Biologi Universitas — Tahun 2 · Bachelor Year 2

19Kurir Kimia dan Transduksi Isyarat

Sebutir molekul adrenalin, yang tiba di permukaan sebuah sel hati, tidak pernah masuk ke dalamnya. Ia mengikat sebuah protein di luarnya, mengubah bentuk proteinnya, dan dalam sedetik selnya telah membuat sepuluh ribu molekul kurir kedua, mengaktifkan seratus ribu molekul enzim, lalu mulai melepaskan sejuta molekul glukosa — sebuah rantai penguatan yang panjangnya sejuta kali lipat, yang dimulai oleh sebuah isyarat yang tetap tinggal di luar pintunya. Bab ini membahas kurir yang dikirim sel satu sama lain dan bagaimana sebuah sel mengubah sebuah pesan di permukaannya menjadi sebuah perubahan pada kimianya, gennya, atau bentuknya: reseptornya, kurir keduanya, riam kinasenya, dan kedua rancangannya — pensinyalan saraf yang cepat dan terkabel serta pensinyalan hormon yang lambat dan tersiar — yang pertentangannya berjalan sepanjang sisa buku ini.

19.1 Kurir

Definisi 19.1 (Macam pensinyalan kimia)

Sebuah sel memberi isyarat kepada sel lain dengan sebuah molekul yang disekresikan, yaitu sebuah kurir atau ligan, yang mengikat sebuah reseptor pada atau di dalam sasarannya. Menurut jangkauannya: pensinyalan endokrin, yang di dalamnya sebuah hormon dilepaskan ke dalam darahnya oleh sebuah kelenjar lalu mencapai tiap sel tubuhnya, dan hanya bekerja pada sel yang memiliki reseptornya, selama beberapa menit sampai beberapa jam (insulin, kortisol, adrenalin, tiroksin); pensinyalan parakrin, yang di dalamnya kurirnya berdifusi ke sel tetangganya dalam jarak satu milimeter lalu dimusnahkan di jalan (faktor pertumbuhan, histamin, prostaglandin, morfogen pada Bab 10); autokrin, yaitu selnya memberi isyarat kepada dirinya sendiri; dan sinaptik, yang di dalamnya sebuah neuron melepaskan sebuah neurotransmiter melintasi celah $20\,\mathrm{nm}$ ke atas satu sel sasaran, dalam satu milidetik (Bab 20). Menurut kimianya: kurir yang larut air — turunan asam amino seperti adrenalin, peptida dan protein seperti insulin — tidak dapat menyeberangi membrannya dan bekerja pada reseptor permukaannya; kurir yang larut lipid — steroid (kortisol, estradiol, testosteron), tiroksin, asam retinoat, nitrogen monoksida — menyeberanginya lalu bekerja pada reseptor di dalamnya. Sistem endokrin dan sistem sarafnya adalah dua cara sebuah tubuh berisi $10^{13}$ sel menyelaraskan dirinya: yang satu menyiarkan perlahan kepada semua orang, yang lain mengabel dengan cepat kepada seseorang.

Tiga jangkauan pensinyalan kimia: sebuah hormon yang disiarkan darahnya ke tiap sel yang membawa reseptornya; sebuah faktor parakrin yang mencapai tetangganya; sebuah neurotransmiter yang diantarkan melintasi sebuah sinapsis ke satu sel.

Teorema 19.2 (Keterisian reseptor)

Sebuah reseptor $R$ mengikat ligannya $L$ secara dapat balik, $R + L \rightleftharpoons RL$ , dengan sebuah tetapan disosiasi $K_d = [R][L]/[RL]$ . Pada kesetimbangan bagian reseptor yang terisi adalah

\theta = \frac{[RL]}{[R]_{\text{tot}}} = \frac{[L]}{K_d + [L]},

yaitu hiperbola yang sama dengan kejenuhan sebuah enzim. Nilai $K_d$ adalah kepekatan yang separuh reseptornya terisi padanya dan mengukur afinitasnya: makin rendah, makin erat. Reseptor hormon memiliki $K_d$ dalam jangkauan nanomolar sampai pikomolar, yang diserasikan dengan kepekatan hormon beredar ( $10^{-12}$ sampai $10^{-9}$ mol/L): pada $[L] = K_d/10$ sepersepuluhnya terisi, pada $10K_d$ sembilan persepuluhnya. Sebuah sel tidak dapat menanggapi sebuah hormon yang reseptornya tidak ia miliki, dan ia menyetel kepekaannya dengan mengubah jumlah reseptornya, atau — seperti pada Bab 9 — dengan menarik reseptornya ketika hormonnya hadir terus-menerus.

Bukti. Dengan $[R] = [R]_{\text{tot}} - [RL]$ , $K_d = ([R]_{\text{tot}} - [RL])[L]/[RL]$ , sehingga $[RL](K_d + [L]) = [R]_{\text{tot}}[L]$ , yaitu rumusnya. Ia adalah ungkapan Michaelis–Menten pada jilid Tahun 1 tanpa langkah katalitiknya. ∎

Keterisian reseptor terhadap kepekatan ligan pada skala logaritmik: tanggapan sebuah sel berjalan dari sepersepuluh sampai sembilan persepuluh sepanjang jangkauan kepekatan seratus kali lipat yang berpusat pada K_d. — Keterisian reseptor terhadap kepekatan ligan pada skala logaritmik: tanggapan sebuah sel berjalan dari sepersepuluh sampai sembilan persepuluh sepanjang jangkauan kepekatan seratus kali lipat yang berpusat pada $K_d$ .

19.2 Reseptor di permukaannya

Proposisi 19.3 (Reseptor berpasangan protein G dan AMP siklik)

Keluarga reseptor yang terbesar — sekitar $800$ gen pada manusia, bagi hormon, neurotransmiter, bau, dan cahaya — adalah protein yang menyeberangi membrannya tujuh kali. Sebuah ligan yang mengikat di luarnya mengubah bentuknya di dalam, dan di sana ia mengaktifkan sebuah protein G: sebuah sakelar bersubunit tiga yang menukar GDP yang terikat padanya dengan GTP, membelah, lalu dalam bentuknya yang terikat GTP mengatur sebuah enzim efektor selama beberapa detik sebelum menghidrolisis GTP-nya lalu mematikan dirinya sendiri. Efektor klasiknya adalah adenilil siklase, yang membuat AMP siklik dari ATP: sebuah kurir kedua yang kecil dan dapat berdifusi, yang kepekatannya naik dalam hitungan detik dari $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ menjadi beberapa mikromolar dan yang mengaktifkan protein kinase A, yaitu sebuah enzim yang memfosforilasi — dan dengan demikian menyalakan atau memadamkan — berlusin-lusin protein sasaran. Isyaratnya diakhiri oleh fosfodiesterase, yang memusnahkan cAMP-nya, dan oleh fosfatase, yang menyingkirkan fosfatnya. Adrenalin pada sebuah sel hati bekerja begini: reseptor $\to$ protein G $\to$ siklase $\to$ cAMP $\to$ kinase A $\to$ fosforilase kinase $\to$ glikogen fosforilase $\to$ glukosa. Glukagon memakai rute yang sama; protein G lainnya menghambat siklasenya, atau mengaktifkan fosfolipase C, yang melepaskan dua kurir kedua lainnya, yaitu inositol trifosfat — yang membuka simpanan kalsiumnya — dan diasilgliserol.

Bukti eksperimental. Sutherland (1957) menunjukkan bahwa adrenalin yang ditambahkan kepada sebuah homogenat hati melepaskan glukosa hanya jika membrannya hadir, bahwa membrannya menghasilkan sebuah faktor yang tahan panas yang seorang diri mengaktifkan fosforilase di dalam pecahan yang bebas membran, dan bahwa faktornya adalah AMP siklik — kurir kedua yang pertama, dan peragaan pertama bahwa sebuah hormon bekerja di permukaan selnya lewat sebuah perantara di dalam selnya. Rodbell dan Gilman (tahun 1970-an) menemukan bahwa siklasenya memerlukan GTP lalu mengisolasi protein G yang membawa isyaratnya antara reseptor dan enzimnya; toksin kolera, yang mengunci protein G-nya dalam keadaan menyala, membuat ususnya menyekresikan berliter-liter cairan tiap hari — penyakitnya adalah sebuah cacat pensinyalan. ∎

Lintasan AMP siklik dari adrenalin sampai glukosa. Tiap tahapnya mengaktifkan banyak salinan tahap berikutnya: sebutir molekul hormon berakhir pada sejuta molekul hasil.

Teorema 19.4 (Penguatan di dalam sebuah riam)

Jika masing-masing dari $n$ tahap sebuah riam mengaktifkan $a$ molekul tahap berikutnya selama masa hidup pengaktifannya sendiri, sebutir molekul kurir menghasilkan $a^{n}$ molekul hasil akhirnya. Dengan empat tahap penguat yang masing-masing seratus — sebuah reseptor yang mengaktifkan seratus protein G, sebuah siklase yang membuat seratus cAMP, sebuah kinase yang memfosforilasi seratus enzim, sebuah enzim yang melepaskan seratus molekul glukosa — $a^{n} = 10^{8}$ ; dalam praktiknya sekitar sejuta, dalam beberapa detik, dari sebuah hormon pada $10^{-9}$ mol/L. Penguatan itulah sebabnya hormon dapat mangkus pada kepekatan sejuta kali lipat di bawah kepekatan metabolit yang ia kendalikan, dan sebabnya riamnya harus dipadamkan pada tiap tahapnya: sebuah penguat yang tidak dapat dimatikan adalah sebuah penyakit (kolera, dan banyak kanker yang di dalamnya sebuah protein pensinyalan terkunci menyala).

Bukti. Tahap 1 menghasilkan $a$ molekul yang aktif; masing-masingnya menghasilkan $a$ pada tahap 2, sehingga menjadi $a^{2}$ ; dengan induksi, $a^{n}$ setelah $n$ tahap. Bati tiap tahapnya adalah jumlah pergantian substrat yang dicapai sebuah katalis yang teraktifkan sebelum ia dinonaktifkan: laju katalitiknya kali masa hidup aktifnya. ∎

Proposisi 19.5 (Reseptor tirosin kinase dan kalsium)

Keluarga kedua reseptor permukaan — bagi insulin, bagi faktor pertumbuhan yang menggerakkan pembelahan sel, bagi isyarat pengimbas perkembangannya — adalah reseptor tirosin kinase: protein berlintasan tunggal yang, ketika ligannya menyatukan dua di antaranya, saling memfosforilasi pada tirosinnya lalu menciptakan tapak penambatan bagi sekumpulan protein adaptor. Dari sini berjalan beberapa riam sekaligus: sebuah rantai tiga kinase (riam MAP kinase) yang berakhir di dalam nukleusnya lalu menyalakan gen pertumbuhannya; sebuah lipid kinase yang hasilnya merekrut kinase yang memerantarai efek metabolis insulin — memindahkan pengangkut glukosa ke membrannya, menyalakan sintesis glikogennya — dan lainnya. Kurir kedua semesta yang ketiga adalah kalsium: ditahan di dalam sitosolnya pada $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ , yaitu sepuluh ribu kali di bawah kepekatan di luarnya, ia membanjir masuk lewat kanal yang dibuka sebuah isyarat atau sebuah tegangan, atau keluar dari retikulum endoplasmanya sebagai jawaban atas inositol trifosfat, lalu naik menjadi mikromolar dalam hitungan milidetik; terikat pada kalmodulin ia mengaktifkan kinase dan pompa, dan terikat pada troponin ia memicu kerutan (Bab 21). Pompa mengembalikannya ke simpanannya dalam sedetik. Apa pun reseptornya, bagian dalam selnya bertutur dalam beberapa bahasa — cAMP, kalsium, fosforilasi — dan kekhususannya terletak pada protein mana yang dimiliki tiap jenis sel untuk dijadikan sasarannya.

Riamnya ketika bekerja. Sebuah ketakutan melepaskan adrenalin dari medula adrenalnya; dalam hitungan detik jantungnya memacu, hatinya mencurahkan glukosa, dan saluran napasnya melebar — satu kurir, beberapa reseptor, penguatan sejuta kali lipat di dalam tiap selnya.

19.3 Reseptor di dalamnya

Proposisi 19.6 (Reseptor inti)

Steroid, tiroksin, asam retinoat, dan vitamin D berdifusi lewat membrannya lalu mengikat reseptor di dalam sitosol atau nukleusnya yang dirinya sendiri merupakan faktor transkripsi: kompleks hormon–reseptornya mengikat runtunan DNA tertentu lalu menyalakan atau memadamkan gen sasarannya. Tanggapannya lambat — beberapa menit sampai beberapa jam untuk membuat mRNA dan proteinnya — dan bertahan lama: kortisol mengimbas enzim glukoneogenesis selama berjam-jam, estradiol membangun lapisan rahimnya selama berhari-hari, testosteron membuat otot selama berminggu-minggu, tiroksin menetapkan laju metabolisme tiap selnya. Beberapa steroid juga memiliki kerja yang cepat lewat reseptor permukaan, dan beberapa lintasan permukaan juga mencapai nukleusnya (riam MAP kinase), sehingga pembedaannya tidak mutlak; tetapi kaidahnya tetap berlaku bahwa sebuah kurir yang larut lipid mengubah apa sebuah sel itu dengan mengubah gennya, sedangkan kurir yang larut air mengubah apa yang sebuah sel kerjakan dengan mengubah enzimnya.

Dua rancangan. Sebuah kurir yang larut air bekerja di permukaannya lalu mengubah keaktifan enzimnya dalam hitungan detik; kurir yang larut lipid masuk, mengikat sebuah reseptor yang merupakan faktor transkripsi, lalu mengubah pengungkapan gennya selama berjam-jam.

19.4 Sebuah kasus terkerjakan: insulin, glukagon, dan titik acuan glukosanya

Proposisi 19.7 (Dua hormon dan sebuah titik acuan)

Glukosa darahnya ditahan mendekati $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ ) oleh dua hormon berlawanan dari pulau pankreasnya. Setelah sebuah santapan glukosanya yang naik diindra sel $\beta$ — yang memetabolismekannya, menutup sebuah kanal kalium ketika ATP-nya naik, berdepolarisasi, memasukkan kalsium, lalu melepaskan insulin — dan insulin, lewat reseptor tirosin kinasenya, membuat otot dan lemaknya menyerap glukosa (dengan memindahkan pengangkut ke membrannya), membuat hatinya menyimpannya sebagai glikogen dan lemak, serta membuat seluruh jaringannya berhenti membakar lemak. Di antara santapannya glukosanya yang turun membiarkan sel $\alpha$ melepaskan glukagon, yang, lewat cAMP di dalam hatinya, memecah glikogennya lalu membuat glukosa baru dari asam amino; adrenalin mengerjakan hal yang sama lebih cepat dalam keadaan darurat, dan kortisol serta hormon pertumbuhan selama berjam-jam. Tiap hormonnya dilepaskan sebanding dengan simpangan yang ia betulkan: sebuah umpan balik negatif dengan dua efektor, satu bagi tiap arahnya, dan sebuah titik acuan yang dibela sampai seperlima. Otaknya, yang membakar $120\,\mathrm{g}$ glukosa tiap hari dan tidak menyimpan apa pun, adalah organ yang dilindungi gelungnya; diabetes tipe 1 adalah hilangnya sel $\beta$ -nya, dan perjalanannya yang tak terobati — glukosa pada $20\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , lemak yang dibakar karena kekurangan insulin, asam di dalam darahnya — adalah rupa gelungnya dengan satu lengan yang disingkirkan.

Glukosa, insulin, dan glukagon setelah sebuah santapan. Insulinnya naik bersama glukosanya lalu menurunkannya; ketika glukosanya turun menuju titik acuannya, glukagonnya naik untuk menahannya di sana.

Contoh 19.8 (Kecepatan, jangkauan, dan ongkos kedua sistemnya)

Adrenalin di dalam darahnya mencapai tiap sel dalam kira-kira semenit (yaitu waktu peredarannya) dan bekerja selama beberapa menit; sebuah impuls saraf mencapai sasarannya dalam hitungan milidetik dan bekerja selama beberapa milidetik. Sebuah hormon nyaris tidak berongkos apa pun tiap sel yang dicapainya — satu nanomol yang tersebar ke seluruh tubuhnya — tetapi tidak dapat mengalamati satu sel; sebuah saraf mengalamati satu sel secara tepat tetapi harus membangun dan merawat sebuah kabel menujunya. Tubuhnya memakai keduanya: saraf simpatis pada Bab 18 bekerja pada jantung dan arteriolnya dalam sedetik, dan medula adrenalnya, yang dirinya sendiri merupakan sebuah ganglion simpatis yang terubah, menyokongnya dengan mencurahkan molekul yang sama ke dalam darahnya bagi seluruh tubuhnya. Dan pada sinapsisnya kedua rancangannya berjumpa, karena sebuah neurotransmiter adalah sebuah kurir yang bekerja pada sebuah reseptor lewat mekanisme yang sama — sebuah kanal yang membuka, sebuah protein G yang menyakelar — hanya saja melintasi dua puluh nanometer alih-alih satu meter.

19.5 Latihan

Latihan 19.1 ★

Golongkanlah sebagai endokrin, parakrin, autokrin, atau sinaptik, dan sebagai larut air atau larut lipid: insulin, kortisol, asetilkolin pada sebuah sinapsis, histamin pada sebuah luka, estradiol, adrenalin dari adrenalnya, nitrogen monoksida dari endoteliumnya.

Solusi

Solusi Latihan 19.1.

Insulin: endokrin, larut air (sebuah peptida). Kortisol: endokrin, larut lipid. Asetilkolin pada sebuah sinapsis: sinaptik, larut air. Histamin pada sebuah luka: parakrin, larut air. Estradiol: endokrin, larut lipid. Adrenalin dari adrenalnya: endokrin, larut air. Nitrogen monoksida: parakrin, larut lipid (sebuah gas yang menyeberangi membran).

Latihan 19.2 ★

Sebutkan langkahnya dari adrenalin pada membran sel hatinya sampai glukosa di dalam darahnya, dan sebutkan sakelar pemadam tiap langkahnya.

Solusi

Solusi Latihan 19.2.

Adrenalin mengikat reseptornya (padam: disosiasi, penginternalan reseptornya); reseptornya mengaktifkan protein G, GDP menjadi GTP (padam: hidrolisis GTP dalam hitungan detik); protein G-nya mengaktifkan adenilil siklase, yang membuat cAMP (padam: fosfodiesterase); cAMP mengaktifkan kinase A (padam: kehilangan cAMP); kinase A memfosforilasi fosforilase kinase, yang memfosforilasi glikogen fosforilase (padam: fosfatase); fosforilase melepaskan glukosa-1-fosfat dari glikogennya, lalu diubah dan diekspor sebagai glukosa.

Latihan 19.3 ★

Bandingkan reseptor permukaan dan reseptor inti: apa yang mengikatnya, di mana letaknya, seberapa cepat ia bekerja, dan apa yang ia ubah.

Solusi

Solusi Latihan 19.3.

Reseptor permukaan mengikat kurir yang larut air pada membrannya lalu bekerja dalam hitungan detik lewat kurir kedua dan kinase, sehingga mengubah keaktifan protein yang sudah ada. Reseptor inti mengikat kurir yang larut lipid di dalam selnya lalu bekerja dalam hitungan jam sebagai faktor transkripsi, sehingga mengubah protein mana yang dibuat.

Latihan 19.4 ★

Apakah ketiga kurir kedua semesta yang disebutkan pada bab ini, bagaimana masing-masingnya dinaikkan, dan bagaimana masing-masingnya disingkirkan?

Solusi

Solusi Latihan 19.4.

AMP siklik: dibuat adenilil siklase, dimusnahkan fosfodiesterase. Kalsium: masuk lewat kanal atau meninggalkan retikulum endoplasmanya sebagai jawaban atas inositol trifosfat, disingkirkan oleh pompa. Inositol trifosfat (bersama diasilgliserol): dibuat fosfolipase C dari sebuah lipid membran, disingkirkan oleh fosfatase.

Latihan 19.5 ★★

Sebuah reseptor memiliki $K_d = 2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Hitunglah keterisiannya pada 0.2, 2, 20, dan $200\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Sebuah sel melipatduakan jumlah reseptornya: apa yang berubah, keterisiannya atau jumlah reseptor yang terisi?

Solusi

Solusi Latihan 19.5.

$\theta = [L]/(K_d + [L])$ : $0.09$ , $0.5$ , $0.91$ , $0.99$ . Melipatduakan reseptornya membiarkan bagiannya tak berubah dan melipatduakan jumlah yang terisi — dan dengan demikian tanggapannya.

Latihan 19.6 ★★

Sebuah riam memiliki tahap dengan bati 50, 200, 100, dan 300. Hitunglah penguatan keseluruhannya. Jika hormonnya berada pada $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ dan $1\,\%$ reseptornya ( $10^{4}$ tiap sel) terisi, berapa banyak molekul hasil yang dibuat selnya tiap detik jika bati tiap tahapnya adalah bati tiap detik?

Solusi

Solusi Latihan 19.6.

$50\times 200\times 100\times 300 = 3\times 10^{8}$ . Seratus reseptor yang terisi memberikan $3\times 10^{10}$ molekul hasil tiap detik — sebuah batas atas, karena tahapnya menjenuh.

Latihan 19.7 ★★

Toksin kolera mengunci protein G perangsangnya dalam keadaan terikat GTP di dalam sel ususnya. Jelaskan, langkah demi langkah, mengapa pasiennya kehilangan berliter-liter cairan tiap hari, dan mengapa efeknya bertahan berhari-hari setelah bakterinya lenyap.

Solusi

Solusi Latihan 19.7.

Protein G yang terkunci itu menjaga siklasenya tetap menyala, cAMP-nya tetap tinggi, kinase A menjaga kanal klorida sel ususnya tetap terfosforilasi dan terbuka, kloridanya disekresikan, lalu natrium dan air menyusulnya ke dalam lumennya — berliter-liter tiap hari. Kuncinya adalah sebuah perubahan kovalen pada protein G-nya, yang hanya dibatalkan ketika selnya sendiri diganti, berhari-hari kemudian.

Latihan 19.8 ★★

Kalsium sitosolnya naik dari $0.1\,$ menjadi $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ di dalam sebuah sel $2000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ketika sebuah kanal membuka. Berapa banyak ion kalsium yang masuk? Jika sebuah kanal terbuka tunggal melewatkan $10^{6}$ ion tiap detik, berapa lama satu kanal memerlukannya, dan mengapa sebuah sel membuka banyak kanal sekaligus?

Solusi

Solusi Latihan 19.8.

$0.9\times 10^{-6}\,\text{mol/L}\times 2\times 10^{-12}\,\text{L} = 1.8\times 10^{-18}$ mol, yaitu $1.1\times 10^{6}$ ion (sebenarnya lebih banyak, karena penyangganya mengikat sebagian besar yang masuk). Satu kanal pada $10^{6}$ tiap detik akan memerlukan sedetik; seribu kanal mengerjakannya dalam semilidetik, yaitu skala waktu yang diperlukan sebuah isyarat.

Latihan 19.9 ★★

Insulin dan glukagon keduanya bekerja pada hatinya, yang satu lewat sebuah tirosin kinase dan yang lain lewat cAMP. Jelaskan bagaimana sel hatinya memadukan kedua isyaratnya, apa yang terjadi pada glikogennya ketika keduanya tinggi, dan mengapa nisbahnya lebih penting daripada salah satu arasnya.

Solusi

Solusi Latihan 19.9.

Kedua lintasannya bertemu pada enzim yang sama: kinase A glukagonnya memfosforilasi glikogen sintase (padam) dan fosforilase kinase (nyala); riam insulinnya mengaktifkan fosfatase yang menyingkirkan fosfatnya. Keadaan enzimnya ditetapkan oleh perimbangan keaktifan kinase dan fosfatasenya, sehingga yang berarti adalah nisbah kedua hormonnya; ketika keduanya tinggi fosfatasenya biasanya menang dan glikogennya disimpan.

Latihan 19.10 ★★★

Adrenalin menaikkan cAMP di dalam sebuah sel hati dalam $5\,\mathrm{s}$ dan keluaran glukosanya dalam $30\,\mathrm{s}$ ; kortisol menaikkan enzim glukoneogenik hatinya selama $4\,\mathrm{h}$ . Dengan memakai difusi, transkripsi ( $50\,$ nukleotida tiap detik pada sebuah gen $3000\,$ nukleotida), translasi ( $5\,$ asam amino tiap detik pada sebuah protein $500$ residu), dan keperluan menimbun beribu molekul enzim, terangkanlah kedua skala waktunya.

Solusi

Solusi Latihan 19.10.

Adrenalin: cAMP berdifusi melintasi sebuah sel $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ dalam kurang dari sedetik ( $x^{2}/2D$ dengan $D \approx 3 \times 10^{-10}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ ), dan tiap enzim riamnya sudah ada — beberapa detik. Kortisol: sebuah transkrip memerlukan $60\,\mathrm{s}$ , sebuah protein $100\,\mathrm{s}$ ; dari beberapa lusin mRNA yang masing-masing membawa selusin ribosom, selnya membuat beberapa ratus molekul enzim tiap menit, sehingga beribu yang diperlukan bagi sebuah efek yang terukur memerlukan berjam-jam, setelah beberapa menit yang diperlukan kortisol untuk masuk dan mencapai DNA-nya.

Latihan 19.11 ★★★

Sebuah mutasi membuat sebuah reseptor tirosin kinase faktor pertumbuhan berdimer, dan dengan demikian memberi isyarat, tanpa ligannya. Ramalkan perilaku selnya, jelaskan mengapa ini adalah langkah yang lazim pada kanker, dan katakan apa yang akan dikerjakan sebuah obat yang menghalangi tapak ATP kinasenya.

Solusi

Solusi Latihan 19.11.

Reseptornya memberi isyarat terus-menerus: riam MAP kinasenya mendorong selnya untuk membelah tanpa faktor pertumbuhan apa pun, dan ia mengabaikan ketiadaan isyarat yang biasanya menahannya. Karena sebuah mutasi tunggal menyingkirkan sebuah kendali atas pembelahannya, reseptor semacam itu (dan kinase di hilirnya) termasuk onkogen yang paling lazim. Sebuah obat yang menempati tapak ATP kinasenya menghentikan fosforilasinya lalu membungkam reseptornya — yaitu asas beberapa obat kanker.

Latihan 19.12 ★★★

“Sistem endokrin menyiarkan; sistem saraf mengabel.” Bahaslah kedua rancangannya dalam hal kecepatan, jangkauan, kekhususan, dan ongkosnya, lalu katakan di mana masing-masingnya tak tergantikan dan di mana tubuhnya memakai keduanya bagi pesan yang sama.

Solusi

Solusi Latihan 19.12.

Endokrin: mencapai tiap sel dalam semenit, murah tiap selnya, tidak dapat mengalamati satu sel, bekerja selama beberapa menit sampai beberapa hari — tak tergantikan bagi keadaan seluruh tubuhnya (berpuasa, tumbuh, berbiak). Saraf: semilidetik, satu sasaran, pengabelan yang mahal, bekerja selama beberapa milidetik — tak tergantikan bagi gerakan dan refleks yang cepat. Keduanya dipakai bagi pesan yang sama ketika kecepatan dan jangkauan sama-sama diinginkan: saraf simpatis dan medula adrenalnya sama-sama mengantarkan noradrenalin atau adrenalin ketika ketakutan.

19.6 Soal: Sebuah Hormon dari Darah sampai Gen

Soal 19.1

Soal akhir pekan — adrenalin diikuti dari kelenjar adrenal sampai glukosa sebuah sel hati, dengan kepekatan, keterisian reseptor, bati riam, dan waktunya dihitung, lalu kortisol diikuti sampai sebuah gen, dan gelung glukosanya dianalisis, berakhir pada keterisiannya, penguatannya, dan waktu yang diperlukan tiap hormonnya

Datanya: medula adrenalnya melepaskan $1\,\mathrm{nmol}$ adrenalin ke dalam $5\,\mathrm{L}$ darah ketika ketakutan; $K_d$ adrenalin pada reseptor hatinya adalah $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; sebuah sel hati ( $5000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ) membawa $2\times 10^{4}$ reseptor. Bati riamnya tiap detik pengaktifan: reseptor $\to$ protein G 20, protein G $\to$ cAMP 100 (yaitu pergantian siklasenya selama masa hidup protein G yang 3 detik), cAMP $\to$ kinase A 1 (stoikiometrik), kinase A $\to$ fosforilase kinase 50, $\to$ fosforilase 50, $\to$ glukosa 1000. Hatinya menahan $100\,\mathrm{g}$ glikogen. Kortisol: transkripsi pada $50\,$ nukleotida tiap detik pada sebuah gen $4000\,$ nukleotida, translasi pada $5\,$ residu tiap detik pada sebuah enzim $600$ residu, $20$ ribosom tiap mRNA, $100$ mRNA dibuat tiap jam, dan sebuah efek yang memerlukan $10^{5}$ molekul enzim.

Bagian I — Hormonnya tiba.

Hitunglah kepekatan adrenalin di dalam plasmanya setelah pelepasannya, dengan mengabaikan penyingkirannya.
Hitunglah keterisian reseptornya dan jumlah reseptor yang terisi tiap sel hatinya.
Adrenalin disingkirkan dengan paruh waktu $2\,\mathrm{min}$ . Berapakah kepekatan dan keterisiannya setelah $6\,\mathrm{min}$ ?
Berapa lama adrenalinnya memerlukan waktu untuk mencapai hatinya dari adrenalnya, mengingat waktu peredarannya kira-kira semenit? Mengapa saraf simpatis menuju hatinya bekerja lebih cepat?
Sebuah sel dengan $2\times 10^{5}$ reseptor dan $K_d$ yang sama: apa yang berubah?
Mengapa $K_d$ diserasikan dengan kepekatan yang beredar — apa yang akan dikerjakan sebuah reseptor dengan $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ terhadap sebuah hormon nanomolar?

Bagian II — Riamnya.

Hitunglah bati keseluruhannya dari satu reseptor yang terisi sampai molekul glukosa tiap detik.
Hitunglah molekul cAMP yang dibuat selnya pada detik pertama, dan kepekatan yang dicapainya di dalam volumenya.
Hitunglah keluaran glukosa satu sel hati tiap detik pada keterisian pada pertanyaan 2, dan tiap menit.
Hatinya memiliki $2\times 10^{11}$ sel. Hitunglah keluaran yang diramalkan batinya, dalam gram tiap menit, lalu bandingkan dengan $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ yang sungguh teramati. Apa yang membatasi keluaran yang sebenarnya?
Berapa lama $100\,\mathrm{g}$ glikogennya akan bertahan pada laju ini? Mengapa ia tidak habis ketika ketakutan?
Sebutkan sakelar pemadam pada tiap tahap penguatnya dan katakan mana yang bekerja paling cepat.
Sebuah penghambat fosfodiesterase (kafeina) hadir. Ramalkan efeknya pada riamnya dan pada keluaran glukosanya.

Bagian III — Kortisol menuju sebuah gen.

Hitunglah waktu untuk mentranskripsi satu mRNA.
Hitunglah waktu untuk mentranslasi satu molekul enzim, dan jumlah molekul enzim tiap mRNA tiap jam (tiap mRNA hidup sejam, dengan ribosom yang mulai satu demi satu).
Hitunglah molekul enzim yang dibuat tiap jam dari $100$ mRNA-nya, dan waktu untuk mencapai $10^{5}$ .
Tambahkan waktu bagi kortisol untuk masuk, mengikat, dan mencapai DNA-nya (beberapa menit) lalu terangkanlah $4\,\mathrm{h}$ yang teramati.
Mengapa tubuhnya tidak akan memakai sebuah riam seperti riam adrenalin bagi tugas kortisolnya, dan mengapa tidak memakai mekanisme kortisol bagi sebuah ketakutan?
Kortisol juga menaikkan jumlah reseptor adrenalin di dalam sel hatinya. Jelaskan bagaimana sebuah hormon yang lambat dapat menguatkan hormon yang cepat, dan apa yang dikerjakan hal ini terhadap kurva keterisian hormon yang cepat itu.

Bagian IV — Gelungnya.

Setelah sebuah santapan glukosanya naik dari 5 menjadi $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Perikanlah tanggapan sel $\beta$ -nya dari glukosa sampai pelepasan insulin, dengan menyebutkan gandengannya.
Insulin bekerja lewat sebuah tirosin kinase, glukagon lewat cAMP. Jelaskan mengapa satu sel dapat menuruti keduanya dan bagaimana enzim glikogen hatinya ditetapkan oleh nisbahnya.
Seorang pasien tidak memiliki sel $\beta$ . Ramalkan glukosanya ketika berpuasa dan setelah santapan, lalu jelaskan mengapa lemaknya dibakar dan asam muncul.
Insulin yang disuntikkan tidak memiliki umpan balik. Jelaskan bahaya sebuah lari yang luar biasa panjang dengan takaran yang biasa.
Bandingkan gelung glukosanya dengan barorefleks pada Bab 18: pengindra, efektor, bati, kecepatan.
Nyatakan hasilnya: keterisian adrenalin setelah pelepasannya, bati riamnya, keluaran glukosa hatinya, dan waktu yang diperlukan kortisol.

Solusi

Solusi Soal 19.1.

1. $1\,\text{nmol}/5\,\text{L} = 0.2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 2. $\theta = 0.2/1.2 = 0.17$ : kira-kira 3300 reseptor terisi. 3. Tiga paruh waktu: $0.025\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ ; $\theta = 0.024$ . 4. Kira-kira setengah menit sampai semenit, yaitu waktu yang diperlukan darahnya untuk berkeliling; sarafnya mengantarkan penghantarnya langsung ke hatinya dalam sedetik. 5. Bagian yang sama, tetapi $33\,000$ reseptor terisi: sebuah tanggapan sepuluh kali lebih besar. 6. Pada $1\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ sebuah reseptor dengan $K_d = 1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ terisi seperseribu: tanpa tanggapan. Menyerasikan $K_d$ dengan jangkauan yang beredar menaruh bagian kurva keterisian yang curam tepat pada tempat hormonnya sungguh berubah. 7. $20\times 100\times 1\times 50\times 50\times 1000 = 5\times 10^{9}$ molekul glukosa tiap detik tiap reseptor yang terisi. 8. $3300\times 20\times 100 = 6.6\times 10^{6}$ cAMP pada detik pertama; di dalam $5 \times 10^{-12}\,\mathrm{L}$ , $1.1\times 10^{-17}$ mol, kira-kira $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 9. $3300\times 5\times 10^{9} = 1.7\times 10^{13}$ tiap detik, $10^{15}$ tiap menit tiap selnya. 10. $2\times 10^{11}$ sel $\times 10^{15} = 2\times 10^{26}$ molekul tiap menit, 330 mol, $6 \times 10^{4}\,\mathrm{g}$ tiap menit — sepuluh ribu kali $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ yang teramati. Batinya hanya berlipat selama tiap tahapnya belum jenuh; sesungguhnya fosforilasenya dibatasi substratnya dan fosfatasenya, dan ekspor glukosanya dibatasi pengangkutnya. Bati riamnya dibelanjakan untuk kecepatan dan kepekaan, bukan untuk keluaran. 11. Pada $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ , dua puluh menit; ketakutannya usai dalam hitungan menit dan sakelar pemadamnya menghentikan riamnya jauh sebelum itu. 12. Hidrolisis GTP oleh protein G-nya (detik); fosfodiesterase pada cAMP-nya (detik); fosfatase pada enzim yang terfosforilasi (detik sampai menit); pemanaan reseptornya (menit). Yang tercepat adalah jam protein G-nya sendiri dan fosfodiesterasenya. 13. cAMP-nya tidak dimusnahkan: ia menimbun dan bertahan, kinasenya tetap menyala, dan keluaran glukosanya lebih besar serta bertahan lebih lama — yaitu kesiagaan yang diberikan kopi. 14. $4000/50 = 80\,\mathrm{s}$ . 15. $600/5 = 120\,\mathrm{s}$ tiap enzim tiap ribosom; 30 tiap ribosom tiap jam, 600 tiap mRNA tiap jam. 16. $100\times 600 = 60\,000$ enzim tiap jam; $10^{5}$ setelah kira-kira $1.7\,\mathrm{h}$ . 17. Sepuluh sampai dua puluh menit bagi kortisol untuk masuk, mengikat, dan mencapai gennya, sejam sebelum mRNA pertamanya banyak dan tertranslasi, lalu dua jam penimbunan: kira-kira empat jam. 18. Sebuah riam mengubah keaktifan enzim yang sudah ada; tugas kortisol adalah mengubah enzim mana yang ada, selama berhari-hari, dan hanya transkripsi yang dapat mengerjakannya. Sebuah ketakutan tidak dapat menunggu empat jam bagi enzim yang baru. 19. Reseptor yang lebih banyak berarti reseptor terisi yang lebih banyak pada kepekatan adrenalin mana pun: bagian keterisiannya tak berubah tetapi tanggapannya pada tiap kepekatannya lebih besar — kurvanya diskalakan naik, bukan digeser. Sebuah hormon yang lambat menetapkan bati hormon yang cepat. 20. Glukosa masuk ke dalam sel $\beta$ -nya lalu dimetabolismekan; ATP-nya naik lalu menutup sebuah kanal kalium yang peka ATP; membrannya berdepolarisasi; kanal kalsium bergerbang tegangan membuka; kalsiumnya memicu eksositosis butiran insulinnya — metabolisme yang digandengkan kepada sekresi oleh sebuah langkah kelistrikan. 21. Kedua reseptornya memulai dua lintasan yang bertemu pada enzim yang sama: kinase A glukagonnya memfosforilasinya, riam insulinnya mengaktifkan fosfatase yang mendefosforilasinya; keadaan enzimnya, dan dengan demikian arah metabolisme glikogennya, mengikuti nisbah keduanya. 22. Glukosanya ketika berpuasa tinggi (hatinya, yang tak tertahan, terus membuatnya), glukosanya setelah santapan sangat tinggi (tanpa penyerapan oleh otot dan lemaknya); tanpa insulin simpanan lemaknya melepaskan asam lemak, yang diubah hatinya menjadi asam keton — ketoasidosis. 23. Otot yang bekerja menyerap glukosa tanpa insulin, sehingga pada sebuah lari yang panjang glukosanya turun sementara insulin yang disuntikkan, yang tak teratur, terus menekan hatinya: hipoglikemia dan pingsan. 24. Gelung glukosanya: pengindranya sel $\beta$ dan sel $\alpha$ , dua hormon efektor bagi kedua arahnya, bati yang tinggi yang menahan arasnya sampai seperlima, beberapa menit untuk bekerja. Barorefleks: reseptor regangan, jantung dan pembuluhnya sebagai efektor, bati kira-kira empat, sedetik untuk bekerja. 25. Keterisiannya $0.17$ setelah pelepasannya; batinya $5\times 10^{9}$ tiap detik tiap reseptor yang terisi; keluaran hatinya $5\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ sesungguhnya; kortisol memerlukan kira-kira empat jam.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Macam pensinyalan kimia

Lihat semua 479 istilah di glosarium