Universitaire biologie — jaar 2 · Bachelor Year 2

9Hormonale regeling van de voortplanting

Elke maand, dertig jaar lang volgens een schema dat tot op een of twee dagen nauwkeurig is, rijpt er één follikel, komt er één eicel vrij, wordt het slijmvlies van de baarmoeder opgebouwd en daarna, tenzij er een embryo is aangekomen, weer afgebroken. Geen enkele klok in het lichaam tikt in dit tempo; het ritme ontstaat uit een gesprek tussen drie organen — de hypothalamus, de hypofyse en het ovarium — waarin elk hormoon de afgifte van het volgende regelt en het laatste het eerste regelt. Dit hoofdstuk ontleedt dat gesprek: de as die beide geslachten stuurt, de tonische regeling van de testis, de cyclische regeling van het ovarium met zijn opmerkelijke omslag van negatieve naar positieve terugkoppeling, en de manieren waarop de as wordt overstemd door zwangerschap, door geneesmiddelen en door de kliniek.

9.1 De as

Definitie 9.1 (De hypothalamus-hypofyse-gonade-as)

Neuronen van de hypothalamus scheiden GnRH (gonadotrofine-releasing hormoon, een peptide van tien aminozuren) af in de kleine poortvaten die naar de voorkwab van de hypofyse lopen, in korte pulsen om de een tot twee uur. GnRH laat de hypofyse twee glycoproteïnehormonen afscheiden in de algemene circulatie, de gonadotrofinen LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikelstimulerend hormoon). Deze werken in op de gonaden: LH op de steroïdproducerende cellen (leydigcellen, theca- en luteale cellen), FSH op de cellen die de gameten verzorgen (sertoli- en granulosacellen). De gonaden antwoorden met steroïden — testosteron, oestradiol, progesteron — en met het peptide inhibine, en die koppelen terug op hypothalamus en hypofyse: de steroïden op beide, meestal negatief; inhibine alleen op FSH. Het resultaat is een geregelde lus waarin de productie van de gonade op een instelwaarde wordt gehouden, en hetzelfde ontwerp met drie niveaus stuurt de schildklier en de bijnierschors. De mechanismen waarmee deze hormonen op hun cellen inwerken, zijn het onderwerp van Hoofdstuk 19.

De as: GnRH uit de hypothalamus stuurt LH en FSH uit de hypofyse aan, die de gonade aansturen; de steroïden en de inhibine van de gonade koppelen negatief terug op beide hogere niveaus — behalve de korte positieve terugkoppeling van oestradiol die de ovulatie in gang zet.

Propositie 9.2 (Waarom de pulsen ertoe doen)

De hypofyse reageert alleen op GnRH als het in pulsen aankomt. Een cel die voortdurend aan een hormoon wordt blootgesteld, haalt de receptoren van dat hormoon van haar oppervlak (desensitisatie); als de receptorvoorraad wordt aangevuld met een snelheid $s$ , verwijderd met een basale snelheid $d$ en, in aanwezigheid van hormoon $H$ , met een extra snelheid $iH$ , dan geldt

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

zodat een voortdurend hoge $H$ het aantal receptoren naar een lage stationaire toestand drijft en de cel stilvalt, terwijl korte pulsen, gescheiden door hormoonvrije intervallen, de voorraad ertussen laten herstellen (tijdconstante $1/d$ ). Een GnRH-puls om de negentig minuten houdt de hypofyse gevoelig; een constant infuus, of een langwerkende GnRH-agonist, legt haar binnen enkele dagen stil — de grondslag van de geneesmiddelen die de as onderdrukken bij prostaatkanker, endometriose en vroegtijdige puberteit. De pulsfrequentie codeert ook informatie: snelle pulsen bevoordelen LH, trage pulsen FSH.

Bewijsmateriaal. Knobil (1978–1980) vernietigde de GnRH-neuronen van resusapen, wat LH, FSH en de cyclus deed verdwijnen, en verving GnRH vervolgens door een pomp: één puls per uur herstelde de gonadotrofinen en normale ovulatoire cycli; dezelfde dagdosis, continu toegediend, herstelde ze enkele dagen en daarna zakten LH en FSH in tot nul; terugkeren naar pulsen herstelde ze opnieuw. Het toedieningspatroon, niet de hoeveelheid, is het signaal. ∎

Het experiment van Knobil, schematisch. Bij een aap van wie de eigen GnRH-neuronen zijn vernietigd, houden pulsen GnRH om het uur LH in stand; overschakelen op een continu infuus van dezelfde dagelijkse hoeveelheid dooft het binnen enkele dagen uit, en pulsen herstellen het.

De hersenbasis in sagittale doorsnede: de hypothalamus erboven, de steel, en de hypofyse in haar benige holte — de hardware van de as.

9.2 De man: tonische regeling

Propositie 9.3 (Regeling van de testis)

LH werkt in op de leydigcellen, die testosteron maken ( $3\text{ tot }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ in het bloed van een volwassen man, honderd keer meer in de testis zelf). FSH werkt in op de sertolicellen, die — samen met het lokale testosteron — de spermatogenese ondersteunen en inhibine afscheiden. Testosteron koppelt terug op hypothalamus en hypofyse om LH laag te houden; inhibine koppelt terug op de hypofyse om FSH laag te houden. Beide lussen zijn negatief en het systeem is tonisch: de hormoonspiegels schommelen met de pulsen en met het tijdstip van de dag (het hoogst ’s ochtends), maar vertonen geen cyclus, en zaadcellen worden continu gemaakt. Testosteron bouwt en onderhoudt ook de accessoire klieren en gangen, de baard, de stem, spieren en botten, de aanmaak van rode bloedcellen en het libido, en maakte bij de foetus het mannelijke lichaam (Hoofdstuk 8). Castratie neemt het weg: LH en FSH stijgen bij gebrek aan terugkoppeling tot een veelvoud, en de secundaire kenmerken gaan in regressie; ingespoten testosteron herstelt de kenmerken — maar niet de vruchtbaarheid, omdat het ook LH onderdrukt en daarmee het testosteron in de testis dat de spermatogenese nodig heeft. Daarom maken anabole steroïden mannen onvruchtbaar.

Bewijsmateriaal. Berthold (1849) castreerde jonge hanen: hun kammen kromp in en ze kraaiden noch vochten. Een testis die in de buikholte van een gecastreerde haan werd getransplanteerd, waar hij een nieuwe bloedvoorziening kreeg maar geen zenuwen, herstelde kam, gekraai en vechtlust: de testis werkte via het bloed — het eerste bewijs van een inwendige secretie, vijftig jaar vóór het woord hormoon. Testosteron werd in 1935 geïsoleerd en gesynthetiseerd. ∎

9.3 De vrouw: een cyclus met een schakelaar

Definitie 9.4 (De ovariële en de uteriene cyclus)

De cyclus wordt geteld vanaf de eerste dag van de menstruatie en duurt ongeveer 28 dagen. Folliculaire fase (dag 1–14): FSH, door de dood van het vorige corpus luteum van terugkoppeling bevrijd, rekruteert een cohort follikels; die scheiden oestradiol af, dat gestaag stijgt; oestradiol en inhibine verlagen FSH, en alleen de follikel met de meeste FSH-receptoren overleeft die daling — de dominante follikel. In de baarmoeder bouwt oestradiol het endometrium weer op (de proliferatieve fase) en maakt het het slijm van de baarmoederhals dunner. Ovulatie (dag 14): wanneer oestradiol anderhalve dag boven ongeveer $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ is gebleven, slaat zijn terugkoppeling op hypothalamus en hypofyse om van negatief naar positief; LH stijgt in een dag tienvoudig — de LH-piek — en ongeveer 36 uur na het begin ervan barst de follikel open en laat de oöcyt vrij. Luteale fase (dag 15–28): de lege follikel wordt het corpus luteum, dat onder invloed van LH progesteron ( $10\text{ tot }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) en oestradiol afscheidt; progesteron maakt het endometrium secretorisch, maakt het slijm dikker, verhoogt de basale lichaamstemperatuur met $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ , en onderdrukt samen met oestradiol LH en FSH. Het corpus luteum heeft een levensduur van ongeveer 14 dagen; tenzij hCG van een embryo het redt, gaat het in regressie, dalen progesteron en oestradiol, wordt het endometrium afgestoten (menstruatie), stijgt FSH, en begint de volgende cyclus. De luteale fase ligt vast op 14 dagen; variatie in de cyclusduur is variatie in de folliculaire fase.

De hormonen van de cyclus. Oestradiol uit de groeiende follikel stijgt tijdens de folliculaire fase en zet, voorbij een drempel, de LH-piek in gang; de ovulatie volgt ongeveer 36 uur later; het corpus luteum scheidt daarna twee weken progesteron af en sterft.

De uteriene cyclus. Het endometrium wordt bij de menstruatie afgestoten, onder oestradiol weer opgebouwd en onder progesteron secretorisch gemaakt, klaar om rond dag 21 een blastocyste te ontvangen; wanneer het progesteron daalt, wordt het opnieuw afgestoten.

Een ovarium in doorsnede: een rijpe follikel met zijn holte en oöcyt, kleine primordiale follikels onder het oppervlak, en een corpus luteum uit een vorige cyclus.

Stelling 9.5 (De omslag van negatieve naar positieve terugkoppeling)

Oestradiol in de lage spiegels van de vroege folliculaire fase remt LH en FSH; oestradiol boven ongeveer $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , gedurende meer dan ongeveer $36\,\mathrm{h}$ aangehouden, doet het omgekeerde: het laat de hypothalamus een stoot GnRH afgeven en de hypofyse daarop antwoorden met een tienvoudige stijging van LH. Het mechanisme is een omkering van teken, niet van grootte: een hoge, aanhoudende dosis induceert in de hypofyse een grote voorraad LH en een verhoogde gevoeligheid voor GnRH, en in de hypothalamus (via kisspeptineneuronen) een omschakeling van de GnRH-pulsgenerator naar een piekmodus. De schakelaar zet een graduele prikkel — hoeveel oestradiol de follikel maakt — om in een alles-of-niets-gebeurtenis die tot op de dag is getimed, en dat is wat de ovulatie vereist; en omdat alleen een grote, rijpe follikel $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ kan volhouden, vuurt de piek alleen als er een eicel klaar is om vrij te komen. Zodra de ovulatie heeft plaatsgevonden, herstelt het progesteron van het corpus luteum de negatieve terugkoppeling en volgt er geen tweede piek.

Bewijsmateriaal. Bij vrouwen en apen met een onderdrukte as wordt een infuus van oestradiol dat de plasmaspiegel twee dagen boven $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ brengt, gevolgd door een LH-piek; dezelfde hoeveelheid gedurende één dag, of een lagere spiegel gedurende drie dagen, niet. Progesteron dat vóór het infuus wordt gegeven, blokkeert de piek; tegelijk gegeven vervroegt en versterkt het hem. De drempel in dosis en duur reproduceert de timing van de natuurlijke piek uit de natuurlijke stijging van oestradiol. ∎

9.4 De cyclus overstemmen

Propositie 9.6 (Zwangerschap, lactatie, menopauze)

Een embryo dat zich innestelt, scheidt hCG af, een LH-achtig hormoon dat aan de LH-receptor bindt en het corpus luteum na zijn veertien dagen in leven en actief houdt; tegen week tien maakt de placenta zelf genoeg progesteron en oestrogenen om de zwangerschap in stand te houden en is het corpus luteum overbodig. De hele zwangerschap door houden de hoge steroïdspiegels LH en FSH op nul: er groeit geen follikel, er vindt geen ovulatie plaats. Na de geboorte verhoogt zogen de prolactine en vertraagt het de GnRH-pulsen, en blijft de ovulatie maandenlang onderdrukt. Bij de menopauze is de voorraad follikels uitgeput: oestradiol en inhibine dalen, en zonder iets om terug te koppelen stijgen LH en FSH tot tien keer hun vroegere niveau en blijven daar — het kenmerk van een klier die niet meer antwoordt.

Propositie 9.7 (Anticonceptie en geassisteerde voortplanting)

De combinatiepil levert elke dag een synthetisch oestrogeen en een progestageen: de constante steroïdspiegel houdt FSH en LH laag, er wordt geen follikel gerekruteerd, er treedt geen stijging van oestradiol op, en de piek vuurt nooit; het progestageen maakt ook het slijm van de baarmoederhals dikker. De stopweek van zeven dagen laat het endometrium bloeden; meer dan twee dagen na elkaar pillen vergeten laat FSH ontsnappen, en er kan een follikel groeien. Noodanticonceptie stelt de piek met een hoge dosis progestageen enkele dagen uit. Bij in-vitrofertilisatie wordt de as in de omgekeerde richting gestuurd: tien dagen lang dagelijks FSH doorbreekt de selectie van één dominante follikel en laat er tien of meer rijpen; een GnRH-antagonist voorkomt een voortijdige spontane piek; een injectie met hCG vervangt de piek, en de oöcyten worden 34 tot 36 uur later geoogst, net voordat ze zouden zijn vrijgekomen; ze worden in het schaaltje bevrucht en een of twee embryo’s worden teruggeplaatst, de rest wordt ingevroren. Bij mannen onderdrukt toegediend testosteron of een GnRH-analoog de spermatogenese door LH te onderdrukken — het principe van een hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen, dat nog niet op de markt is. Dit alles is de as uit de eerste paragraaf, achterstevoren gelezen.

9.5 Opgaven

Oefening 9.1 ★

Teken de as voor de man: de drie niveaus, de vier hormonen, de twee terugkoppelingslussen, en de cellen waarop elk hormoon inwerkt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.1.

Hypothalamus (GnRH, pulsen) $\to$ hypofysevoorkwab (LH, FSH) $\to$ testis: LH op de leydigcellen (testosteron), FSH op de sertolicellen (spermatogenese, inhibine). Terugkoppeling: testosteron remt GnRH en LH; inhibine remt FSH.

Oefening 9.2 ★

Geef de fasen van de ovariële en de uteriene cyclus met hun dagen en het hormoon dat in elke fase overheerst.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.2.

Ovarium: folliculaire fase, dag 1–14, oestradiol uit de groeiende follikel; ovulatie, dag 14, LH-piek; luteale fase, dag 15–28, progesteron uit het corpus luteum. Baarmoeder: menstruatie, dag 1–5 (wegvallen van de steroïden); proliferatieve fase, dag 6–14 (oestradiol); secretorische fase, dag 15–28 (progesteron).

Oefening 9.3 ★

Leg uit hoe de combinatiepil de ovulatie verhindert, en waarom er in de stopweek een bloeding optreedt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.3.

Het dagelijkse oestrogeen en progestageen houden LH en FSH door negatieve terugkoppeling laag, zodat er geen follikel wordt gerekruteerd, er geen stijging van oestradiol optreedt en de piek nooit vuurt; het progestageen maakt ook het slijm dikker. In de stopweek dalen de steroïden en wordt het endometrium, dat onder hun invloed is opgebouwd, afgestoten — een onttrekkingsbloeding, geen menstruatie na een ovulatie.

Oefening 9.4 ★

Wat gebeurt er met LH, FSH en de secundaire geslachtskenmerken van een gecastreerde volwassen man? Welke daarvan keert ingespoten testosteron om, en welke niet?

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.4.

LH en FSH stijgen tot een veelvoud (geen terugkoppeling door testosteron of inhibine); spieren, libido en de accessoire klieren gaan in regressie. Testosteron herstelt de kenmerken en brengt LH weer omlaag, maar niet de vruchtbaarheid: de testes zijn weg, en zelfs bij een man met testes onderdrukt toegediend testosteron LH en daarmee het testosteron in de testis dat de spermatogenese nodig heeft.

Oefening 9.5 ★★

GnRH-pulsen komen om de $90\,\mathrm{min}$ in de folliculaire fase en om de $4\,\mathrm{h}$ in de luteale fase. Hoeveel pulsen per dag zijn dat in elke fase? De hypofyse bevoordeelt LH bij snelle pulsen en FSH bij trage: welk gonadotrofine zou als eerste moeten stijgen wanneer het corpus luteum sterft, en waarom is dat het juiste?

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.5.

$24/1.5 = 16$ pulsen per dag; $24/4 = 6$ . Wanneer het corpus luteum sterft, zijn de pulsen nog traag, wat FSH bevoordeelt: FSH stijgt als eerste — het juiste hormoon, want FSH rekruteert het volgende cohort follikels.

Oefening 9.6 ★★

Zet $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ oestradiol (molaire massa $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) om in $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , en $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ progesteron ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) in $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Hoeveel moleculen oestradiol bevat één microliter plasma bij de drempel van de piek?

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . In één microliter: $7.4\times 10^{-16}$ mol $= 4.4\times 10^{8}$ moleculen.

Oefening 9.7 ★★

De cycli van een vrouw duren 35 dagen. Op welke dag ovuleert ze, gegeven dat de luteale fase vastligt, en welke dagen zijn vruchtbaar als zaadcellen drie dagen overleven en de eicel één? Waarom faalt de kalendermethode bij onregelmatige cycli?

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.7.

Ovulatie op dag $35 - 14 = 21$ ; vruchtbaar van dag 18 tot dag 22. Bij onregelmatige cycli kan de folliculaire fase, en daarmee de ovulatiedag, niet uit vorige cycli worden voorspeld, en wordt het venster gemist of verkeerd geplaatst.

Oefening 9.8 ★★

Een embryo nestelt zich in op dag 21 van een cyclus van 28 dagen en zijn hCG verdubbelt, beginnend bij $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , om de twee dagen. Het corpus luteum heeft tegen dag 26 enkele IU/L hCG nodig om te overleven. Is het embryo op tijd? Wat zou er gebeuren als de innesteling tot dag 25 werd uitgesteld?

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.8.

Van dag 21 tot 26 zijn 2.5 verdubbelingen: $2^{2.5} = 5.7$ IU/L — genoeg. Innesteling op dag 25 geeft $1.4$ IU/L op dag 26; het corpus luteum, dat al in regressie is, wordt niet gered, het progesteron daalt en het embryo gaat met de menstruatie verloren. Late innesteling is een veelvoorkomende oorzaak van vroeg verlies.

Oefening 9.9 ★★

Zeg wat het experiment van Knobil aantoonde en wat het uitsloot, en voorspel het effect van een maand lang toedienen van een langwerkende GnRH-agonist aan een vrouw: op LH, op oestradiol, op het endometrium.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.9.

De hypofyse reageert op het patroon van GnRH, niet op de hoeveelheid: pulsen om het uur houden LH en FSH in stand, dezelfde dagdosis continu toegediend doet ze verdwijnen. Het sloot een eenvoudige dosis-responsrelatie uit. Een maand langwerkende agonist: na een opflakkering van enkele dagen daalt LH tot bijna nul (desensitisatie van de receptoren), oestradiol tot postmenopauzale spiegels, het endometrium atrofieert en er treedt geen cyclus op — een omkeerbare medicamenteuze menopauze.

Oefening 9.10 ★★★

Neem in het receptormodel $s = 100$ receptoren per uur, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ en $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ zolang er hormoon aanwezig is. Bereken het stationaire aantal receptoren zonder hormoon en met continu hormoon. Bereken bij een puls van twee minuten per uur het aantal dat per puls verloren gaat en de fractie van het tekort die vóór de volgende puls is hersteld, en leid af rond welk niveau de voorraad zich instelt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.10.

Geen hormoon: $R^* = 100/0.5 = 200$ . Continu: $100/6.5 = 15$ . Een puls van twee minuten verwijdert $6\times 200\times(2/60) = 40$ receptoren ( $20\,\%$ ); in het volgende uur krimpt het tekort met een factor $e^{-0.5}$ , d.w.z. $39\,\%$ ervan wordt hersteld. De voorraad stelt zich in waar het verlies per puls gelijk is aan het herstel per uur: ongeveer 150 receptoren vóór elke puls, drie kwart van het maximum — tien keer het continue niveau.

Oefening 9.11 ★★★

Een vrouw na de menopauze heeft LH en FSH van tien keer het niveau van een jonge vrouw en een zeer laag oestradiol; een vrouw met een hypofysetumor die prolactine afscheidt, heeft een laag LH, een laag oestradiol en geen cycli; een vrouw met een granulosaceltumor heeft een hoog oestradiol, een laag LH en geen cycli. Verklaar elk profiel vanuit de as.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.11.

Menopauze: geen follikels, dus geen oestradiol of inhibine, dus geen terugkoppeling: LH en FSH lopen hoog op. Prolactinoom: prolactine vertraagt de GnRH-pulsgenerator, zodat LH laag is, de follikels niet worden aangestuurd, oestradiol laag is en er geen cyclus is. Granulosaceltumor: constant hoog oestradiol onderdrukt LH door negatieve terugkoppeling (en zonder rijpende follikel valt er niets te ovuleren), zodat de cyclus stopt bij een hoog oestradiol — en het endometrium overgroeit.

Oefening 9.12 ★★★

“Hetzelfde hormoon remt en zet vervolgens de LH-piek in gang.” Leg uit hoe oestradiol beide effecten kan hebben, waarom de ovulatie een schakelaar nodig heeft in plaats van een draaiknop, en wat er met een draaiknop mis zou gaan.

Oplossing

Oplossing van Oefening 9.12.

Laag of kortstondig oestradiol verlaagt GnRH en LH; hoog, aanhoudend oestradiol (boven $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ gedurende meer dan 36 uur) verandert de respons van het kisspeptine-GnRH-systeem en van de hypofyse, die intussen LH heeft opgeslagen, zodat hetzelfde hormoon nu een stoot uitlokt. De ovulatie moet alles-of-niets en getimed zijn: de eicel moet één keer vrijkomen, op één dag, wanneer een follikel rijp is. Een draaiknop (LH evenredig met oestradiol) zou een geleidelijke, gedeeltelijke luteïnisatie geven, follikels die half rijp of met meerdere tegelijk ovuleren, en geen welomschreven vruchtbare dag.

9.6 Vraagstuk: een gemeten cyclus

Probleem 9.1

Weekendvraagstuk — dagelijkse hormoonmetingen van één cyclus worden gelezen op hun fasen, de ovulatiedag en het vruchtbare venster; de drempel van de piek, de klok van het corpus luteum en de redding door hCG worden berekend; het receptormodel verklaart Knobil; en de as wordt in de kliniek achterstevoren gestuurd, met als besluit de ovulatiedag, de lengte van de luteale fase, het vruchtbare venster en de drempel van de piek

Op geselecteerde dagen van de cyclus van een vrouw werd bloed afgenomen:

dag	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
oestradiol ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
progesteron ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
temperatuur ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

De menstruatie begon op dag 1 en opnieuw op dag 29.

Deel I — De cyclus lezen.

Wijs in de tabel de folliculaire en de luteale fase aan, met het hormoon dat elke fase kenmerkt.
Op welke dag piekte de LH-piek? Wanneer vond de ovulatie plaats?
Hoelang duurde de luteale fase? Klopt dat met de levensduur van het corpus luteum?
Verklaar de temperatuurverschuiving en waarom die de ovulatie wel bevestigt maar niet kan voorspellen.
Op welke dagen lag oestradiol boven $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ? Breng de duur in verband met de piek.
Geef het vruchtbare venster van deze cyclus (zaadcellen drie dagen, eicel één dag).

Deel II — Getallen.

Zet het oestradiol van dag 13 om in $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , en het progesteron van dag 21 in $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
Met welke factor steeg LH van dag 12 tot dag 14? Waarom daalt het daarna zo snel (de halveringstijd van LH is ongeveer $1\,\mathrm{h}$ )?
Als de volgende cyclus van deze vrouw een folliculaire fase van 21 dagen had, op welke dag zou ze dan ovuleren en hoe lang zou de cyclus duren?
Een embryo nestelt zich 7 dagen na de ovulatie in. Op welke dag van deze cyclus zou hCG verschijnen, en welk niveau zou het, verdubbelend om de twee dagen vanaf $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , tegen dag 27 bereiken?
Leg uit waarom het progesteron van $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ op dag 27 aantoont dat er geen embryo is ingenesteld.
Wat zouden de waarden van progesteron en oestradiol op dag 27 geweest zijn als dat wel zo was?

Deel III — Terugkoppeling en pulsen.

Leg met de tekens van de terugkoppeling uit waarom FSH aan het begin van de cyclus het hoogst is en waarom meestal maar één follikel overleeft.
Bereken in het receptormodel met $s = 100$ per uur, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ , $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ de waarde $R^*$ zonder hormoon en onder continu hormoon.
Een puls duurt $2\,\mathrm{min}$ . Hoeveel receptoren verwijdert één puls, uitgaande van de ongestimuleerde $R^*$ (gebruik de lineaire benadering $iHR\,\Delta t$ )? Welke fractie van het tekort wordt hersteld in het uur vóór de volgende puls (tijdconstante $1/d$ ), en rond welk niveau stelt de voorraad zich in?
Gebruik deze getallen om het resultaat van Knobil te verklaren.
Een man krijgt voor prostaatkanker continu een GnRH-agonist. Voorspel zijn LH en testosteron na één dag en na één maand, en leg het verschil uit.
De granulosacellen van een vrouw maken geen inhibine. Voorspel haar FSH en LH, en het gevolg voor de rekrutering van follikels.

Deel IV — De kliniek.

Voor in-vitrofertilisatie krijgt deze vrouw vanaf dag 2 dagelijks FSH. Leg uit waarom er tien follikels rijpen in plaats van één.
Waarom wordt vanaf dag 6 een GnRH-antagonist toegevoegd, en wat zou er zonder gebeuren?
hCG wordt ingespoten wanneer de follikels rijp zijn; de oöcyten worden 35 uur later geoogst. Verantwoord deze timing aan de hand van de tabel.
Er worden tien oöcyten geoogst; $70\,\%$ wordt bevrucht, $40\,\%$ van de embryo’s bereikt het blastocystestadium, en elke teruggeplaatste blastocyste nestelt zich in met kans $0.35$ . Verwacht aantal blastocysten? Kans op minstens één zwangerschap als er twee worden teruggeplaatst?
Leg uit waarom de combinatiepil, door deze vrouw genomen, een tabel zou hebben opgeleverd zonder LH-piek en zonder stijging van het progesteron.
Een anticonceptiemiddel voor mannen op basis van een GnRH-antagonist zou ook het testosteron wegnemen. Wat moet er samen mee worden gegeven, en waarom herstelt dat de zaadproductie niet?
Formuleer het resultaat: ovulatiedag, lengte van de luteale fase, vruchtbaar venster, en de drempel en de duur van oestradiol die de piek in gang zetten.

Oplossing

Oplossing van Probleem 9.1.

1. Folliculair, dag 1–14: oestradiol stijgend, progesteron laag. Luteaal, dag 15–28: progesteron hoog. 2. De piek bereikte haar maximum op dag 14 (begonnen op dag 13); ovulatie ongeveer 36 uur na het begin, op dag 15. 3. Dag 15 tot 28: 14 dagen, de levensduur van het corpus luteum. 4. Progesteron verhoogt de instelwaarde van de temperatuurregeling met $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ tot $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; de stijging verschijnt een of twee dagen na de ovulatie, zodat ze bevestigt dat de ovulatie heeft plaatsgevonden, maar haar niet kan aankondigen. 5. Dag 11 tot 14 (210, 260, 310, 220): drie tot vier dagen, meer dan de 36 uur die de omslag vereist. 6. Dag 12 tot 16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ; $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . Met een halveringstijd van een uur halveert LH elk uur zodra de secretie stopt, zodat het een dag later weer bijna op het basisniveau is. 9. Ovulatie rond dag 22, een cyclus van ongeveer 36 dagen. 10. Innesteling op dag 22; tegen dag 27 (vijf dagen, 2.5 verdubbelingen) ongeveer $5.7\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . 11. Een progesteron dat op dag 27 tot $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ is gedaald, betekent dat het corpus luteum volgens schema in regressie gaat: niets heeft het gered. 12. Progesteron rond $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ en stijgend, oestradiol rond $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. Aan het eind van de cyclus dalen oestradiol, progesteron en inhibine samen en ontsnapt FSH aan zijn terugkoppeling; naarmate het cohort groeit, stijgen oestradiol en inhibine en daalt FSH, en alleen de follikel met de meeste FSH-receptoren (de meeste granulosacellen) blijft op het dalende FSH groeien — de rest sterft. 14. $R^* = 200$ zonder hormoon; $100/6.5 = 15$ onder continu hormoon. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ receptoren, $20\,\%$ ; tijdconstante $1/d = 2\,\mathrm{h}$ , zodat in een uur $39\,\%$ van het tekort wordt hersteld; de voorraad stelt zich in rond 150 receptoren, drie kwart van het maximum. 16. Pulsen houden de hypofyse op ongeveer 150 receptoren, en ze beantwoordt elke puls met LH; een continu infuus drijft de voorraad naar 15 en dezelfde cellen vallen stil, ongeacht de dosis; pulsen herstellen de voorraad en de respons. 17. Eerste dag: LH en testosteron stijgen (de agonist stimuleert receptoren die er nog zijn — de opflakkering). Na een maand: receptoren gedesensitiseerd, LH bijna nul, testosteron op castratieniveau, wat het therapeutische doel is. 18. FSH stijgt (geen inhibine), LH blijft normaal; elke cyclus overleven meer follikels de selectie, met meervoudige ovulaties en twee-eiige tweelingen. 19. In een natuurlijke cyclus doodt de daling van FSH alle follikels behalve de dominante; een constante toevoer van FSH laat het hele cohort doorgroeien tot rijpheid. 20. Tien follikels maken al vroeg veel meer dan $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ oestradiol, wat een voortijdige LH-piek en ovulatie vóór de oogst zou uitlokken; de antagonist blokkeert GnRH, zodat er geen piek kan optreden. 21. In de tabel piekte LH op dag 14 en volgde de ovulatie ongeveer 36 uur na het begin van de piek; hCG vervangt de piek, en een oogst na 35 uur vangt de oöcyten rijp maar nog in de follikel. 22. $10\times 0.7 = 7$ embryo’s, $7\times 0.4 = 2.8$ blastocysten; $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. Constant oestrogeen en progestageen houden FSH en LH laag: er groeit geen follikel, oestradiol stijgt nooit tot de drempel, geen piek, geen corpus luteum, geen stijging van progesteron. 24. Testosteron moet worden gegeven voor de secundaire kenmerken en het libido; maar het herstelt niet de hoge concentratie in de testis die de leydigcellen leverden, zodat de spermatogenese onderdrukt blijft — wat precies de bedoeling is. 25. Ovulatie op dag 15; luteale fase 14 dagen; vruchtbaar venster dag 12–16; piek uitgelokt door oestradiol boven $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ gedurende meer dan 36 uur, bereikt op dag 11–14.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst