Universitaire biologie — jaar 2 · Bachelor Year 2

20Neuronen, actiepotentialen en synapsen

Tik op de pees onder de knieschijf en het been schiet dertig milliseconden later naar voren. In die tijd is in de dij een rekking waargenomen, heeft een signaal een meter afgelegd naar het ruggenmerg, is het via één verbinding naar een tweede cel overgestoken, heeft het een meter terug afgelegd en een spier aan het samentrekken gezet — de hele heen- en terugweg sneller dan een knippering van het oog. Geen hormoon zou dit kunnen; het gebeurt door cellen die gebouwd zijn om te geleiden, en door een signaal dat geen stof is die zich verplaatst, maar een golf van elektriciteit die langs een membraan steeds opnieuw wordt opgewekt. Dit hoofdstuk gaat over die cel en dat signaal: de spanning die een neuron over zijn membraan handhaaft, de impuls die het afvuurt en hoe de impuls zich voortplant, en de synaps waar het elektrische signaal in een chemisch signaal wordt omgezet en weer terug.

20.1 Het neuron

Definitie 20.1 (Neuron, axon, zenuw)

Een neuron is een cel die gespecialiseerd is in signalering: een cellichaam (soma) met de kern, vertakte dendrieten die signalen ontvangen, en één enkel axon — een kabel van een tot twintig micrometer dik en tot een meter lang — dat zijn uitvoer naar uiteinden op andere cellen brengt. De menselijke hersenen tellen zo’n $10^{11}$ neuronen, en elk daarvan vormt ongeveer duizend synapsen. Neuronen zijn in de minderheid tegenover de glia: astrocyten die ze voeden en bufferen, microglia die over ze waken, en de cellen die axonen omwikkelen met myeline — tientallen windingen van hun eigen membraan, vrijwel zonder cytoplasma, die een isolerende schede vormen die ongeveer elke millimeter onderbroken wordt bij de knopen van Ranvier. Een zenuw is een bundel van duizenden axonen, sensorische en motorische, die samen in bindweefsel lopen. Neuronen delen zich bij de volwassene niet (op enkele uitzonderingen na), en een axon dat van zijn cellichaam wordt afgesneden, sterft af; een neuron is een cel die een leven lang mee moet.

Links: een piramidaal neuron gevuld met kleurstof — het cellichaam, de gedoornde dendrieten die ontvangen, en het dunne axon dat aan de basis vertrekt. Rechts: axonen in dwarsdoorsnede onder de elektronenmicroscoop, elk omwikkeld door de donkere spiraal van zijn myelineschede.

20.2 De rustpotentiaal

Stelling 20.2 (De nernstpotentiaal)

Een membraan dat doorlaatbaar is voor één ion met lading $z$ en dat de concentraties $c_{\text{uit}}$ en $c_{\text{in}}$ scheidt, komt tot rust op de evenwichtspotentiaal, waarbij de elektrische kracht op het ion zijn diffusie in evenwicht houdt:

E = \frac{RT}{zF}\ln\frac{c_{\text{uit}}}{c_{\text{in}}} \approx \frac{61.5\,\mathrm{mV}}{z}\log_{10}\frac{c_{\text{uit}}}{c_{\text{in}}} \quad (37\,{}^{\circ}\mathrm{C}).

Een neuron houdt binnen $140\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ kalium tegenover $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ buiten, en binnen $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ natrium tegenover $145\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ buiten, gradiënten die door de natrium-kaliumpomp worden opgebouwd ten koste van een derde van het ATP van de cel. Dus $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(5/140) = -89\,\mathrm{mV}$ en $E_{\mathrm{Na}} = 61.5\log_{10}(145/15) = +61\,\mathrm{mV}$ : als het membraan alleen kalium doorliet, zou het op $-89\,\mathrm{mV}$ staan, als het alleen natrium doorliet op $+61\,\mathrm{mV}$ .

Bewijs. In evenwicht is de elektrochemische potentiaal van het ion aan beide kanten gelijk: $RT\ln c_{\text{in}} + zFV_{\text{in}} = RT\ln c_{\text{uit}} + zFV_{\text{uit}}$ , dus $V_{\text{in}} - V_{\text{uit}} = (RT/zF)\ln(c_{\text{uit}}/c_{\text{in}})$ . Bij $310\,\mathrm{K}$ is $RT/F = 26.7\,\mathrm{mV}$ en $\ln 10 \times 26.7 = 61.5\,\mathrm{mV}$ . (Afgeleid in het deel van jaar 1 uit de boltzmannverdeling; hier herhaald.) ∎

Stelling 20.3 (De rustpotentiaal als gewogen gemiddelde)

Als het membraan meerdere ionen geleidt, elk met een geleidbaarheid $g_i$ (het gemak waarmee het doorgaat, bepaald door het aantal open kanalen), is de stationaire potentiaal waarbij de stromen elkaar opheffen

V = \frac{\sum_i g_i E_i}{\sum_i g_i},

een gemiddelde van de evenwichtspotentialen, gewogen naar de geleidbaarheden. In rust is het membraan van een neuron ongeveer twintig keer doorlaatbaarder voor kalium dan voor natrium, dus $V \approx (20\times(-89) + 61)/21 = -82\,\mathrm{mV}$ ; met chloride en de kleine lekken meegeteld is de rustpotentiaal $-70\,\mathrm{mV}$ . Het membraan rust dicht bij $E_{\mathrm K}$ omdat de kaliumkanalen open staan; alles wat natriumkanalen opent, trekt het naar $E_{\mathrm{Na}}$ — en dat is het hele principe van de signalering door zenuwen.

Bewijs. Elk ion voert een stroom $I_i = g_i(V - E_i)$ (de wet van Ohm, met de drijvende kracht gemeten vanaf het eigen evenwicht van het ion). Bij een stationaire potentiaal is de totale stroom nul: $\sum_i g_i(V - E_i) = 0$ , waaruit $V\sum g_i = \sum g_iE_i$ . (De volledige behandeling, waarin de permeabiliteiten via de vergelijking van Goldman–Hodgkin–Katz binnenkomen, geeft in eerste orde dezelfde weging.) ∎

20.3 De actiepotentiaal

Propositie 20.4 (De impuls)

Het membraan van het axon bevat spanningsafhankelijke natriumkanalen, die in rust gesloten zijn en door depolarisatie worden geopend. Als een prikkel de potentiaal van $-70\,\mathrm{mV}$ voorbij een drempel rond $-55\,\mathrm{mV}$ brengt, gaan er genoeg open om meer natrium binnen te laten dan het kaliumlek kan compenseren; de potentiaal stijgt, er gaan meer kanalen open, en binnen een fractie van een milliseconde wordt het membraan naar $E_{\mathrm{Na}}$ gedreven — een positieve terugkoppeling die explosief is en alles-of-niets. De piek ligt rond $+40\,\mathrm{mV}$ omdat de natriumkanalen binnen een milliseconde na het openen inactiveren en omdat tragere spanningsafhankelijke kaliumkanalen opengaan en de potentiaal terugdrijven naar $E_{\mathrm K}$ , voorbij de rustwaarde tot een nahyperpolarisatie voordat de kaliumkanalen sluiten. De actiepotentiaal duurt ongeveer een milliseconde; nog een milliseconde of twee kunnen de geïnactiveerde natriumkanalen niet opnieuw opengaan (de refractaire periode), wat de vuurfrequentie beperkt tot enkele honderden per seconde en de impuls dwingt in één richting te lopen. Omdat hij alles-of-niets is, draagt de impuls geen informatie in zijn grootte: het neuron codeert intensiteit in zijn frequentie. Zo’n $10^{4}$ natriumionen komen per impuls binnen en evenveel kaliumionen gaan naar buiten — een verwaarloosbare verandering van concentratie, die de pomp op haar gemak herstelt.

Bewijsmateriaal. Hodgkin en Huxley (1952) gebruikten het reuzenaxon van de pijlinktvis (een halve millimeter dik, zodat er een draad in kon worden geschoven) en een teruggekoppelde versterker die de membraanpotentiaal op elke gekozen waarde vasthield (de spanningsklem) terwijl de stroom werd geregistreerd die daarvoor nodig was. Zo splitsten ze de stroom in een vroege inwaartse component die verdween wanneer natrium uit het bad werd weggenomen, en een latere uitwaartse component die door kalium werd gedragen; ze maten hoe elke geleidbaarheid bij elke spanning in de tijd steeg en daalde; en door elk met een paar vergelijkingen te beschrijven, berekenden ze de vorm, de drempel, de snelheid en de refractaire periode van de actiepotentiaal uit alleen de twee geleidbaarheden. Elke voorspelling klopte. De kanalen zelf werden vijfentwintig jaar later gezien, één voor één, met de patch-clamptechniek; tetrodotoxine (het gif van de kogelvis) blokkeert het natriumkanaal en heft de impuls op, tetraethylammonium blokkeert het kaliumkanaal en verlengt de impuls. ∎

Een actiepotentiaal. Voorbij de drempel stijgt de natriumgeleidbaarheid (rood) explosief en drijft de potentiaal naar E_ Na; ze inactiveert terwijl de kaliumgeleidbaarheid (oranje) stijgt en het membraan terugbrengt naar E_ K, met een doorschieten voorbij de rustwaarde. Onder de drempellijn gebeurt er niets. — Een actiepotentiaal. Voorbij de drempel stijgt de natriumgeleidbaarheid (rood) explosief en drijft de potentiaal naar $E_{\mathrm{Na}}$ ; ze inactiveert terwijl de kaliumgeleidbaarheid (oranje) stijgt en het membraan terugbrengt naar $E_{\mathrm K}$ , met een doorschieten voorbij de rustwaarde. Onder de drempellijn gebeurt er niets.

20.4 Geleiding

Stelling 20.5 (De kabel en zijn lengteconstante)

Een axon is een lekkende kabel: stroom die op een punt wordt ingebracht, loopt door het cytoplasma (weerstand $r_i$ per lengte-eenheid) en lekt weg door het membraan (weerstand $r_m$ maal lengte-eenheid). Een constante depolarisatie $V_0$ bij $x = 0$ neemt langs het axon af als

V(x) = V_0\,e^{-x/\lambda}, \qquad \lambda = \sqrt{\frac{r_m}{r_i}} = \sqrt{\frac{R_m\,d}{4R_i}},

waarin $d$ de diameter is en $R_m$ , $R_i$ de soortelijke weerstanden van het membraan en het cytoplasma. De lengteconstante $\lambda$ is de afstand waarover een passief signaal tot een derde daalt: ongeveer $0.5\,\mathrm{mm}$ voor een axon van $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ , groeiend met de wortel uit de diameter. Een actiepotentiaal plant zich voort doordat de depolarisatie aan zijn front, die zich passief ongeveer $\lambda$ vooruit verspreidt, het volgende stuk membraan tot de drempel brengt, dat hem op volle grootte opnieuw opwekt; hoe verder vooruit hij reikt, hoe sneller de golf, zodat ook de geleidingssnelheid ruwweg groeit als $\sqrt{d}$ — van $1\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ in een dunne ongemyeliniseerde vezel tot $20\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ in het reuzenaxon van de pijlinktvis.

Bewijs. Zij $i(x)$ de axiale stroom en $V(x)$ de depolarisatie van het membraan. De wet van Ohm langs het axoplasma geeft $\mathrm{d}V/ \mathrm{d}x = -r_i\,i$ ; ladingsbehoud, met het lek door het membraan, geeft $\mathrm{d}i/\mathrm{d}x = -V/r_m$ . Door combinatie volgt $\mathrm{d}^{2}V/\mathrm{d}x^{2} = V/(r_m r_i)$ , met als afnemende oplossing $V_0 e^{-x/\lambda}$ met $\lambda^{2} = r_m/r_i$ . Voor een cilinder is $r_m = R_m/(\pi d)$ en $r_i = 4R_i/(\pi d^{2})$ , dus $\lambda^{2} = R_m d/4R_i$ . Met $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ en $d = 1\,\text{µ}\mathrm{m}$ : $\lambda = \sqrt{10^{-6} /4} = 0.5\,\mathrm{mm}$ . ∎

Propositie 20.6 (Myeline en saltatoire geleiding)

Myeline vermenigvuldigt $r_m$ met het aantal membraanwindingen en deelt de capaciteit van het membraan door dezelfde factor, zodat onder de schede bijna geen stroom weglekt en er weinig lading nodig is om de potentiaal te veranderen: de depolarisatie verspreidt zich passief met weinig verlies langs een internodium van een millimeter, en de actiepotentiaal wordt alleen opnieuw opgewekt bij de knopen, waar de natriumkanalen geconcentreerd zijn. De impuls springt zo van knoop naar knoop (saltatoire geleiding), met $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ in een vezel van $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ — een snelheid waarvoor een ongemyeliniseerd axon centimeters dik zou moeten zijn — en tegen een fractie van de metabole kosten, omdat natrium alleen bij de knopen binnenkomt. Myeline is de uitvinding van de gewervelden die een groot, snel zenuwstelsel in een klein lichaam mogelijk maakte; bij multiple sclerose wordt de schede plek voor plek vernietigd, stort de lengteconstante in, en vallen de impulsen uit.

Geleiding met en zonder myeline. In een naakt axon wordt de impuls over de hele lengte opnieuw opgewekt; onder myeline verspreidt het signaal zich passief langs elk internodium en wordt het bij de knopen opnieuw opgewekt, en de impuls gaat honderd keer sneller.

20.5 De synaps

Definitie 20.7 (Chemische en elektrische synapsen)

In een synaps ontmoet het uiteinde van een neuron een doelwit — een ander neuron, een spiervezel, een kliercel. In een elektrische synaps verbinden gap junctions de twee cellen en gaat de stroom rechtstreeks over — snel, in twee richtingen, zonder versterking, gebruikt waar snelheid en synchronie tellen (vluchtreflexen, het hart). In een chemische synaps zijn de cellen gescheiden door een spleet van $20\,\mathrm{nm}$ en is het signaal een molecuul. Een actiepotentiaal die bij het uiteinde aankomt, opent spanningsafhankelijke calciumkanalen; calcium komt binnen en laat binnen een fractie van een milliseconde blaasjes met neurotransmitter met het membraan versmelten en in de spleet leeglopen; de transmitter diffundeert in microseconden naar de overkant en bindt receptoren op het postsynaptische membraan — ofwel ionkanalen die hij opent (ionotroop, snel), ofwel G-eiwitgekoppelde receptoren (metabotroop, trager, Hoofdstuk 19); de resulterende stroom verschuift de postsynaptische potentiaal met enkele millivolts, omhoog (een exciterende postsynaptische potentiaal, door kanalen die natrium doorlaten) of omlaag (een inhiberende, door kanalen die chloride of kalium doorlaten); en de transmitter wordt binnen milliseconden verwijderd door een enzym of een transporter. De vertraging is een halve milliseconde; die prijs koopt overdracht in één richting, versterking, remming en veranderbaarheid — alles wat een zenuwstelsel nodig heeft naast louter geleiding.

Een chemische synaps. De impuls laat calcium binnen, blaasjes versmelten en geven transmitter af in de spleet, receptoren op het doelwit openen kanalen, en de transmitter wordt binnen milliseconden opgeruimd.

Stelling 20.8 (Kwantale afgifte)

Transmitter wordt in pakketjes afgegeven — quanta, elk één blaasje — en het aantal $k$ dat door één impuls wordt afgegeven, is een toevalsvariabele. Als het uiteinde $n$ afgifteplaatsen heeft die elk met kans $p$ afgeven, en $p$ klein is, is $k$ bij benadering poissonverdeeld met gemiddelde $m = np$ :

P(k) = \frac{m^{k}e^{-m}}{k!}, \qquad P(0) = e^{-m}, \qquad m = \ln\frac{\text{aantal pogingen}}{\text{aantal mislukkingen}}.

Het gemiddelde kwantumgehalte $m$ kan dus worden afgelezen uit de fractie impulsen die niets afgeven, en worden gecontroleerd met de gemiddelde respons gedeeld door de grootte van één kwantum. In een neuromusculaire overgang is $m$ enkele honderden — de overdracht faalt nooit; in een centrale synaps ligt het vaak rond één, en geeft de synaps bij een fractie van de impulsen het signaal door.

Bewijs. Met $n$ onafhankelijke plaatsen die elk met kans $p$ afgeven, is $k$ binomiaal verdeeld; voor grote $n$ en kleine $p$ met $np = m$ vast gaat de binomiale verdeling naar de wet van Poisson (de wiskundereeks, jaar 2). $P(0) = e^{-m}$ geeft $m$ uit de mislukkingen. De controle van Katz is dat dezelfde $m$ , ingevuld in de formule van Poisson, de waargenomen fracties van responsen van één, twee en drie quanta voorspelt. ∎

Bewijsmateriaal. Fatt en Katz (1952) registreerden in een spiervezel van een kikker in rust kleine spontane depolarisaties van ongeveer $0.5\,\mathrm{mV}$ , alle even groot, met willekeurige tussenpozen — de miniatuurpotentialen van de eindplaat, elk het effect van één blaasje. Door het calcium in het bad te verlagen, nam de respons op zenuwprikkeling af tot hij schommelde tussen 0, 1, 2 of 3 veelvouden van de miniatuurgrootte; de frequenties van de veelvouden volgden de wet van Poisson met de $m$ berekend uit de mislukkingen. Del Castillo en Katz toonden zo aan dat de afgifte kwantaal is, dat calcium de kans op afgifte regelt en niet de grootte van een kwantum, en de elektronenmicroscopie liet de blaasjes zien die de quanta zijn. ∎

Propositie 20.9 (Integratie: het neuron als beslissing)

Een centraal neuron ontvangt duizenden synapsen, exciterende en inhiberende, op zijn dendrieten en soma. Elke postsynaptische potentiaal is klein en dooft passief uit, met de lengteconstante van de kabel in de ruimte en de tijdconstante van het membraan (enkele milliseconden) in de tijd; ze tellen op — ruimtelijke summatie van inputs die samen aankomen, temporele summatie van inputs die snel na elkaar aankomen — en de som wordt afgelezen bij de axonheuvel, waar de natriumkanalen het dichtst zijn en de drempel het laagst. Als de som de drempel overschrijdt, vuurt het axon, met een frequentie die met de overmaat stijgt; inhiberende inputs trekken af, en een inhiberende synaps dicht bij de heuvel kan een verre exciterende tenietdoen. De neuromusculaire overgang is de uitzondering die de regel laat zien: één motorisch uiteinde, dat honderden quanta acetylcholine afgeeft op receptoren die zelf de kanalen zijn, geeft een eindplaatpotentiaal van $50\,\mathrm{mV}$ , ver boven de drempel — elke impuls in de motorische zenuw veroorzaakt een actiepotentiaal in de spier (Hoofdstuk 21). Curare, dat de receptor blokkeert, verlamt; zenuwgassen, die het enzym blokkeren dat acetylcholine verwijdert, verlammen door het tegenovergestelde teveel.

Voorbeeld 20.10 (Transmitters en geneesmiddelen)

Acetylcholine in de neuromusculaire overgang en in het autonome zenuwstelsel; glutamaat, de belangrijkste exciterende transmitter van de hersenen, en GABA, de belangrijkste inhiberende; de monoaminen noradrenaline, dopamine en serotonine, die vanuit enkele duizenden cellen hele circuits moduleren; en tientallen peptiden. Bijna elk middel dat op de geest werkt, werkt op een synaps: benzodiazepinen versterken het kanaal van GABA, antidepressiva blokkeren de transporter van serotonine, cocaïne die van dopamine, opiaten bootsen een peptide na, nicotine bootst acetylcholine na op één receptor en atropine blokkeert haar op een andere, botulinetoxine knipt de eiwitten door die het blaasje laten versmelten. De synaps is waar de chemie van Hoofdstuk 19 en de elektriciteit van dit hoofdstuk elkaar ontmoeten, en waar een zenuwstelsel leert: synapsen die gebruikt worden, worden sterker, en die versterking (het deel van jaar 3) is het geheugen.

20.6 Opgaven

Oefening 20.1 ★

Noem de delen van een neuron en de functie van elk, en zeg waaruit myeline bestaat en wat het doet.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.1.

De dendrieten ontvangen synapsen; het soma bevat de kern en integreert; de axonheuvel beslist; het axon geleidt; de uiteinden geven transmitter af. Myeline is het omgewikkelde membraan van een gliacel, vrijwel zonder cytoplasma; het isoleert het axon, zodat de impuls tussen de knopen springt en honderd keer sneller gaat tegen lagere kosten.

Oefening 20.2 ★

Beschrijf de fasen van een actiepotentiaal en de gebeurtenissen in de kanalen die elke fase veroorzaken. Waarom is hij alles-of-niets, en waarom loopt hij niet terug?

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.2.

Depolarisatie tot de drempel; stijgende fase — spanningsafhankelijke natriumkanalen gaan open, positieve terugkoppeling; piek dicht bij $E_{\mathrm{Na}}$ — de natriumkanalen inactiveren; dalende fase — spanningsafhankelijke kaliumkanalen gaan open; nahyperpolarisatie — kaliumkanalen nog open, dicht bij $E_{\mathrm K}$ ; herstel wanneer ze sluiten. Alles-of-niets omdat de positieve terugkoppeling ofwel helemaal doorloopt ofwel helemaal niet; in één richting omdat het zojuist doorlopen membraan refractair is (natriumkanalen geïnactiveerd).

Oefening 20.3 ★

Noem de stappen van de overdracht in een chemische synaps, van de aankomst van de impuls tot de verwijdering van de transmitter.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.3.

De impuls bereikt het uiteinde; spanningsafhankelijke calciumkanalen gaan open; calcium zet de versmelting van blaasjes in gang; de transmitter diffundeert over de spleet; hij bindt postsynaptische receptoren; kanalen gaan open (of een G-eiwit schakelt); postsynaptische potentiaal; de transmitter wordt door een enzym of transporter verwijderd; het membraan van het blaasje wordt teruggewonnen.

Oefening 20.4 ★

Vergelijk elektrische en chemische synapsen naar snelheid, richting, versterking en de mogelijkheid van remming.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.4.

Elektrisch: geen vertraging, meestal in beide richtingen, geen versterking, geen remming (er gaat alleen stroom over). Chemisch: een halve milliseconde, in één richting, versterking (één impuls geeft honderden quanta af), remming mogelijk (kanalen voor chloride of kalium), en veranderbaar.

Oefening 20.5 ★★

Bereken de nernstpotentialen bij $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ voor kalium (140 binnen, 5 buiten), natrium (15 binnen, 145 buiten), chloride (10 binnen, 110 buiten) en calcium ( $1 \times 10^{-4}\,$ binnen, 2 buiten, in $\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ). In welke richting stroomt elk ion wanneer het membraan op $-70\,\mathrm{mV}$ staat?

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.5.

Uit $E = (61.5/z)\log_{10}(c_{\text{uit}}/c_{\text{in}})$ volgt: voor kalium $-89\,\mathrm{mV}$ ; voor natrium $+61\,\mathrm{mV}$ ; voor chloride, met $z = -1$ , $-61.5\log_{10} 11 = -64\,\mathrm{mV}$ ; calcium, met $z = 2$ , $30.75\times 4.3 = +132\,\mathrm{mV}$ . Bij $-70\,\mathrm{mV}$ : kalium gaat naar buiten, natrium komt binnen, chloride gaat licht naar buiten (het membraan staat onder zijn evenwicht), calcium komt sterk binnen.

Oefening 20.6 ★★

Bereken met $E_{\mathrm K} = -89\,\mathrm{mV}$ en $E_{\mathrm{Na}} = +61\,\mathrm{mV}$ de membraanpotentiaal wanneer $g_{\mathrm K} : g_{\mathrm{Na}} = 20 : 1$ (rust), $1 : 20$ (de piek van de impuls) en $50 : 1$ (de nahyperpolarisatie). Verklaar elke toestand.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.6.

$20 : 1$ : $(20\times(-89) + 61)/21 = -82\,\mathrm{mV}$ , de rusttoestand dicht bij $E_{\mathrm K}$ . $1 : 20$ : $(-89 + 20\times 61)/21 = +54\,\mathrm{mV}$ , de piek, dicht bij $E_{\mathrm{Na}}$ . $50 : 1$ : $(50\times (-89) + 61)/51 = -86\,\mathrm{mV}$ , de nahyperpolarisatie, met extra kaliumkanalen open.

Oefening 20.7 ★★

De geleidingssnelheid schaalt in ongemyeliniseerde axonen als $\sqrt d$ , met $1\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ bij $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Bereken de snelheid in een axon van de pijlinktvis van $0.5\,\mathrm{mm}$ . Een gemyeliniseerde vezel van $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ geleidt met $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ : hoe dik zou een ongemyeliniseerd axon moeten zijn om dat te evenaren? Hoelang doet een impuls in elke vezel over de weg van het ruggenmerg naar de teen ( $1\,\mathrm{m}$ )?

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.7.

$\sqrt{500} = 22$ : $22\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ . Om $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ te halen, zou een ongemyeliniseerd axon $d = 10^{4}$ $\text{µ}\mathrm{m}$ nodig hebben, een centimeter. Eén meter kost $10\,\mathrm{ms}$ in de gemyeliniseerde vezel, $45\,\mathrm{ms}$ in het axon van de pijlinktvis, een volle seconde in een vezel van $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ .

Oefening 20.8 ★★

Bij 200 prikkelingen van een synaps in laag calcium geven er 74 geen respons. Bereken het gemiddelde kwantumgehalte en de voorspelde fracties van responsen van één, twee en drie quanta. Eén kwantum is $0.5\,\mathrm{mV}$ : welke gemiddelde respons wordt verwacht?

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.8.

$m = \ln(200/74) = 1.0$ ; $P(1) = e^{-1} = 0.37$ , $P(2) = 0.18$ , $P(3) = 0.06$ . Gemiddelde respons $1.0\times 0.5 = 0.5\,\mathrm{mV}$ .

Oefening 20.9 ★★

De refractaire periode van een neuron is $2\,\mathrm{ms}$ . Wat is zijn maximale vuurfrequentie? Een sensorisch neuron vuurt 20 impulsen per seconde bij een lichte aanraking en 200 bij een harde: wat wordt er gecodeerd, en waarmee?

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.9.

$1/2\,\mathrm{ms} = 500$ impulsen per seconde. De intensiteit van de aanraking wordt gecodeerd door de frequentie van de impulsen (en door het aantal neuronen dat wordt gerekruteerd); de impulsen zelf zijn identiek.

Oefening 20.10 ★★★

Bereken de lengteconstante voor $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ en diameters van 1, 10 en $500\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Myeline vermenigvuldigt $R_m$ met 200: bereken opnieuw voor $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Leg uit waarom een internodium van $1\,\mathrm{mm}$ werkt en waarom een gedemyeliniseerd stuk van $3\,\mathrm{mm}$ de impuls blokkeert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.10.

$\lambda = \sqrt{R_m d/4R_i}$ : $0.5\,\mathrm{mm}$ , $1.6\,\mathrm{mm}$ , $11\,\mathrm{mm}$ . Met myeline, $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ : $1.6\times\sqrt{200} = 22\,\mathrm{mm}$ . Een internodium van $1\,\mathrm{mm}$ verliest slechts $1 - e^{-1/22} = 4\,\%$ van het signaal, zodat de volgende knoop gemakkelijk tot de drempel wordt gebracht. Over een gedemyeliniseerd stuk van $3\,\mathrm{mm}$ daalt het signaal tot $e^{-3/1.6} = 15\,\%$ — van een impuls van $100\,\mathrm{mV}$ ongeveer de drempel van $15\,\mathrm{mV}$ : de geleiding faalt of wordt onbetrouwbaar.

Oefening 20.11 ★★★

Voorspel het effect op de actiepotentiaal en op de overdracht in de neuromusculaire overgang van: tetrodotoxine; tetraethylammonium; een bad zonder calcium; curare; een remmer van acetylcholinesterase; botulinetoxine.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.11.

Tetrodotoxine: geen natriumstroom, geen impuls, geen overdracht. Tetraethylammonium: geen kaliumstroom, verlengde impuls, meer transmitter afgegeven per impuls. Geen calcium: normale impulsen, geen afgifte, geen overdracht. Curare: normale afgifte, receptoren geblokkeerd, geen eindplaatpotentiaal — verlamming. Remmer van cholinesterase: acetylcholine blijft aanwezig, de receptoren blijven open, de spier depolariseert en kan daarna niet repolariseren — verlamming door een teveel. Botulinetoxine: blaasjes kunnen niet versmelten, geen afgifte — verlamming.

Oefening 20.12 ★★★

“Een chemische synaps kost een halve milliseconde en koopt een zenuwstelsel.” Bespreek wat de vertraging betaalt — overdracht in één richting, versterking, remming, plasticiteit — en waar het lichaam in plaats daarvan elektrische synapsen gebruikt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 20.12.

De vertraging koopt: overdracht in slechts één richting; versterking (één enkele impuls geeft honderden quanta af en kan een grotere cel aansturen); remming, wat een elektrische verbinding niet kan; en plasticiteit, omdat het aantal quanta en receptoren met het gebruik kan veranderen, en zo leren circuits. Elektrische synapsen worden gebruikt waar synchronie en snelheid meer tellen dan rekenwerk: vluchtcircuits, de hartspier, sommige inhiberende netwerken.

20.7 Vraagstuk: de kniepeesreflex getimed

Probleem 20.1

Weekendvraagstuk — de rekreflex gevolgd van de tik op de pees tot de schop, met de berekende rustpotentiaal van het neuron, de getimede geleiding van de impuls langs de twee takken van de boog, het gemeten kwantumgehalte van de synaps, en de verklaarde totale latentie, met als besluit de rustpotentiaal, de geleidingstijden, het kwantumgehalte en de latentie van de reflex

Gegevens bij $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ : kalium 140 binnen, 4 buiten; natrium 12 binnen, 145 buiten ( $\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ); $g_{\mathrm K} : g_{\mathrm{Na}} = 25 : 1$ in rust. Sensorische en motorische axonen: $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ , gemyeliniseerd, $90\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ , $0.9\,\mathrm{m}$ in elke richting. Synaptische vertraging $0.6\,\mathrm{ms}$ ; activering van de spier na haar eigen actiepotentiaal $5\,\mathrm{ms}$ . Centrale synaps in laag calcium: 300 pogingen, 111 mislukkingen. Kwantum $0.4\,\mathrm{mV}$ ; drempel $15\,\mathrm{mV}$ boven de rustwaarde. $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ ; myeline vermenigvuldigt $R_m$ met 250.

Deel I — Het neuron in rust.

Bereken $E_{\mathrm K}$ en $E_{\mathrm{Na}}$ .
Bereken de rustpotentiaal uit de verhouding van de geleidbaarheden.
Het extracellulaire kalium stijgt tot $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ (zoals na intense inspanning). Bereken $E_{\mathrm K}$ en de rustpotentiaal opnieuw, en zeg wat dit met de prikkelbaarheid doet.
De pomp valt stil. Leg uit wat er in de loop van uren met de gradiënten en de potentiaal gebeurt, en waarom de cel opzwelt.
Hoeveel natriumionen komen per impuls per millimeter een axon van $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ binnen als de capaciteit van het membraan $0.01\,\mathrm{F}/\mathrm{m}^{2}$ is en de potentiaal $100\,\mathrm{mV}$ uitslaat? ( $Q = CV$ ; één ion draagt $1.6 \times 10^{-19}\,\mathrm{C}$ .)
Met welke fractie verandert dat de interne natriumconcentratie (volume van het axon per millimeter)?
De pomp voert drie natriumionen per ATP uit. Hoeveel ATP kost het om één impuls per millimeter axon ongedaan te maken?

Deel II — Geleiding.

Bereken de tijd die de sensorische impuls nodig heeft om het ruggenmerg te bereiken en die de motorische impuls nodig heeft om de spier te bereiken.
Bereken de lengteconstante van een naakt axon van $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ en van hetzelfde axon onder myeline.
Een internodium is $1.5\,\mathrm{mm}$ . Welke fractie van de depolarisatie bij de knoop bereikt passief de volgende knoop, met en zonder myeline? In welk geval kan de volgende knoop tot de drempel worden gebracht ( $15\,\mathrm{mV}$ vanuit een impuls van $100\,\mathrm{mV}$ )?
Zonder myeline zou hetzelfde axon geleiden met $\sqrt{15}$ m/s. Bereken de heen- en terugweg en geef commentaar.
Een stuk van $4\,\mathrm{mm}$ verliest zijn myeline. Bereken de fractie van het signaal die het oversteekt, en zeg of de reflex blijft bestaan.
Waarom laat de refractaire periode de impuls langs het sensorische axon maar in één richting lopen?

Deel III — De synaps.

Bereken het gemiddelde kwantumgehalte $m$ uit de mislukkingen.
Bereken de voorspelde fracties van responsen van 1, 2 en 3 quanta, en de verwachte aantallen onder de 300 pogingen.
Bereken de gemiddelde postsynaptische potentiaal.
In normaal calcium heeft dezelfde synaps $m = 60$ . Wat is de kans op een mislukking, en de gemiddelde respons? Doet één zo’n synaps het motorische neuron vuren?
Het motorische neuron ontvangt $20$ van zulke sensorische synapsen die tegelijk actief zijn. Leg uit hoe ze optellen en of de drempel wordt bereikt.
Een inhiberende synaps op hetzelfde neuron opent chloridekanalen ( $E_{\mathrm{Cl}} = -70\,\mathrm{mV}$ , de rustpotentiaal). Leg uit hoe ze de exciterende respons kan verkleinen zonder de cel te hyperpolariseren.

Deel IV — De hele reflex.

Tel op: sensorische geleiding, synaptische vertraging, motorische geleiding, neuromusculaire vertraging ( $0.6\,\mathrm{ms}$ ), activering van de spier. Vergelijk met de gemeten $30\,\mathrm{ms}$ .
Waar komt de rest van de gemeten latentie vandaan?
De reflex heeft één synaps (monosynaptisch). Leg uit waarom een terugtrekreflex, met twee of drie synapsen in het ruggenmerg, trager maar flexibeler is.
Dezelfde tik geeft bij een patiënte met perifere demyelinisatie een reflex die $60\,\mathrm{ms}$ te laat komt. Schat de geleidingssnelheid in haar zenuwen.
Een dosis tetrodotoxine blokkeert de helft van de natriumkanalen. Voorspel het effect op de drempel, de impuls en de reflex.
Formuleer het resultaat: de rustpotentiaal, de sensorische en motorische geleidingstijden, het kwantumgehalte $m$ , en de berekende latentie van de reflex.

Oplossing

Oplossing van Probleem 20.1.

1. $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(4/140) = -95\,\mathrm{mV}$ ; $E_{\mathrm{Na}} = 61.5\log_{10}(145/12) = +67\,\mathrm{mV}$ . 2. $(25\times(-95) + 67)/26 = -89\,\mathrm{mV}$ . 3. $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(8/140) = -76\,\mathrm{mV}$ ; $V = (25\times(-76) + 67)/26 = -71\,\mathrm{mV}$ : dichter bij de drempel, dus eerst prikkelbaarder — en, als het aanhoudt, minder, omdat de natriumkanalen bij het gedepolariseerde niveau inactiveren. 4. De gradiënten lopen in de loop van uren af doordat natrium naar binnen en kalium naar buiten lekt; de potentiaal drijft naar nul; met de pomp stilgelegd trekken de niet-doorlaatbare anionen van de cel chloride en water aan, en de cel zwelt op. 5. Oppervlak per millimeter $\pi\times 15\times 10^{-6}\times 10^{-3} = 4.7 \times 10^{-8}\,\mathrm{m}^{2}$ ; $C = 4.7 \times 10^{-10}\,\mathrm{F}$ ; $Q = CV = 4.7 \times 10^{-11}\,\mathrm{C}$ : $2.9\times 10^{8}$ ionen. 6. Volume per millimeter $\pi(7.5\times 10^{-6})^{2}\times 10^{-3} = 1.8 \times 10^{-13}\,\mathrm{m}^{3} = 1.8 \times 10^{-10}\,\mathrm{L}$ , met daarin $12\times 10^{-3}\times 1.8\times 10^{-10} = 2.1\times 10^{-12}$ mol, $1.3\times 10^{12}$ ionen: een verandering van $2\times 10^{-4}$ . 7. $2.9\times 10^{8}/3 \approx 10^{8}$ ATP per millimeter per impuls. 8. $0.9/90 = 10\,\mathrm{ms}$ in elke richting. 9. Naakt: $\sqrt{1\times 15\times 10^{-6}/4} = 1.9\,\mathrm{mm}$ ; gemyeliniseerd: $\times\sqrt{250} = 31\,\mathrm{mm}$ . 10. Naakt: $e^{-1.5/1.9} = 0.45$ , $45\,\mathrm{mV}$ ; gemyeliniseerd: $e^{-1.5/31} = 0.95$ , $95\,\mathrm{mV}$ . Beide liggen boven de drempel van $15\,\mathrm{mV}$ ; maar het naakte axon moet onderweg zijn hele membraan opladen, wat het traag maakt, terwijl onder myeline bijna niets verloren gaat of wordt opgeladen. 11. $\sqrt{15} = 3.9\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ : $0.23\,\mathrm{s}$ in elke richting, bijna een halve seconde voor de heen- en terugweg — te traag voor een reflex die een struikeling moet opvangen. 12. $e^{-4/1.9} = 0.12$ : $12\,\mathrm{mV}$ bij de verre knoop, onder de drempel — de impuls wordt geblokkeerd en de reflex gaat verloren. 13. Achter de impuls zijn de natriumkanalen een milliseconde of twee geïnactiveerd, zodat het zojuist doorlopen membraan niet opnieuw kan worden geprikkeld en de golf alleen vooruit kan. 14. $m = \ln(300/111) = 1.0$ . 15. $P(1) = 0.37$ , $P(2) = 0.18$ , $P(3) = 0.06$ : ongeveer 110, 55 en 18 van de 300 pogingen. 16. $1.0\times 0.4 = 0.4\,\mathrm{mV}$ . 17. $P(0) = e^{-60} \approx 10^{-26}$ : nooit; gemiddelde respons $24\,\mathrm{mV}$ , boven de drempel van $15\,\mathrm{mV}$ : één zo’n synaps doet het motorische neuron vuren. 18. Twintig synapsen die samen actief zijn, tellen hun stromen op (ruimtelijke summatie), minder dan lineair naarmate de potentiaal de omkeerpotentiaal van de kanalen nadert; zelfs bij elk $m = 1$ zouden ze $8\,\mathrm{mV}$ geven, en bij normale $m$ ruim meer dan de drempel. 19. Het openen van chloridekanalen bij $E_{\mathrm{Cl}} = V_{\text{rest}}$ voegt geleidbaarheid toe zonder de potentiaal te verplaatsen; de exciterende stroom loopt nu door een lekkender membraan en geeft een kleinere depolarisatie — shuntinhibitie. 20. $10 + 0.6 + 10 + 0.6 + 5 = 26\,\mathrm{ms}$ , tegenover $30\,\mathrm{ms}$ gemeten. 21. De eigen activering van de receptor in de spierspoel, de voortplanting van de actiepotentiaal van de spiervezel langs de vezel (meters per seconde over centimeters), en de mechanische latentie voordat er kracht verschijnt. 22. Elke synaps voegt een halve milliseconde toe en een schakelneuron voegt een cel toe; maar schakelneuronen maken het mogelijk het signaal om te keren (de antagonist remmen), met andere te combineren en door de hersenen te laten moduleren — een reflex die kan worden bijgestuurd. 23. $90 - 6.2 = 84\,\mathrm{ms}$ geleiding voor $1.8\,\mathrm{m}$ : ongeveer $21\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ . 24. De helft van de inwaartse stroom bij elke spanning: de drempel stijgt, de impuls wordt kleiner en trager, de veiligheidsmarge bij elke knoop daalt, en de impuls kan uitvallen; de reflex verzwakt of verdwijnt. 25. Rustpotentiaal $-89\,\mathrm{mV}$ ; $10\,\mathrm{ms}$ in elke richting; $m = 1.0$ ; berekende latentie $26\,\mathrm{ms}$ .

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst