah karbonil, karbon $\alpha$ adalah donornya (enolat).

Sebagian besar reaksi ini memerlukan tingkat oksidasi yang tepat di tempat yang tepat, sehingga FGI antartingkat oksidasi adalah tahap yang paling sering dalam sebuah jalur: alkena, alkohol, aldehida atau keton, asam. Salah satunya dibiarkan terbuka dalam jilid Tahun 1: menghentikan oksidasi alkohol primer pada aldehida.

Proposisi 28.4 (Oksidasi lunak)

Alkohol primer dioksidasi menjadi aldehida, tanpa berlanjut menjadi asam, oleh pengoksidasi yang dipakai dalam pelarut organik anhidrat: piridinium klorokromat dalam diklorometana, oksidasi Swern (dimetil sulfoksida yang diaktifkan oleh oksalil klorida, lalu trietilamina, pada suhu rendah), atau periodinana Dess–Martin. Dalam air, kromium(VI) atau permanganat mengoksidasinya menjadi asam karboksilat.

Argumen. Pengoksidasi-pengoksidasi ini melepaskan hidrogen ikatan $\ce{C-H}$ pada karbon yang membawa $\ce{OH}$ . Aldehida yang terbentuk tidak mempunyai gugus semacam itu. Namun dalam air, aldehida berada dalam kesetimbangan dengan hidratnya $\ce{RCH(OH)2}$ , yang lagi-lagi mempunyai $\ce{OH}$ pada karbon yang membawa hidrogen: hidrat itu dioksidasi seperti alkohol, menjadi asam. Tanpa air tidak ada hidrat yang terbentuk, dan oksidasi berhenti pada aldehida. ∎

28.3 Pemutusan dua gugus

Jika target mempunyai dua gugus fungsi, pemutusan terbaik biasanya memanfaatkan keduanya: ikatan dipotong sedemikian rupa sehingga satu gugus mengarahkan donor dan gugus yang lain mengarahkan akseptor. Jarak antara kedua gugus, dihitung dalam karbon dari satu karbon berfungsi ke karbon berfungsi yang lain secara inklusif, menunjukkan reaksi mana yang dipakai.

Proposisi 28.5 (Pola dan reaksinya)

Hubungan-hubungan antara dua gugus dipetakan ke reaksi-reaksi bab-bab sebelumnya sebagai berikut. Hubungan ganjil (1,3 dan 1,5) sesuai dengan kepolaran alami kimia karbonil; hubungan genap (1,4 dan 1,6) tidak, dan memerlukan pembalikan kepolaran atau pemutusan cincin.

Argumen. Dalam kimia karbonil, karbon karbonil adalah akseptor dan karbon $\alpha$ donor, dan enon menambahkan sebuah akseptor pada karbon $\beta$ -nya. Enolat (donor pada $\alpha$ ) pada karbonil (akseptor pada karbon karbonil) menyambungkan karbon 1 dan 2 sebuah pola 1,3: aldol dan Claisen. Enolat pada karbon $\beta$ sebuah enon membangun pola 1,5: Michael, lalu Robinson. Untuk pola 1,4, potongannya menyisakan karbon $\alpha$ sebagai akseptor; tidak ada pereaksi karbonil biasa yang menawarkan kepolaran itu, tetapi keton $\alpha$ -bromo menawarkannya, karena bromida adalah gugus pergi pada karbon itu. Senyawa 1,6-dikarbonil adalah sikloheksena yang dibuka melalui ozonolisis (Proposisi 21.12), dan sikloheksena itu dibuat melalui reaksi Diels–Alder (Definisi 17.10). ∎

Pola dalam target	Pemutusan	Reaksi
karbonil $\beta$ -hidroksi (1,3)	ikatan $\alpha$ – $\beta$	adisi aldol
karbonil $\alpha,\beta$ -tak jenuh	$\ce{C=C}$	kondensasi aldol
1,3-dikarbonil	C(O)–C $\alpha$	kondensasi Claisen
1,5-dikarbonil	C $\alpha$ –C $\beta$ akseptor	adisi Michael
sikloheks-2-en-1-on	$\ce{C=C}$ cincin, lalu ikatan Michael	anulasi Robinson
sikloheksena	dua ikatan $\ce{C-C}$ cincin	reaksi Diels–Alder
alkena di tempat tertentu	$\ce{C=C}$	reaksi Wittig atau HWE
1,4-dikarbonil	$\ce{C-C}$ tengah	enolat + keton $\alpha$ -halo
1,6-dikarbonil	sambungkan kembali ujung-ujungnya	pemutusan oksidatif sikloheksena

Pemutusan-pemutusan dua gugus. Enam yang pertama memakai kepolaran normal: enolat (donor) pada karbonil atau enon (akseptor). Pola 1,4 memerlukan karbon

\alpha

terhadap karbonil sebagai akseptor, kebalikan dari peran biasanya, yang disediakan oleh keton

\alpha

-halo.

Metode 28.6 (Analisis retrosintetik)

Daftarlah gugus-gugus fungsi target dan hubungan-hubungannya (1,2; 1,3; …).
Pertimbangkan FGI yang akan menghasilkan pola dengan pemutusan yang baik (alkohol dari keton, rantai alkana dari alkena).
Pilihlah ikatan-ikatan strategis: di sebelah gugus fungsi, dekat bagian tengah molekul, pada titik percabangan, atau yang menyambungkan cincin dengan rantai, sehingga potongan-potongannya berukuran mirip.
Tuliskan sinton-sintonnya, lalu ekuivalen sintetiknya; tolaklah potongan yang tidak mempunyai pereaksi nyata.
Periksalah kemoselektivitasnya: gugus lain manakah yang akan bereaksi dengan setiap pereaksi? Rencanakan perlindungan atau ubahlah urutan tahap-tahapnya.
Ulangi pada setiap potongan sampai semuanya tersedia; lalu tuliskan jalurnya ke arah maju, dengan pereaksi dan kondisinya.

28.4 Gugus pelindung dalam sebuah jalur

Sebuah jalur sering memerlukan pereaksi yang akan menyerang gugus kedua dalam molekul. Jilid Tahun 1 melindungi aldehida dan keton sebagai asetal. Sebuah jalur memilih di antara beberapa gugus pelindung, yang masing-masing dilepaskan dalam kondisinya sendiri: asetal (dilepaskan oleh asam berair), eter silil alkohol (dilepaskan oleh ion fluorida), eter benzil (dilepaskan oleh hidrogenolisis pada paladium), karbamat amina seperti gugus tert-butoksikarbonil (dilepaskan oleh asam), dan ester (dilepaskan oleh basa).

Definisi 28.7 (Perlindungan ortogonal)

Sehimpunan gugus pelindung ortogonal adalah sehimpunan gugus pelindung yang masing-masing dapat dilepaskan dalam kondisi yang membiarkan semua gugus lainnya utuh, sehingga fungsi-fungsi yang ditutupinya dapat dibebaskan satu demi satu, dalam urutan apa pun.

Metode 28.8 (Melindungi dalam sebuah jalur)

Untuk setiap tahap, daftarlah gugus-gugus yang akan diserang pereaksi selain gugus yang dituju.
Cobalah dahulu menghindari perlindungan: ubahlah urutan tahap-tahap, atau pakailah pereaksi yang lebih selektif (borohidrida alih-alih hidrida untuk keton di samping ester).
Jika tidak bisa, pilihlah gugus yang stabil pada setiap tahap sampai pelepasannya, dan yang dapat dilepaskan dalam kondisi yang dapat ditoleransi molekul.
Jika ada beberapa gugus yang harus dibebaskan secara terpisah, pilihlah sehimpunan gugus ortogonal.
Carilah tahap yang melepaskan sebuah gugus tanpa biaya tambahan: hidrogenasi yang memang sudah direncanakan juga melepaskan eter benzil.
Hitunglah: setiap perlindungan memakan dua tahap beserta rendemennya.

