Universitaire biologie — jaar 2 · Bachelor Year 2

8Geslachtelijke voortplanting van zoogdieren

Een menselijke eicel is een tiende millimeter groot, de grootste cel van het lichaam; een zaadcel is een kern met een propeller, een van de driehonderd miljoen die in één keer worden vrijgelaten, waarvan er enkele tientallen de eicel zullen bereiken en één haar zal binnendringen. Binnen een week is de bevruchte eicel een holle bol geworden die zich in de wand van de baarmoeder ingraaft en uit haar eigen buitenste cellen een orgaan bouwt — de placenta — waarlangs de moeder haar negen maanden lang zal voeden. Dan wordt ze geboren en met melk gevoed. Elk zoogdier doet dit; geen enkel ander dier doet het allemaal. Dit hoofdstuk volgt de gameten tot de bevruchting, het embryo tot de innesteling, en het organisme door dracht, geboorte en lactatie, en eindigt met de manier waarop de twee geslachten worden gemaakt.

8.1 Geslachtsklieren en gameten

Definitie 8.1 (De testis en de spermatogenese)

De testis is een massa zaadbuisjes, samen enkele honderden meters lang, waarvan de wanden zaadcellen maken; tussen de buisjes liggen de leydigcellen, die testosteron maken. In de wand van het buisje delen de spermatogonia aan de buitenrand zich door mitose, waarbij ze een stampopulatie in stand houden en cellen naar binnen sturen; die groeien uit tot primaire spermatocyten, die meiose I ondergaan (tot twee secundaire spermatocyten) en meiose II (tot vier haploïde spermatiden); de spermatiden stoten het grootste deel van hun cytoplasma af, condenseren hun kern, vormen een flagel en bedekken de kern met het acrosoom, een blaasje vol enzymen, en worden zo spermatozoa die in het lumen worden vrijgelaten. Grote sertolicellen overspannen de wand, verzorgen de kiemcellen en vormen met de nauwe verbindingen tussen hen een bloed-testisbarrière die het afweersysteem weghoudt van cellen die pas in de puberteit verschijnen. De hele reeks duurt bij een man ongeveer $64$ dagen en levert van de puberteit tot op hoge leeftijd zo’n $10^{8}$ zaadcellen per dag op. Zaadcellen verlaten de testis onbeweeglijk en rijpen twee weken in de bijbal.

Een zaadbuisje in dwarsdoorsnede. De kiemcellen rijpen van de buitenwand (spermatogonia) naar binnen (spermatocyten, spermatiden, spermatozoa in het lumen), ondersteund door sertolicellen; leydigcellen tussen de buisjes maken testosteron.

Links: zaadbuisjes in doorsnede, met de kiemcellen gelaagd van de wand tot het lumen. Rechts: spermatozoa onder de rasterelektronenmicroscoop, met het acrosoomkapje zichtbaar op de koppen.

Definitie 8.2 (Het ovarium en de oögenese)

De oögenese is in bijna elk opzicht het spiegelbeeld van de spermatogenese. De oögonia vermenigvuldigen zich alleen bij de foetus: bij de geboorte draagt een meisje een voorraad van ongeveer een miljoen primaire oöcyten, elk gestopt in profase I van de meiose en omhuld door één laag cellen — een primordiale follikel — en er worden nooit nieuwe gemaakt. Vanaf de puberteit groeit elke maand een cohort follikels: de oöcyt wordt groter, de omringende granulosacellen vermenigvuldigen zich tot lagen, een buitenste theca vormt zich, een met vocht gevulde holte gaat open (de follikel van De Graaf, twee centimeter groot), en meestal bereikt er één de ovulatie: de oöcyt, die pas nu meiose I voltooit en opnieuw stopt in metafase II, wordt met zijn krans van granulosacellen in de eileider uitgestoten. De lege follikel wordt het corpus luteum, een tijdelijke klier die progesteron maakt. De meiose levert één eicel en drie piepkleine poollichaampjes op — al het cytoplasma gaat naar één cel — en meiose II wordt pas voltooid als er een zaadcel binnendringt. Van de miljoen oöcyten worden er in een leven ongeveer $400$ geovuleerd; de rest degenereert (atresie), en wanneer de voorraad rond de vijftig is uitgeput, stoppen de cycli: de menopauze.

De twee gametogeneses in de tijd. Oöcyten worden alle vóór de geboorte gemaakt en een voor een uit een eindige voorraad vrijgelaten; zaadcellen worden het hele volwassen leven lang continu uit stamcellen gemaakt.

Een geovuleerde oöcyt: de cel, haar doorzichtige mantel (de zona pellucida), en de wolk granulosacellen die met haar de follikel verliet.

8.2 Bevruchting

Propositie 8.3 (De stappen van de bevruchting)

Zaadcellen die in de vagina worden afgezet — zo’n $3\times 10^{8}$ — steken het slijm van de baarmoederhals over, worden door de samentrekkingen van de baarmoeder omhoog gevoerd, en enkele honderden bereiken binnen een uur de ampulla van de eileider, waar de eicel een dag wacht. Onderweg ondergaan de zaadcellen capacitatie: secreties van het vrouwelijke kanaal ontdoen hun membranen van bedekkende eiwitten en maken ze hyperactief. Bij de eicel dringt een zaadcel door de granulosacellen, bindt aan een glycoproteïne van de zona pellucida, en ondergaat de acrosoomreactie, waarbij enzymen vrijkomen die een weg door de zona verteren; haar membraan versmelt met dat van de eicel, en de kern van de zaadcel gaat naar binnen. De eicel reageert binnen seconden: calcium golft door haar heen, en corticale korrels geven enzymen af die de zona verharden en haar receptoren voor zaadcellen verwijderen — de corticale reactie, de blokkade van polyspermie. De eicel voltooit meiose II, stoot het tweede poollichaampje af, en de twee haploïde pronuclei repliceren hun DNA, komen samen en gaan de eerste mitose in: de zygote is een dag oud. De soortspecificiteit ligt in de eiwitten van de zona, en daarom dringt een zaadcel van een muis een menselijke eicel niet binnen.

Bewijsmateriaal. Edwards en Steptoe (1978) bevruchtten een menselijke oöcyt, kort voor de ovulatie uit het ovarium gehaald, in een schaaltje met gecapaciteerde zaadcellen, kweekten het embryo tot acht cellen en brachten het terug in de baarmoeder, waar het zich innestelde en werd geboren: in-vitrofertilisatie. Elke stap van de bovenstaande reeks was eerst uitgewerkt bij de zee-egel en de muis, waar de versmelting, de calciumgolf en het vrijkomen van de corticale korrels kunnen worden bekeken; bij de muis levert het wegnemen van één glycoproteïne van de zona (ZP2 of ZP3) door mutatie eicellen op waaraan zaadcellen niet kunnen binden. ∎

Stelling 8.4 (Waarom één eicel miljoenen zaadcellen nodig heeft)

Als van de $N$ afgezette zaadcellen elke zaadcel onafhankelijk met een kleine kans $\pi$ het oppervlak van de eicel bereikt, is het aantal dat aankomt poissonverdeeld met gemiddelde $m = N\pi$ en is de kans dat er minstens één aankomt

P = 1 - e^{-m}.

Met $N = 3\times 10^{8}$ en $\pi \approx 10^{-8}$ is $m \approx 3$ en $P \approx 0.95$ ; met $N = 2\times 10^{7}$ (de klinische drempel van een laag aantal zaadcellen) is $m = 0.2$ en $P = 0.18$ . Dezelfde rekensom laat zien waarom de blokkade van polyspermie onmisbaar is: wanneer $P$ hoog is, komen er binnen enkele seconden meerdere zaadcellen aan, en een eicel waarin er twee binnendringen, zou triploïd zijn en sterven.

Bewijs. Elke zaadcel is een onafhankelijk experiment met succeskans $\pi$ ; het aantal successen is binomiaal verdeeld, wat voor grote $N$ en kleine $\pi$ een poissonverdeling met gemiddelde $N\pi$ is. De kans op nul successen is $e^{-m}$ , dus op minstens één $1 - e^{-m}$ ; de kans op twee of meer is $1 - e^{-m}(1 + m)$ , ongeveer $0.8$ voor $m = 3$ . ∎

Bevruchting in vier stappen: binding aan de zona, de acrosoomreactie, versmelting en de calciumgolf, en de corticale reactie die de eicel voor andere zaadcellen afsluit terwijl ze de meiose voltooit.

8.3 Innesteling en de placenta

Definitie 8.5 (Klieving, blastocyste, innesteling)

De zygote deelt zich om de twaalf tot twintig uur zonder te groeien (klieving) terwijl ze door de eileider omlaag wordt gevoerd: twee cellen, vier, acht, een compacte bol van zestien (morula), en tegen dag vijf een blastocyste van ongeveer honderd cellen: een buitenste laag, de trofoblast, rond een holte, met aan één kant een klompje cellen, de binnenste celmassa. De trofoblast zal de placenta en de vliezen bouwen; de binnenste celmassa wordt het embryo — en levert, in dit stadium weggenomen, embryonale stamcellen op. Op dag zes komt de blastocyste uit haar zona, hecht zich aan het slijmvlies van de baarmoeder, en dringt de trofoblast erin binnen: cellen versmelten tot een meerkernig front dat maternaal weefsel verteert en maternale haarvaten opent, zodat het embryo tegen dag twaalf in de wand is begraven en in maternaal bloed baadt. Dit is de innesteling. Ze slaagt alleen in een baarmoeder die door progesteron is voorbereid, binnen een venster van enkele dagen; ongeveer de helft van alle menselijke conceptussen gaat vóór of bij deze stap verloren, meestal door chromosoomfouten van de eicel.

Een blastocyste op dag vijf: de buitenste trofoblast rond de holte, en de binnenste celmassa — het toekomstige embryo — aan één kant.