28.5 Menilai sebuah jalur

Proposisi 28.9 (Rendemen keseluruhan)

Rendemen keseluruhan urutan tahap yang linear adalah hasil kali rendemen setiap tahap: $\rho = \rho_1 \rho_2 \cdots \rho_n$ . Dengan $n$ tahap yang rendemennya sama $\rho_1$ , $\rho = \rho_1^{\,n}$ .

Bukti. Tahap $k$ mengubah sejumlah $n_{k-1}$ bahan awalnya menjadi $n_k = \rho_k\, n_{k-1}$ produk (rendemen dihitung terhadap jumlah zat antara, semua pereaksi lain dalam jumlah yang cukup). Dengan induksi, $n_n = \rho_n \rho_{n-1} \cdots \rho_1\, n_0$ , dan rendemen keseluruhan $n_n/n_0$ adalah hasil kalinya. ∎

Rendemen keseluruhan jalur linear terhadap jumlah tahapnya, untuk empat rendemen tahap (). Sepuluh tahap dengan 90 % masing-masing menyisakan 35 % bahan; sepuluh tahap dengan 70 %, kurang dari 3 %. — Rendemen keseluruhan jalur linear terhadap jumlah tahapnya, untuk empat rendemen tahap (Proposisi 28.9). Sepuluh tahap dengan 90 % masing-masing menyisakan 35 % bahan; sepuluh tahap dengan 70 %, kurang dari 3 %.

Aturan hasil kali inilah sebabnya jalur pendek menang, sebabnya perlindungan (dua tahap tambahan) tidak pernah gratis, dan sebabnya kimiawan lebih suka membangun dua bagian secara terpisah dan menyambungkannya belakangan: jalur yang panjang lalu berjalan dalam dua cabang yang lebih pendek, dan kehilangan pada satu cabang tidak berlipat dengan kehilangan pada cabang lain. Selain rendemen dan panjang, sebuah jalur dinilai dari selektivitasnya (setiap tahap sebaiknya menghasilkan satu produk), dari biaya dan bahaya pereaksinya, dari limbah yang dihasilkannya (ekonomi atom setiap tahap dan pelarut untuk pemurnian), dan dari kemudahan setiap tahap ditingkatkan skalanya.

Sejarah — Bekerja mundur, dijadikan eksplisit

Kimiawan selalu bernalar mundur dari target-target mereka, tetapi Elias James Corey, sejak 1960-an, mengubah kebiasaan itu menjadi aturan-aturan eksplisit: pemutusan, sinton, panah retrosintetik, dan bahkan program komputer yang menerapkannya. Ia menerima Hadiah Nobel Kimia 1990 untuk teori dan metodologi sintesis organik. (Foto: Trvthchem, CC0, Wikimedia Commons.)

Keselamatan

Oksalil klorida bersifat korosif, beracun, dan bereaksi dengan air sambil melepaskan hidrogen klorida; oksidasi Swern melepaskan karbon monoksida dan dimetil sulfida yang berbau busuk, sehingga dijalankan di dalam lemari asam. Periodinana Dess–Martin adalah pengoksidasi dan tidak boleh dipanaskan. Pereaksi kromium(VI) kini dihindari bila ada alternatifnya.

28.6 Latihan

Latihan 28.1 ★

Putuskan setiap alkohol menjadi senyawa karbonil dan pereaksi Grignard (berikan setiap kemungkinan): 2-fenilpropan-2-ol, pentan-3-ol, 1-sikloheksiletanol, 2-metilbutan-2-ol, 1-feniletanol.

Solusi

Solusi Latihan 28.1.

2-Fenilpropan-2-ol: propanon + $\ce{PhMgBr}$ , atau asetofenon + $\ce{CH3MgBr}$ .
Pentan-3-ol: propanal + $\ce{CH3CH2MgBr}$ .
1-Sikloheksiletanol: etanal + sikloheksilmagnesium bromida, atau sikloheksanakarbaldehida + $\ce{CH3MgBr}$ .
2-Metilbutan-2-ol: propanon + $\ce{CH3CH2MgBr}$ , atau butanon + $\ce{CH3MgBr}$ .
1-Feniletanol: benzaldehida + $\ce{CH3MgBr}$ , atau etanal + $\ce{PhMgBr}$ .

Latihan 28.2 ★

Untuk pemutusan 1-feniletanol pada ikatan $\ce{C-C}$ , sebutkan kedua sintonnya, nyatakan mana yang donor, dan berikan ekuivalen sintetik untuk masing-masing.

Solusi

Solusi Latihan 28.2.

Sinton akseptor $\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}$ , ekuivalennya benzaldehida; sinton donor $\ce{CH3-}$ , ekuivalennya metilmagnesium bromida (atau metillitium). (Potongan yang lain, dengan $\ce{Ph-}$ sebagai donor, memakai $\ce{PhMgBr}$ dan etanal.)

Latihan 28.3 ★

Sebuah jalur lima tahap mempunyai rendemen tahap 90, 85, 80, 95, dan 70 %. Hitunglah rendemen keseluruhannya.

Solusi

Solusi Latihan 28.3.

$0.90 \times 0.85 \times 0.80 \times 0.95 \times 0.70 = 0.407$ : sekitar 41 %.

Latihan 28.4 ★

Etil 4-oksopentanoat harus diubah menjadi 5-hidroksipentan-2-on. Rencanakan jalurnya dengan gugus pelindung, dan jelaskan mengapa gugus itu diperlukan.

Solusi

Solusi Latihan 28.4.

$\ce{LiAlH4}$ , yang diperlukan untuk mereduksi ester menjadi alkohol, juga akan mereduksi keton. Lindungi keton itu sebagai asetal siklik (etana-1,2-diol, katalis asam, air dikeluarkan); reduksi esternya dengan $\ce{LiAlH4}$ ; lepaskan asetalnya dengan asam berair encer: 5-hidroksipentan-2-on.

Latihan 28.5 ★★

Usulkan retrosintesis butana-1,3-diol dari senyawa-senyawa dengan paling banyak dua karbon, dengan satu FGI dan satu pemutusan dua gugus.

Solusi

Solusi Latihan 28.5.

FGI: butana-1,3-diol $\Rightarrow$ 3-hidroksibutanal (reduksi aldehida, $\ce{NaBH4}$ ). Pemutusan dua gugus aldehida $\beta$ -hidroksi ini pada ikatan $\alpha$ – $\beta$ : dua molekul etanal (aldol). Arah maju: etanal, basa encer, dingin; lalu $\ce{NaBH4}$ .

Latihan 28.6 ★★

Putuskan 1-(sikloheks-3-en-1-il)etan-1-on melalui reaksi Diels–Alder.

Solusi

Solusi Latihan 28.6.

Cincin sikloheksena dipotong pada kedua ikatan $\ce{C-C}$ yang dibentuk dalam reaksi Diels–Alder, yaitu ikatan-ikatan alilik terhadap ikatan rangkap cincin pada sisi substituen: buta-1,3-diena dan but-3-en-2-on, dengan gugus asetil pada dienofil.

Latihan 28.7 ★★

Putuskan 4,4-dimetilsikloheks-2-en-1-on melalui anulasi Robinson.

Solusi

Solusi Latihan 28.7.

Dengan penomoran C1 ( $\ce{C=O}$ ), C2=C3, lalu C4 dengan kedua metil (Metode 26.11): potongan aldol C2–C3 menyisakan aldehida pada C3 dan sebuah metil keton; potongan Michael C4–C5 menyisakan 2-metilpropanal (C3 karbonilnya, C4 karbon $\alpha$ -nya) dan but-3-en-2-on.

Latihan 28.8 ★★

1-Fenilbutan-1-on dapat dibuat dalam satu tahap melalui asilasi Friedel–Crafts, atau dalam dua tahap dari benzaldehida. Tuliskan kedua jalur itu dan bandingkan.

Solusi

Solusi Latihan 28.8.

Satu tahap: benzena dengan butanoil klorida dan $\ce{AlCl3}$ (asilasi Friedel–Crafts, tanpa penataan ulang, asilasi tunggal). Dua tahap: benzaldehida dengan propilmagnesium bromida, lalu oksidasi alkohol sekundernya. Jalur Friedel–Crafts lebih pendek dan pereaksinya lebih murah, tetapi memakai satu ekuivalen penuh aluminium klorida, yang berakhir dalam limbah berair.

Latihan 28.9 ★★

Heksanal diinginkan dari heksan-1-ol. Pereaksi manakah yang menghasilkannya, dan manakah yang justru akan menghasilkan asam heksanoat? Jelaskan.

Solusi

Solusi Latihan 28.9.

Piridinium klorokromat dalam diklorometana, oksidasi Swern, atau periodinana Dess–Martin menghasilkan heksanal; dikromat atau permanganat berair yang diasamkan menghasilkan asam heksanoat, karena dalam air aldehida membentuk hidratnya, yang dioksidasi lagi (Proposisi 28.4).

Latihan 28.10 ★★★

Dalam 4-aminobutan-1-ol, amina harus bereaksi lebih dahulu dengan asil klorida dalam satu tahap, dan alkohol belakangan dengan asil klorida lain. Usulkan sepasang gugus pelindung ortogonal dan urutannya.

Solusi

Solusi Latihan 28.10.

Amina bereaksi lebih dahulu, tanpa dilindungi, jika alkoholnya dilindungi: lindungi alkohol sebagai eter silil (yang bertahan pada asilasi); asilasi aminanya; lepaskan gugus silil dengan fluorida; asilasi alkoholnya. Jika amina harus dibiarkan bebas sementara alkohol bereaksi, amina itu akan dilindungi sebagai karbamat tert-butoksikarbonil (dilepaskan oleh asam), yang ortogonal terhadap eter silil (dilepaskan oleh fluorida): masing-masing dapat dibebaskan tanpa menyentuh yang lain.

Latihan 28.11 ★★★

Usulkan sintesis heksana-2,5-dion, sebuah senyawa 1,4-dikarbonil, dari etil 3-oksobutanoat.

Solusi

Solusi Latihan 28.11.

$\ce{CH3COCH2CH2COCH3}$ adalah senyawa 1,4-dikarbonil: potong ikatan $\ce{C-C}$ tengahnya. Donornya adalah enolat etil 3-oksobutanoat (natrium etoksida); akseptornya, sebuah karbon $\alpha$ keton, disediakan oleh 1-bromopropan-2-on, $\ce{BrCH2COCH3}$ (substitusi bimolekular bromida). Lalu hidrolisis berair ester dan pemanasan melepaskan $\ce{CO2}$ : heksana-2,5-dion.

Latihan 28.12 ★★★

6-Metilhept-5-en-2-on, $\ce{(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3}$ , adalah zat antara pewangi. Usulkan rencana lengkap dari etil 3-oksobutanoat dan sebuah halida: retrosintesis, jalur maju, dan tahap yang melepaskan esternya.

Solusi

Solusi Latihan 28.12.

Retrosintesis: metil keton dengan $\ce{CH2}$ di sebelahnya adalah produk sintesis ester asetoasetat; potong ikatan antara C3 dan C4: enolat etil 3-oksobutanoat dan halida alilik 1-bromo-3-metilbut-2-ena, $\ce{(CH3)2C=CHCH2Br}$ . Arah maju: natrium etoksida dalam etanol, lalu halidanya; lalu basa berair, pengasaman, dan pemanasan, yang menghidrolisis ester dan melepaskan $\ce{CO2}$ (Proposisi 25.8): 6-metilhept-5-en-2-on.

28.7 Soal: Keton Rasberi

Soal 28.1

Soal akhir pekan — retrosintesis sebuah senyawa perisa, fenol dan perlu tidaknya fenol itu dilindungi, alternatif dengan paladium, dan penilaian jalur-jalurnya

Keton rasberi, 4-(4-hidroksifenil)butan-2-on, ditemukan dalam buah rasberi dan buah-buahan lain dan dipakai sebagai perisa dan dalam industri wewangian. Data latihan: rendemen tahap jalur aldol, 85 % (kondensasi) dan 92 % (hidrogenasi). Massa molar ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): C 12.011, H 1.008, O 15.999, N 14.007, I 126.90. $\mathrm pK_a$ fenol adalah 9.99.

Bagian I — Retrosintesis.

Gambarlah targetnya dan sebutkan gugus-gugus fungsinya.
FGI manakah yang mengubah satuan $\ce{ArCH2CH2CO}$ menjadi pola dengan pemutusan yang dikenal?
Tuliskan keton tak jenuh yang diperoleh, beserta geometrinya.
Pola dua gugus apakah yang dikandungnya, dan reaksi apakah yang membuatnya?
Sebutkan kedua bahan awalnya.
Mengapa aldol silang ini menghasilkan satu produk utama?
Tuliskan jalur majunya dalam dua tahap, beserta kondisinya.

Bagian II — Fenol.

Dalam natrium hidroksida berair, dalam bentuk apakah 4-hidroksibenzaldehida berada? Gunakan $\mathrm pK_a$ .
Bagaimana bentuk itu mengubah keelektrofilikan aldehidanya?
Seandainya fenol itu dilindungi, gugus manakah yang akan dilepaskan oleh tahap kedua tanpa biaya tambahan? Jelaskan.
Hitunglah tahap-tahap jalur dengan perlindungan itu.
Apakah cincin benzena terancam dalam hidrogenasi?
Dilindungi atau tidak? Simpulkan.

Bagian III — Alternatif dengan paladium.

Putuskan keton tak jenuh itu pada ikatan antara cincin dan rantai: pasangan Heck yang mana?
Tuliskan reaksi Heck dengan trietilamina sebagai basa.
Pada karbon but-3-en-2-on manakah gugus aril berakhir, dan mengapa?
Sebutkan tahap-tahap siklus katalitiknya.
Hitunglah ekonomi atom tahap Heck, dengan memperhitungkan trietilamina.
Hitunglah ekonomi atom kondensasi aldol.

Bagian IV — Menilai jalur-jalur.

Berapakah ekonomi atom hidrogenasinya?
Hitunglah ekonomi atom keseluruhan jalur aldol.
Ikatan rangkap manakah yang direduksi oleh hidrogenasi, dan mengapa ketonnya bertahan?
Bandingkan pereaksi kedua jalur dari segi biaya dan bahaya.
Jalur manakah yang akan dipilih?
Apa pengaruh tahap ketiga dengan rendemen 90 % terhadap rendemen keseluruhan?
Nyatakan rendemen keseluruhan jalur aldol dua tahap.

Solusi

Solusi Soal 28.1.

1. $\ce{HO-C6H4-CH2CH2COCH3}$ , dengan $\ce{OH}$ para terhadap rantai: sebuah fenol dan sebuah keton. 2. Hidrogenasi sebuah $\ce{C=C}$ : $\ce{ArCH2CH2CO}$ $\Rightarrow$ $\ce{ArCH=CHCO}$ , sebuah keton $\alpha,\beta$ -tak jenuh. 3. (E)-4-(4-hidroksifenil)but-3-en-2-on, $\ce{HOC6H4CH=CHCOCH3}$ . 4. Karbonil $\alpha,\beta$ -tak jenuh: kondensasi aldol, dipotong pada $\ce{C=C}$ . 5. 4-Hidroksibenzaldehida dan propanon. 6. Aldehida itu tidak mempunyai hidrogen $\alpha$ dan hanya dapat menjadi elektrofil; propanon, yang berlebih, adalah satu-satunya sumber enolat dan bereaksi dengan aldehida yang lebih reaktif alih-alih dengan dirinya sendiri. 7. (1) 4-hidroksibenzaldehida, propanon berlebih, natrium hidroksida berair; pengasaman. (2) $\ce{H2}$ pada paladium di atas karbon, pada suhu kamar, sampai satu ekuivalen terserap. 8. Gugus $\ce{CHO}$ menstabilkan fenoksida, sehingga fenol ini sekurang-kurangnya sama asamnya dengan fenol ( $\mathrm pK_a$ 9.99). Pada $\mathrm{pH} > 13$ , $[\ce{ArO-}]/[\ce{ArOH}] > 10^{13-10} = 10^3$ : fenoksida. 9. $\ce{O-}$ mendorong kerapatan elektron melalui cincin ke karbon karbonil (donor resonansi yang para terhadapnya): aldehidanya kurang elektrofilik, dan kondensasinya lebih lambat. 10. Eter benzil: hidrogenasi pada paladium yang mereduksi $\ce{C=C}$ juga memutus eter benzil (hidrogenolisis), sehingga membebaskan fenol pada tahap yang sama. 11. Tiga: benzilasi, kondensasi aldol, hidrogenasi beserta pelepasan perlindungan. 12. Tidak: dalam kondisi lunak (suhu kamar, paladium) cincin aromatik tidak tereduksi. 13. Tidak dilindungi: fenoksida hanya memperlambat kondensasi, yang dapat diimbangi oleh waktu yang lebih lama atau pemanasan; satu tahap yang dihemat lebih berharga daripada keuntungan laju. 14. 4-Iodofenol dan but-3-en-2-on. 15. $\ce{HOC6H4I + CH2=CHCOCH3 + Et3N -> HOC6H4CH=CHCOCH3 + Et3NH+ + I-}$ , dengan katalis paladium. 16. Pada $\ce{CH2}$ ujung, karbon $\beta$ : gugus aril menyisip pada ujung yang kurang terhalang, dan eliminasi $\beta$ -hidrida lalu menghasilkan enon (E) yang terkonjugasi. 17. Adisi oksidatif aril iodida pada $\ce{Pd(0)}$ , koordinasi dan insersi alkena, eliminasi $\beta$ -hidrida, dan regenerasi $\ce{Pd(0)}$ oleh basa, yang mengambil $\ce{HI}$ (Bab 20). 18. $162.188/(220.005 + 70.091 + 101.193) = 162.188/391.289 \approx 41.4~\%$ . 19. $\ce{C7H6O2 + C3H6O -> C10H10O2 + H2O}$ : $162.188/(122.123 + 58.080) = 162.188/180.203 \approx 90.0~\%$ . 20. 100 %: setiap atom $\ce{H2}$ dan enon berakhir dalam produk. 21. $164.204/(122.123 + 58.080 + 2.016) = 164.204/182.219 \approx 90.1~\%$ . 22. $\ce{C=C}$ : karena terkonjugasi dan tidak terhalang, ikatan itu terikat dan terhidrogenasi pada paladium jauh lebih cepat daripada $\ce{C=O}$ keton; berhenti setelah satu ekuivalen hidrogen mempertahankan ketonnya. 23. Jalur aldol: aldehida, propanon, dan natrium hidroksida yang murah, dengan air sebagai produk samping. Jalur Heck: aril iodida, katalis paladium, dan but-3-en-2-on, yang sangat beracun. 24. Jalur aldol: dua tahap, pereaksi yang murah dan lebih aman, ekonomi atom di atas 90 %. 25. Tahap itu mengalikannya dengan 0.90: $0.782 \times 0.90 \approx 70~\%$ . 26. $0.85 \times 0.92 = \boldsymbol{\approx 78~\%}$ secara keseluruhan.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 852 istilah di glosarium