Definitie 8.6 (De placenta)

De placenta is een orgaan dat samen door het embryo (het chorion, uit de trofoblast) en de moeder (het baarmoederslijmvlies) wordt gemaakt. Vingervormige chorionvlokken, vertakt tot een oppervlak van zo’n $12\,\mathrm{m}^{2}$ aan het eind van de zwangerschap, hangen in meren van maternaal bloed dat door de baarmoederslagaders met een halve liter per minuut wordt aangevoerd; in elke vlok lopen foetale haarvaten, die via de twee slagaders en de ene ader van de navelstreng met de foetus zijn verbonden. De twee bloedsoorten mengen nooit: ze zijn gescheiden door de wand van de vlok, enkele micrometers trofoblast en capillair endotheel, waardoor zuurstof, $\mathrm{CO_2}$ , water, ureum en vetoplosbare moleculen diffunderen, glucose en aminozuren door transporters worden gedragen, en maternale antistoffen (IgG) via receptoren worden overgezet, wat de pasgeborene zijn eerste maanden immuniteit geeft. De placenta is ook een klier: vanaf de eerste dagen scheidt de trofoblast humaan choriongonadotrofine (hCG) af, dat het corpus luteum progesteron laat blijven maken, en vanaf de derde maand maakt de placenta zelf het progesteron en de oestrogenen die de zwangerschap in stand houden (Hoofdstuk 9). Ze is in feite een long, een darm, een nier en een endocriene klier, gegroeid voor negen maanden en bij de geboorte afgedankt.

De placenta: foetale vlokken, die foetale haarvaten dragen, hangen in een ruimte vol maternaal bloed uit de spiraalarteriën. De twee bloedsoorten wisselen uit door de wand van de vlok en mengen nooit.

Stelling 8.7 (Uitwisseling door de placenta)

Een gas dat een membraan met oppervlak $A$ en dikte $d$ passeert, beweegt met een snelheid $J = K\,A\,\Delta P/d$ , waarin $\Delta P$ het verschil in zijn partiële druk is en $K$ de permeabiliteit van het weefsel. Voor zuurstof in weefsel is $K \approx 3 \times 10^{-8}\,\mathrm{mL}/(\mathrm{cm}\,\mathrm{min}\,\mathrm{mmHg})$ ; met $A = 12\,\mathrm{m}^{2}$ , $d = 3.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ en $\Delta P = 20\,\mathrm{mmHg}$ (maternaal $40\,\mathrm{mmHg}$ in de intervilleuze ruimte tegen $20\,\mathrm{mmHg}$ in de navelstrengslagader) zou de placenta ongeveer $200\,\mathrm{mL}$ zuurstof per minuut kunnen doorlaten, zo’n acht keer de $25\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ die een voldragen foetus verbruikt. Het zuurstoftransport wordt dus niet door diffusie beperkt maar door de bloedstroom; de foetus werkt bij een lage zuurstofdruk en compenseert dat met een hemoglobine met hogere affiniteit en een hoger aantal rode bloedcellen.

Bewijs. De wet van Fick stelt dat de flux evenredig is met de gradiënt $\Delta P/d$ en met het oppervlak; de constante $K$ omvat de oplosbaarheid en de diffusiecoëfficiënt van het gas in weefsel. Numeriek: $3\times 10^{-8}\times 1.2\times 10^{5}\times 20/(3.5\times 10^{-4}) = 206\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ met $A$ in $\mathrm{cm}^{2}$ en $d$ in $\mathrm{cm}$ . De foetale behoefte is ongeveer $7\,\mathrm{mL}$ per kilogram per minuut voor $3.5\,\mathrm{kg}$ . ∎

8.4 Dracht, geboorte en lactatie

Propositie 8.8 (Dracht en geboorte)

De dracht duurt $20$ dagen bij een muis, $280$ bij een mens, $660$ bij een olifant — ruwweg evenredig met de vierdemachtswortel van de lichaamsmassa, waarbij primaten traag zijn voor hun grootte. Ze wordt in stand gehouden door progesteron, dat de baarmoederspier rustig en de baarmoederhals gesloten houdt. De geboorte (bevalling) wordt door de foetus zelf in gang gezet: zijn bijnierschorscortisol, dat aan het eind van de zwangerschap stijgt, verschuift de placenta van progesteron naar oestrogeen, dat de baarmoeder uitrust met oxytocinereceptoren en gap junctions en de afgifte van prostaglandinen op gang brengt. Dan neemt een positieve terugkoppeling het over: het hoofd drukt op de baarmoederhals, sensorische zenuwen seinen de hypothalamus, oxytocine komt vrij uit de achterkwab van de hypofyse, de baarmoeder trekt samen, het hoofd drukt harder; de lus escaleert tot de bevalling, waarna de prikkel ophoudt en de lus stopt — een van de weinige positieve terugkoppelingen in de fysiologie, en een die in een gebeurtenis moet eindigen. De placenta volgt enkele minuten later.

Bewijsmateriaal. Ferguson (1941) toonde bij het konijn aan dat het oprekken van de baarmoederhals samentrekkingen van de baarmoeder uitlokte, en dat het doorsnijden van het ruggenmerg of het verwijderen van de achterkwab van de hypofyse de respons ophief: een neuro-endocriene reflex van baarmoederhals via hypofyse naar baarmoeder. Oxytocine, in 1953 door du Vigneaud geïsoleerd en gesynthetiseerd, is nu het standaardmiddel om de bevalling in te leiden. ∎

Propositie 8.9 (Lactatie)

De melkklier, een gewijzigde zweetklier, wordt tijdens de zwangerschap opgebouwd door oestrogeen, progesteron en prolactine, maar door progesteron van secretie weerhouden; wanneer de placenta vertrekt, daalt het progesteron en beginnen de alveolen onder invloed van prolactine uit de voorkwab van de hypofyse melk te maken. Twee reflexen sturen het proces: zogen stimuleert de afgifte van prolactine (die de synthese onderhoudt en de ovulatie onderdrukt) en van oxytocine (die de cellen rond de alveolen laat samentrekken en de melk uitdrijft). Moedermelk bevat ongeveer $7\,\%$ lactose, $4\,\%$ vet, $1\,\%$ eiwit en $2.9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mL}$ ; het colostrum van de eerste dagen is rijk aan antistoffen (IgA) die de darm van de zuigeling bekleden. Een moeder maakt ongeveer $750\,\mathrm{mL}$ per dag, tegen een kostprijs van zo’n $2.5\,\mathrm{MJ}$ — een kwart van haar voedsel — en dat maandenlang; lactatie is het duurste deel van de voortplanting van zoogdieren, en het deel dat de klasse haar naam geeft.

8.5 De twee geslachten maken

Propositie 8.10 (Geslachtsbepaling en geslachtsdifferentiatie)

Tot de zesde week heeft een menselijk embryo van beide geslachten dezelfde uitrusting: een indifferente gonade, twee paar gangen (de gangen van Wolff en de gangen van Müller) en neutrale uitwendige geslachtsorganen. Het gen SRY op het Y-chromosoom wordt in de gonade aangeschakeld en maakt er een testis van; zonder dit gen wordt de gonade een ovarium. De foetale testis doet dan twee dingen: zijn sertolicellen scheiden het anti-müllerhormoon af, dat de gangen van Müller doet verdwijnen, en zijn leydigcellen scheiden testosteron af, dat de gangen van Wolff behoudt (de latere bijbal, zaadleider en zaadblaasjes) en, omgezet in dihydrotestosteron, de uitwendige geslachtsorganen vormt tot penis en scrotum. Bij afwezigheid van beide signalen verdwijnen de gangen van Wolff, worden de gangen van Müller de eileiders, de baarmoeder en het bovenste deel van de vagina, en ontwikkelen de geslachtsorganen zich vrouwelijk. De vrouwelijke weg is de weg die wordt ingeslagen wanneer er niets wordt gezegd: de mannelijke weg moet door de testis actief worden opgelegd, en elke stap waarop dat opleggen mislukt — een mutant SRY, een ontbrekende hormoonreceptor — geeft een XY-individu met een vrouwelijk of intermediair lichaam.

Bewijsmateriaal. Jost (1947) verwijderde bij konijnenfoetussen in de baarmoeder de gonaden voordat hun gangen gedifferentieerd waren: gecastreerde foetussen van beide chromosomale geslachten ontwikkelden een baarmoeder, eileiders en vrouwelijke geslachtsorganen. Een kristal testosteron dat in een gecastreerde foetus werd ingeplant, behield aan die kant de gangen van Wolff maar verwijderde de gangen van Müller niet; een getransplanteerde foetale testis deed beide, aan zijn eigen kant: de testis moet een tweede, toen onbekende factor maken om de vrouwelijke gangen te onderdrukken, die dertig jaar later als anti-müllerhormoon werd geïdentificeerd. Later bracht het geslachtsomkerende effect van een klein stuk van het Y-chromosoom de schakelaar terug tot SRY (1990), en een muis die XX was gemaakt met alleen het gen Sry, ontwikkelde zich als mannetje. ∎

Geslachtsdifferentiatie: de testis, gemaakt door SRY, legt met twee hormonen de mannelijke weg op; bij hun afwezigheid ontwikkelt het lichaam zich vrouwelijk. — Geslachtsdifferentiatie: de testis, gemaakt door *SRY*, legt met twee hormonen de mannelijke weg op; bij hun afwezigheid ontwikkelt het lichaam zich vrouwelijk.

8.6 Opgaven

Oefening 8.1 ★

Vergelijk spermatogenese en oögenese: wanneer de stamcellen zich delen, hoeveel gameten één meiose oplevert, hoelang het maken van een gameet duurt, waar de stilstanden liggen, en hoeveel gameten een leven voortbrengt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.1.

Spermatogonia delen zich vanaf de puberteit het hele leven lang; oögonia alleen bij de foetus. Eén meiose geeft vier zaadcellen maar één eicel (en drie poollichaampjes). Een zaadcel vergt ongeveer 64 dagen plus twee weken rijping; een eicel staat stil in profase I van vóór de geboorte tot de maand van haar ovulatie — decennia — en opnieuw in metafase II tot de bevruchting. Een man maakt $10^{8}$ zaadcellen per dag, zo’n $10^{12}$ in een leven; een vrouw ovuleert ongeveer 400 eicellen.

Oefening 8.2 ★

Noem de stappen van de bevruchting van de aankomst van een zaadcel bij de zona tot de eerste mitose, en zeg welke stap polyspermie blokkeert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.2.

Binding aan de zona pellucida; acrosoomreactie en het verteren van een doorgang; versmelting van de membranen en binnenkomst van de kern van de zaadcel; calciumgolf en corticale reactie (verharding van de zona, verlies van haar receptoren: de blokkade van polyspermie); voltooiing van meiose II en uitstoting van het tweede poollichaampje; vorming van de twee pronuclei, DNA-replicatie, eerste mitose.

Oefening 8.3 ★

Noem de twee celpopulaties van de blastocyste en het lot van elk. Op welke dag begint de innesteling, en welk hormoon moet de baarmoeder hebben voorbereid?

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.3.

Trofoblast (buitenste laag) maakt de placenta en de vliezen; binnenste celmassa maakt het embryo. De innesteling begint op dag 6 tot 7 na de bevruchting, in een baarmoederslijmvlies dat is voorbereid door progesteron uit het corpus luteum.

Oefening 8.4 ★

Zeg van elk van de volgende of het de placenta passeert, en hoe: zuurstof, glucose, maternale rode bloedcellen, IgG-antistoffen, ureum, alcohol, de meeste bacteriën.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.4.

Zuurstof: diffusie. Glucose: gefaciliteerd transport. Maternale rode bloedcellen: passeren niet (de bloedsoorten mengen nooit). IgG: receptorgemedieerd transport. Ureum: diffusie, van foetus naar moeder. Alcohol: diffundeert vrij. Bacteriën: passeren meestal niet (sommige, zoals die van syfilis en listeria, wel).

Oefening 8.5 ★★

Bereken met $\pi = 10^{-8}$ per zaadcel de kans op bevruchting bij aantallen zaadcellen van $3\times 10^{8}$ , $10^{8}$ , $4\times 10^{7}$ en $10^{7}$ . Bij welk aantal zakt ze onder de helft? Wat zegt dit over de vorm van de dosis-responsrelatie tussen vruchtbaarheid en aantal zaadcellen?

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.5.

$m = 3, 1, 0.4, 0.1$ : $P = 0.95, 0.63, 0.33, 0.095$ . Onder de helft wanneer $m < \ln 2 = 0.69$ , d.w.z. onder $7\times 10^{7}$ zaadcellen. De curve verzadigt: boven ongeveer $10^{8}$ voegen extra zaadcellen vrijwel niets toe, eronder daalt de vruchtbaarheid bijna evenredig met het aantal.

Oefening 8.6 ★★

Een meisje wordt geboren met $10^{6}$ oöcyten, heeft er $300\,000$ bij de puberteit (13 jaar) en ongeveer $1000$ op 50 jaar, na er $400$ te hebben geovuleerd. Bereken het gemiddelde tempo van atresie (verloren oöcyten per dag) vóór en na de puberteit, en vergelijk met het tempo van ovulatie.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.6.

Vóór de puberteit: $7\times 10^{5}$ verloren in 13 jaar ( $4750$ dagen): ongeveer 150 per dag. Daarna: $299\,000$ verloren in 37 jaar ( $13\,500$ dagen): 22 per dag; ovulatie $400/13\,500 = 0.03$ per dag. Atresie is zevenhonderd keer zo talrijk als ovulatie; de voorraad raakt niet op door ovuleren maar door afsterven.

Oefening 8.7 ★★

Foetaal hemoglobine heeft een halfverzadigingsdruk $P_{50} = 19\,\mathrm{mmHg}$ , volwassen hemoglobine $27\,\mathrm{mmHg}$ ; neem voor de verzadiging $S = P^{n}/(P_{50}^{n} + P^{n})$ met $n = 2.7$ . Bereken beide verzadigingen bij $30\,\mathrm{mmHg}$ , de druk in de navelstrengader, en leg het voordeel uit.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.7.

Volwassen: $(30/27)^{2.7} = 1.33$ , $S = 1.33/2.33 = 0.57$ . Foetaal: $(30/19)^{2.7} = 3.4$ , $S = 3.4/4.4 = 0.77$ . Bij de lage drukken van de placenta laadt het foetale bloed zo’n twintig procentpunten meer zuurstof dan volwassen bloed zou doen, en geeft het die in de weefsels af bij drukken waarbij volwassen hemoglobine al half leeg zou zijn.

Oefening 8.8 ★★

hCG verschijnt bij de innesteling (dag 7 na de bevruchting) in het maternale bloed met ongeveer $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ en verdubbelt om de twee dagen; een zwangerschapstest detecteert $25\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . Op welke dag na de bevruchting wordt de test positief? Op welke dag na de laatste menstruatie (ovulatie op dag 14)?

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.8.

$2^{k} = 25$ : $k = 4.6$ verdubbelingen, $9.3\,\mathrm{d}$ : dag 16 tot 17 na de bevruchting; dag 30 tot 31 na de laatste menstruatie — ongeveer de dag waarop de menstruatie uitblijft.

Oefening 8.9 ★★

Bereken het zuurstoftransport door de placenta uit de stelling opnieuw voor een placenta van $6\,\mathrm{m}^{2}$ met een vlokwand van $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ , zoals bij sommige aandoeningen, en vergelijk met de foetale behoefte. Wat gebeurt er met de foetus?

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.9.

$3\times 10^{-8}\times 6\times 10^{4}\times 20/10^{-3} = 36\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ tegen een behoefte van $25\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ : de marge daalt van acht naar anderhalf; de foetus raakt bij elke extra belasting zuurstoftekort, groeit traag en moet misschien vroeg worden geboren.

Oefening 8.10 ★★★

Voorspel het gangenstelsel en de uitwendige geslachtsorganen van: (a) een XY-foetus waarvan de cellen de testosteronreceptor missen; (b) een XY-foetus zonder anti-müllerhormoon; (c) een XX-foetus die aan hoge testosteronspiegels uit zijn bijnieren is blootgesteld; (d) een XX-foetus die SRY op een X-chromosoom draagt. Verklaar elk geval met de resultaten van Jost.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.10.

(a) Er vormen zich testes die beide hormonen afscheiden; AMH verwijdert de gangen van Müller, maar testosteron kan niet werken: de gangen van Wolff verdwijnen en de uitwendige geslachtsorganen zijn vrouwelijk — een vrouw met testes en zonder baarmoeder. (b) Testosteron werkt, AMH niet: een man met bijbal, zaadleider en mannelijke geslachtsorganen, plus een baarmoeder en eileiders. (c) Ovaria en afgeleiden van de gangen van Müller (geen testis, geen AMH); de androgenen uit de bijnier vermannelijken de uitwendige geslachtsorganen in wisselende mate. (d) SRY maakt testes, die de mannelijke weg opleggen: een man met twee X-chromosomen, onvruchtbaar omdat de Y-genen van de spermatogenese ontbreken.

Oefening 8.11 ★★★

Eeneiige tweelingen ontstaan wanneer één embryo zich splitst. Splitst het vóór dag 3, dan hebben de tweelingen aparte placenta’s en vruchtzakken; tussen dag 4 en 8 één placenta en twee vruchtzakken; tussen dag 8 en 13 één placenta en één vruchtzak; later zijn ze vergroeid. In een reeks eeneiige tweelingen heeft $30\,\%$ aparte placenta’s, $68\,\%$ één placenta en twee vruchtzakken, $2\,\%$ één vruchtzak. Leid af in welk ontwikkelingsstadium de splitsing het vaakst plaatsvindt, en leg aan de hand van de blastocyste uit welke structuren in elk geval worden gedeeld.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.11.

De meest voorkomende ( $68\,\%$ ) is de splitsing op dag 4 tot 8: nadat de trofoblast is gevormd (dus één placenta), maar vóór het amnion (dus twee vruchtzakken). Vóór dag 3 maakt elke helft haar eigen trofoblast, vandaar twee placenta’s ( $30\,\%$ ); na dag 8 is het amnion al aangelegd en wordt het gedeeld ( $2\,\%$ ). Het splitsen van de binnenste celmassa nadat de trofoblast is vastgelegd, is kennelijk de gemakkelijkste gebeurtenis.

Oefening 8.12 ★★★

Buideldieren baren na enkele weken een jong zo groot als een boon, dat zijn groei aan een tepel in de buidel voltooit; placentale zoogdieren dragen lang en baren een groot jong. Vergelijk de twee strategieën in termen van kosten voor de moeder, risico, en het vermogen van de moeder om in een slecht seizoen een worp op te geven, en suggereer waarom placentale zoogdieren de buideldieren op elk continent behalve Australië hebben verdrongen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 8.12.

Een buideldier investeert weinig vóór de geboorte: een korte dracht, een piepklein jong, en een lactatie die kan worden afgebroken door het jong in de buidel op te geven als er droogte komt, zodat het risico per poging voor de moeder laag is en ze meteen opnieuw kan beginnen. Een placentaal zoogdier investeert zwaar in een lange dracht met een groot, goed ontwikkeld jong dat bij de geboorte beter overleeft, ten koste van een moeder die maandenlang gebonden en intussen kwetsbaar is. In productieve, voorspelbare omgevingen wint de hogere overleving van placentale jongen; het grillige klimaat van Australië beloont de mogelijkheid van het buideldier om op te geven, en zijn isolement hield placentale zoogdieren tot voor kort buiten.

8.7 Vraagstuk: een zwangerschap in getallen

Probleem 8.1

Weekendvraagstuk — een menselijke zwangerschap gevolgd van de zaadcel tot de melk, via de kansen op bevruchting, het tijdstip van de innesteling en haar hormoon, de uitwisselingscapaciteit van de placenta en de energiekosten van dracht en lactatie, met als besluit de kans op bevruchting, de dag waarop de test positief wordt, de zuurstofmarge van de placenta en de kosten van een dag melk

Gegevens: $3\times 10^{8}$ zaadcellen per zaadlozing, die elk met kans $10^{-8}$ de eicel bereiken; zaadcellen zwemmen met $50\,\text{µ}\mathrm{m}/\mathrm{s}$ ; de ampulla ligt op $15\,\mathrm{cm}$ van de baarmoederhals. hCG bij de innesteling (dag 7) $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , verdubbelend om de $2\,\mathrm{d}$ , testdrempel $25\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . Placenta aan het eind van de zwangerschap: $12\,\mathrm{m}^{2}$ , wand $3.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ , $K_{\mathrm{O_2}} = 3 \times 10^{-8}\,\mathrm{mL}/(\mathrm{cm}\,\mathrm{min}\,\mathrm{mmHg})$ , $\Delta P = 20\,\mathrm{mmHg}$ ; foetus van $3.5\,\mathrm{kg}$ die $7\,\mathrm{mL}$ zuurstof per kilogram per minuut verbruikt; maternale placentaire bloedstroom $500\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ met $0.16\,\mathrm{mL}$ zuurstof per milliliter bloed. Glucose: de foetus gebruikt $5\,\mathrm{mg}$ per kilogram per minuut; maternaal bloed $0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ . Melk: $750\,\mathrm{mL}/\mathrm{d}$ met $2.9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mL}$ , gemaakt met een rendement van $80\,\%$ ; de zuigeling groeit $30\,\mathrm{g}/\mathrm{d}$ aan weefsel met $6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ afgezet en besteedt $300\,\mathrm{kJ}/\mathrm{kg}/\mathrm{d}$ aan onderhoud bij $4\,\mathrm{kg}$ .

Deel I — Bevruchting.

Bereken het gemiddelde aantal zaadcellen dat de eicel bereikt en de kans op bevruchting.
Bereken de kans dat er twee of meer aankomen, en zeg wat er zonder de corticale reactie zou gebeuren.
Hoelang zou een zaadcel erover doen om naar de ampulla te zwemmen? Men vindt er binnen $30\,\mathrm{min}$ zaadcellen: wat voert ze mee?
Slechts enkele honderden zaadcellen bereiken de ampulla. Welk deel van de zaadlozing is dat, en waar gaan de andere verloren?
Een eicel is ongeveer een dag bevruchtbaar, zaadcellen overleven ongeveer drie dagen in het vrouwelijke kanaal. Over hoeveel dagen van de cyclus kan geslachtsgemeenschap tot conceptie leiden?
Het aantal zaadcellen van een man daalt tot $5\times 10^{7}$ . Bereken opnieuw de kans op bevruchting per cyclus, en het verwachte aantal cycli tot conceptie (geometrische verdeling).
Leg uit waarom de eicel, en niet de zaadcel, de mitochondriën van het embryo levert.

Deel II — De innesteling en haar hormoon.

Hoeveel klievingsdelingen hebben er tegen dag 5 plaatsgevonden als ze elk $16\,\mathrm{h}$ duren? Hoeveel cellen?
Op welke dag na de bevruchting bereikt hCG de testdrempel? Na de laatste menstruatie (ovulatie op dag 14)?
Waarom moet hCG binnen enkele dagen na de innesteling verschijnen? Wat gebeurt er met het corpus luteum, en met de zwangerschap, als dat niet zo is?
hCG piekt rond week 10 bij ongeveer $1 \times 10^{5}\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ en daalt daarna. Hoeveel verdubbelingen vanaf de innesteling zijn dat, en waarom kan het daarna dalen zonder dat de zwangerschap verloren gaat?
De helft van de conceptussen gaat vóór of bij de innesteling verloren, meestal door aneuploïde eicellen. Leg met de tijdlijn van de oögenese uit waarom aneuploïdie vaker voorkomt bij eicellen dan bij zaadcellen.
Tweelingen: een embryo dat zich op dag 6 splitst. Zeg of de tweelingen de placenta en de vruchtzak delen.

Deel III — De placenta.

Bereken het maximale diffusieve zuurstoftransport.
Bereken de zuurstofbehoefte van de foetus en de diffusiemarge.
Bereken de zuurstof die de maternale bloedstroom per minuut aan de placenta levert. Welke fractie moet worden onttrokken om aan de behoefte te voldoen?
Bereken de glucosebehoefte van de foetus in gram per dag, en het volume maternaal bloed dat die bevat. Vergelijk met de dagelijkse maternale placentaire bloedstroom.
Het bloed van de foetus verlaat de placenta met $30\,\mathrm{mmHg}$ zuurstof. Waarom stikt de foetus niet bij een druk die een volwassene bewusteloos zou maken?
Noem twee dingen die de placenta doet en die geen ander orgaan van het embryo op dat moment kan doen, en één ding dat ze niet kan.

Deel IV — Geboorte en melk.

Beschrijf de positieve terugkoppeling van de bevalling en leg uit waarom ze vóór het einde van de zwangerschap niet op hol slaat.
Bereken de energie in de melk van een dag en de energie die de moeder besteedt om die te maken.
Bereken het dagelijkse energiebudget van de zuigeling (groei plus onderhoud) en vergelijk met de geleverde melk.
Bereken de totale energiekosten voor de moeder van negen maanden lactatie, en vergelijk met de $300\,\mathrm{MJ}$ die de zwangerschap zelf kost.
Leg uit waarom zogen de terugkeer van de ovulatie uitstelt, en waarom dit van belang is in populaties zonder anticonceptie.
Formuleer het resultaat: de kans op bevruchting, de dag waarop de test positief wordt, de zuurstofmarge van de placenta, en de kosten van een dag melk.

Oplossing

Oplossing van Probleem 8.1.

1. $m = 3\times 10^{8}\times 10^{-8} = 3$ ; $P = 1 - e^{-3} = 0.95$ . 2. $1 - e^{-3}(1 + 3) = 0.80$ : zonder de blokkade zouden vier bevruchtingen op vijf polysperm zijn en het embryo triploïd. 3. $0.15/5\times 10^{-5} = 3000\,\mathrm{s}$ , vijftig minuten; de samentrekkingen van baarmoeder en eileider voeren ze mee. 4. $300/3\times 10^{8} = 10^{-6}$ : verloren in de zure vagina, in het slijm van de baarmoederhals, aan fagocyten in de baarmoeder, en in de verkeerde eileider. 5. Van drie dagen vóór de ovulatie tot één dag erna: ongeveer vier dagen. 6. $m = 0.5$ , $P = 0.39$ ; verwacht aantal cycli $1/P = 2.5$ . 7. De weinige mitochondriën van de zaadcel, in het middenstuk, worden na de binnenkomst gemerkt en vernietigd; de eicel draagt er honderdduizend. 8. $120/16 = 7.5$ : zeven delingen, $2^{7} = 128$ cellen — ongeveer honderd. 9. $\log_2 25 = 4.6$ verdubbelingen, $9.3\,\mathrm{d}$ : dag 16 tot 17; dag 30 tot 31 na de menstruatie. 10. Het corpus luteum gaat ongeveer twaalf dagen na de ovulatie in regressie, tenzij hCG het redt; zonder hCG daalt het progesteron, wordt het slijmvlies afgestoten en gaat het embryo met de menstruatie verloren. 11. $\log_2 10^{5} = 16.6$ verdubbelingen; tegen week 10 maakt de placenta haar eigen progesteron en is het corpus luteum niet meer nodig. 12. Eicellen zitten decennialang in profase I en de cohesines die de bivalenten bijeenhouden, takelen af, zodat non-disjunctie bij meiose I steil stijgt met de leeftijd van de moeder; zaadcellen worden in twee maanden vers gemaakt. 13. Na de trofoblast (dag 5) en vóór het amnion (dag 8): één placenta, twee vruchtzakken. 14. $3\times 10^{-8}\times 1.2\times 10^{5}\times 20/3.5\times 10^{-4} = 206\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ . 15. $7\times 3.5 = 24.5\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ : een marge van acht. 16. $500\times 0.16 = 80\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ ; extractie $24.5/80 = 31\,\%$ . 17. $5\times 3.5\times 1440 = 25\,\mathrm{g}/\mathrm{d}$ ; in $28\,\mathrm{L}$ maternaal bloed; dagelijkse bloedstroom $720\,\mathrm{L}$ : de foetus neemt ongeveer $4\,\%$ van de glucose die passeert. 18. Foetaal hemoglobine is bij $30\,\mathrm{mmHg}$ voor $77\,\%$ verzadigd, de foetus heeft meer rode bloedcellen en een hoog hartminuutvolume, en zijn weefsels zijn aangepast aan werken bij lage druk — hij leeft in feite op de top van de Everest. 19. Gasuitwisseling zonder werkende long, voeding en uitscheiding zonder werkende darm of nier, en de hormonen die de zwangerschap in stand houden; ze kan niet elk toxine tegenhouden — alcohol, nicotine en sommige virussen passeren. 20. Rekking van de baarmoederhals $\to$ hypothalamus $\to$ oxytocine $\to$ samentrekking $\to$ meer rekking, tot de bevalling de prikkel wegneemt. Vóór het einde van de zwangerschap heeft de door progesteron gedomineerde baarmoeder weinig oxytocinereceptoren en geen gap junctions, zodat samentrekkingen zich niet verspreiden en de lus niet kan sluiten. 21. $750\times 2.9 = 2.2\,\mathrm{MJ}$ ; kosten $2.2/0.8 = 2.7\,\mathrm{MJ}$ . 22. Groei $30\times 6 = 0.18\,\mathrm{MJ}$ , onderhoud $300\times 4 = 1.2\,\mathrm{MJ}$ : $1.4\,\mathrm{MJ}$ , ongeveer twee derde van de energie van de melk; de rest gaat naar activiteit, warmte en verliezen. 23. $270\times 2.7 = 730\,\mathrm{MJ}$ , tweeënhalf keer de zwangerschap. 24. Zogen verhoogt de prolactine en onderdrukt de pulsatiele afgifte van het hormoon dat de ovulatie aanstuurt, zodat de ovulatie pas maanden later terugkeert; zonder anticonceptie spreidt dit de geboorten over twee tot drie jaar. 25. $P = 0.95$ ; test positief op dag 17 na de bevruchting (dag 31 van de cyclus); zuurstofmarge acht; een dag melk kost de moeder $2.7\,\mathrm{MJ}$ .

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst