Biologi Universitas — Tahun 2 · Bachelor Year 2

9Kendali Hormon atas Perkembangbiakan

Tiap bulan, menurut jadwal yang tepat dalam selang satu atau dua hari selama tiga puluh tahun, satu folikel matang, satu sel telur dilepaskan, pelapis rahimnya dibangun lalu, kecuali kalau sebuah lembaga telah tiba, dirobohkan. Tidak ada jam di dalam tubuhnya yang berdetak pada laju ini; iramanya muncul dari sebuah percakapan antara tiga organ — hipotalamus, hipofisis, dan ovarium — yang di dalamnya tiap hormonnya mengendalikan pelepasan hormon berikutnya dan yang terakhir mengendalikan yang pertama. Bab ini membongkar percakapan itu: sumbu yang menjalankan kedua kelaminnya, kendali tonik atas testisnya, kendali berdaur atas ovariumnya beserta peralihannya yang luar biasa dari umpan balik negatif ke positif, serta cara sumbunya dilangkahi oleh kehamilan, oleh obat, dan oleh klinik.

9.1 Sumbunya

Definisi 9.1 (Sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad)

Neuron hipotalamus menyekresikan GnRH (hormon pelepas gonadotropin, sebuah peptida berisi sepuluh asam amino) ke dalam pembuluh porta kecil yang menuju hipofisis anterior, dalam denyut pendek tiap satu sampai dua jam. GnRH membuat hipofisisnya menyekresikan dua hormon glikoprotein ke dalam peredaran umum, yaitu gonadotropin LH (hormon lutein) dan FSH (hormon perangsang folikel). Keduanya bekerja pada gonadnya: LH pada sel pembuat steroid (sel Leydig, sel teka, dan sel lutein), FSH pada sel yang mengasuh gametnya (sel Sertoli dan sel granulosa). Gonadnya menjawab dengan steroid — testosteron, estradiol, progesteron — dan dengan peptida inhibin, dan semuanya mengumpanbalik kepada hipotalamus dan hipofisisnya: steroidnya kepada keduanya, kebanyakan secara negatif; inhibinnya kepada FSH saja. Hasilnya adalah sebuah gelung teratur yang di dalamnya keluaran gonadnya ditahan pada sebuah titik acuan, dan rancangan tiga tingkat yang sama menjalankan kelenjar tiroid serta korteks adrenalnya. Mekanisme yang lewatnya hormon ini bekerja pada selnya adalah pokok Bab 19.

Sumbunya: GnRH hipotalamus menggerakkan LH dan FSH hipofisis, yang menggerakkan gonadnya; steroid dan inhibin gonadnya mengumpanbalik secara negatif kepada kedua tingkat atasnya — kecuali umpan balik positif estradiol yang singkat, yang memicu ovulasi.

Proposisi 9.2 (Mengapa denyutnya berarti)

Hipofisisnya menanggapi GnRH hanya kalau GnRH-nya tiba dalam denyut. Sebuah sel yang terpapar sebuah hormon secara sinambung membuang reseptor hormonnya dari permukaannya (penyahpekaan); kalau lumbung reseptornya diisi kembali pada laju $s$ , dibuang pada laju basal $d$ dan, dengan hadirnya hormon $H$ , pada laju tambahan $iH$ , maka

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

sehingga $H$ tinggi yang sinambung mendorong cacah reseptornya ke keadaan tunak yang rendah lalu selnya membisu, sedangkan denyut pendek yang terpisah oleh selang tanpa hormon membiarkan lumbungnya pulih (tetapan waktunya $1/d$ ) di antaranya. Sebuah denyut GnRH tiap sembilan puluh menit menjaga hipofisisnya tetap menanggap; sebuah infus tetap, atau agonis GnRH yang bekerja lama, mematikannya dalam beberapa hari — itulah dasar obat yang menekan sumbunya pada kanker prostat, endometriosis, dan pubertas dini. Frekuensi denyutnya juga menyandikan keterangan: denyut yang cepat memihak LH, denyut yang lambat memihak FSH.

Bukti eksperimental. Knobil (1978–1980) merusak neuron GnRH kera resus, yang meniadakan LH, FSH, dan daurnya, lalu menggantikan GnRH-nya lewat pompa: satu denyut tiap jam memulihkan gonadotropin dan daur ovulasi yang normal; takaran harian yang sama yang diberikan secara sinambung memulihkannya selama beberapa hari lalu LH dan FSH-nya runtuh ke nol; kembali kepada denyutnya memulihkannya lagi. Pola pengantarannya, bukan jumlahnya, itulah isyaratnya. ∎

Percobaan Knobil, secara skematik. Pada seekor kera yang neuron GnRH-nya sendiri telah dirusak, denyut GnRH tiap jam mempertahankan LH-nya; beralih ke infus sinambung dengan jumlah harian yang sama memadamkannya dalam beberapa hari, dan denyutnya memulihkannya.

Dasar otaknya dalam potongan sagital: hipotalamusnya di atas, tangkainya, dan hipofisisnya di dalam kantung tulangnya — perangkat keras sumbunya.

9.2 Yang jantan: kendali tonik

Proposisi 9.3 (Kendali atas testis)

LH bekerja pada sel Leydig, yang membuat testosteron ( $3\text{ sampai }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ di dalam darah seorang pria dewasa, seratus kali lebih banyak di dalam testisnya). FSH bekerja pada sel Sertoli, yang — bersama testosteron setempat — menyokong spermatogenesis dan menyekresikan inhibin. Testosteronnya mengumpanbalik kepada hipotalamus dan hipofisisnya untuk menahan LH tetap rendah; inhibinnya mengumpanbalik kepada hipofisisnya untuk menahan FSH tetap rendah. Kedua gelungnya negatif dan sistemnya bersifat tonik: kadar hormonnya berayun mengikuti denyutnya dan mengikuti harinya (tertinggi pada pagi hari) tetapi tidak berdaur, dan spermanya dibuat sinambung. Testosteronnya juga membangun serta memelihara kelenjar dan saluran tambahannya, janggutnya, suaranya, otot dan tulangnya, penghasilan sel darah merahnya, dan gairahnya, serta pada janinnya membuat tubuh jantannya (Bab 8). Pengebirian membuangnya: LH dan FSH-nya naik beberapa kali lipat karena kehilangan umpan baliknya, dan ciri sekundernya menyusut; testosteron yang disuntikkan memulihkan cirinya — tetapi tidak kesuburannya, karena ia juga menekan LH dan dengan demikian menekan testosteron di dalam testisnya yang dituntut spermatogenesis. Inilah sebabnya steroid anabolik membuat pria mandul.

Bukti eksperimental. Berthold (1849) mengebiri ayam jantan muda: jenggernya mengerut dan mereka tidak berkokok maupun berkelahi. Sebuah testis yang dicangkokkan ke dalam perut seekor ayam yang dikebiri, dan di situ ia menumbuhkan pasokan darah baru tetapi tidak saraf, memulihkan jengger, kokok, dan perkelahiannya: testisnya bekerja lewat darahnya — peragaan pertama sebuah sekresi dalam, lima puluh tahun sebelum kata hormon. Testosteron diisolasi dan disintesis pada 1935. ∎

9.3 Yang betina: sebuah daur dengan sakelar

Definisi 9.4 (Daur ovarium dan daur rahim)

Daurnya dihitung dari hari pertama haidnya dan berlangsung kira-kira 28 hari. Fase folikel (hari 1–14): FSH, yang terbebas dari umpan balik oleh matinya korpus luteum sebelumnya, merekrut sekelompok folikel; folikelnya menyekresikan estradiol, yang naik mantap; estradiol dan inhibinnya menurunkan FSH, dan hanya folikel dengan reseptor FSH terbanyak yang selamat dari penurunannya — yaitu folikel dominannya. Di dalam rahimnya, estradiolnya membangun kembali endometrium (fase proliferasi) lalu mengencerkan lendir serviksnya. Ovulasi (hari ke-14): ketika estradiolnya telah tinggal di atas kira-kira $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ selama satu setengah hari, umpan baliknya pada hipotalamus dan hipofisisnya beralih dari negatif menjadi positif; LH-nya naik sepuluh kali lipat dalam sehari — itulah lonjakan LH — dan kira-kira 36 jam sesudah awalnya folikelnya pecah lalu melepaskan oositnya. Fase lutein (hari 15–28): folikel yang telah kosong menjadi korpus luteum, yang di bawah LH menyekresikan progesteron ( $10\text{ sampai }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) dan estradiol; progesteronnya menjadikan endometriumnya menyekresi, mengentalkan lendirnya, menaikkan suhu tubuh basalnya $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ , dan bersama estradiolnya menekan LH serta FSH. Korpus luteumnya berumur kira-kira 14 hari; kecuali kalau hCG dari sebuah lembaga menyelamatkannya, ia menyusut, progesteron dan estradiolnya turun, endometriumnya luruh (haid), FSH-nya naik, lalu daur berikutnya dimulai. Fase luteinnya tetap 14 hari; keragaman panjang daurnya adalah keragaman fase folikelnya.

Hormon daurnya. Estradiol dari folikel yang tumbuh naik sepanjang fase folikelnya dan, melewati sebuah ambang, memicu lonjakan LH; ovulasi menyusul kira-kira 36 jam kemudian; korpus luteumnya lalu menyekresikan progesteron selama dua pekan lalu mati.

Daur rahimnya. Endometriumnya luruh saat haid, dibangun kembali di bawah estradiol, lalu dijadikan menyekresi di bawah progesteron, siap menerima sebuah blastosista sekitar hari ke-21; ketika progesteronnya turun, ia luruh lagi.

Sebuah ovarium dalam potongan: sebuah folikel matang dengan rongga dan oositnya, folikel primordial kecil di bawah permukaannya, dan sebuah korpus luteum dari daur sebelumnya.

Teorema 9.5 (Peralihan dari umpan balik negatif ke positif)

Estradiol pada kadar rendah awal fase folikelnya menghambat LH dan FSH; estradiol di atas kira-kira $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , yang bertahan lebih dari kira-kira $36\,\mathrm{h}$ , melakukan kebalikannya: ia membuat hipotalamusnya melepaskan ledakan GnRH dan hipofisisnya menanggapinya dengan kenaikan LH sepuluh kali lipat. Mekanismenya adalah perubahan tanda, bukan perubahan besaran: takaran tinggi yang bertahan mengimbas di dalam hipofisisnya sebuah lumbung LH yang besar dan kepekaan yang meninggi terhadap GnRH, dan di dalam hipotalamusnya (lewat neuron kisspeptin) sebuah peralihan pembangkit denyut GnRH-nya ke ragam lonjakan. Sakelarnya mengubah sebuah isyarat berjenjang — seberapa banyak estradiol yang dibuat folikelnya — menjadi sebuah peristiwa serba-atau-tidak yang tepat harinya, dan itulah yang dituntut ovulasi; dan karena hanya folikel yang besar dan matang yang sanggup mempertahankan $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , lonjakannya hanya menyala kalau ada sebutir sel telur yang siap dilepaskan. Begitu ovulasinya terjadi, progesteron korpus luteumnya memulihkan umpan balik negatifnya dan tidak ada lonjakan kedua yang menyusul.

Bukti eksperimental. Pada perempuan dan kera yang sumbunya ditekan, sebuah infus estradiol yang menaikkan kadar plasmanya di atas $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ selama dua hari diikuti sebuah lonjakan LH; jumlah yang sama yang diberikan selama satu hari, atau kadar yang lebih rendah selama tiga hari, tidak diikuti lonjakan. Progesteron yang diberikan sebelum infusnya menghadang lonjakannya; yang diberikan bersamaan memajukan dan memperkuatnya. Ambang takaran dan lamanya itu menirukan waktu lonjakan alaminya dari kenaikan estradiol alaminya. ∎

9.4 Melangkahi daurnya

Proposisi 9.6 (Kehamilan, laktasi, menopause)

Sebuah lembaga yang berimplantasi menyekresikan hCG, sebuah hormon mirip LH yang mengikat reseptor LH lalu menjaga korpus luteumnya tetap hidup dan menyekresi melewati keempat belas harinya; pada pekan kesepuluh, plasentanya sendiri membuat cukup progesteron dan estrogen untuk mempertahankan kehamilannya dan korpus luteumnya dapat dikesampingkan. Sepanjang kehamilannya, steroidnya yang tinggi menahan LH dan FSH pada nol: tidak ada folikel yang tumbuh dan tidak ada ovulasi yang terjadi. Sesudah kelahirannya, mengisap menaikkan prolaktin lalu memperlambat denyut GnRH-nya, dan ovulasinya tetap tertekan berbulan-bulan. Pada menopause, persediaan folikelnya habis: estradiol dan inhibinnya turun, dan, tanpa apa pun yang mengumpanbalik, LH dan FSH-nya naik menjadi sepuluh kali kadarnya yang dahulu lalu tetap di situ — tanda sebuah kelenjar yang telah berhenti menjawab.

Proposisi 9.7 (Kontrasepsi dan perkembangbiakan berbantuan)

Pil gabungan mengantarkan sebuah estrogen sintetis dan sebuah progestin tiap hari: kadar steroidnya yang tetap menjaga FSH dan LH tetap rendah, tidak ada folikel yang direkrut, tidak ada kenaikan estradiol yang terjadi, dan lonjakannya tidak pernah menyala; progestinnya juga mengentalkan lendir serviksnya. Jeda tujuh harinya membiarkan endometriumnya berdarah; melewatkan pilnya lebih dari dua hari berturut-turut membiarkan FSH-nya lolos dan sebuah folikel dapat tumbuh. Kontrasepsi darurat menunda lonjakannya beberapa hari dengan takaran progestin yang besar. Pada pembuahan di luar tubuh, sumbunya digerakkan ke arah sebaliknya: FSH harian selama sepuluh hari melangkahi pemilihan satu folikel dominan lalu mematangkan sepuluh atau lebih; sebuah antagonis GnRH mencegah lonjakan spontan yang terlalu dini; sebuah suntikan hCG menggantikan lonjakannya, dan oositnya dikumpulkan 34 sampai 36 jam kemudian, tepat sebelum mereka akan dilepaskan; mereka dibuahi di dalam cawan lalu satu atau dua lembaganya dipindahkan, sisanya dibekukan. Pada pria, testosteron dari luar atau sebuah analog GnRH menekan spermatogenesis dengan menekan LH — itulah asas sebuah kontrasepsi hormon jantan, yang masih belum dipasarkan. Semua ini adalah sumbu bagian pertama, yang dibaca terbalik.

9.5 Latihan

Latihan 9.1 ★

Gambarkanlah sumbunya bagi yang jantan: ketiga tingkatnya, keempat hormonnya, kedua gelung umpan baliknya, dan sel yang menjadi tempat tiap hormonnya bekerja.

Solusi

Solusi Latihan 9.1.

Hipotalamus (GnRH, dalam denyut) $\to$ hipofisis anterior (LH, FSH) $\to$ testis: LH pada sel Leydig (testosteron), FSH pada sel Sertoli (spermatogenesis, inhibin). Umpan baliknya: testosteron menghambat GnRH dan LH; inhibin menghambat FSH.

Latihan 9.2 ★

Berikan fase daur ovarium dan daur rahimnya beserta harinya dan hormon yang mendominasi masing-masingnya.

Solusi

Solusi Latihan 9.2.

Ovariumnya: fase folikel, hari 1–14, estradiol dari folikel yang tumbuh; ovulasi, hari ke-14, lonjakan LH; fase lutein, hari 15–28, progesteron dari korpus luteumnya. Rahimnya: haid, hari 1–5 (penarikan steroidnya); fase proliferasi, hari 6–14 (estradiol); fase sekresi, hari 15–28 (progesteron).

Latihan 9.3 ★

Jelaskan bagaimana pil gabungan mencegah ovulasi, dan mengapa perdarahannya terjadi pada pekan tanpa pil.

Solusi

Solusi Latihan 9.3.

Estrogen dan progestin hariannya menahan LH dan FSH tetap rendah lewat umpan balik negatif, sehingga tidak ada folikel yang direkrut, tidak ada kenaikan estradiol yang terjadi, dan lonjakannya tidak pernah menyala; progestinnya juga mengentalkan lendirnya. Pada pekan tanpa pil, steroidnya turun dan endometriumnya, yang dibangun di bawahnya, luruh — sebuah perdarahan penarikan, bukan sebuah haid sesudah ovulasi.

Latihan 9.4 ★

Apa yang terjadi pada LH, FSH, dan ciri kelamin sekunder seorang pria dewasa yang dikebiri? Mana di antaranya yang dibalikkan testosteron yang disuntikkan, dan mana yang tidak?

Solusi

Solusi Latihan 9.4.

LH dan FSH naik beberapa kali lipat (tanpa umpan balik testosteron maupun inhibin); otot, gairah, dan kelenjar tambahannya menyusut. Testosteron memulihkan cirinya dan membawa LH-nya turun kembali, tetapi tidak kesuburannya: testisnya sudah tiada, dan bahkan pada seorang pria yang masih bertestis, testosteron dari luar menekan LH dan dengan demikian menekan testosteron di dalam testisnya yang dibutuhkan spermatogenesis.

Latihan 9.5 ★★

Denyut GnRH datang tiap $90\,\mathrm{min}$ pada fase folikelnya dan tiap $4\,\mathrm{h}$ pada fase luteinnya. Berapa denyut sehari pada masing-masingnya? Hipofisisnya memihak LH pada denyut cepat dan FSH pada denyut lambat: gonadotropin mana yang seharusnya naik lebih dahulu ketika korpus luteumnya mati, dan mengapa itu yang tepat?

Solusi

Solusi Latihan 9.5.

$24/1.5 = 16$ denyut sehari; $24/4 = 6$ denyut. Ketika korpus luteumnya mati, denyutnya masih lambat sehingga memihak FSH: FSH naik lebih dahulu — hormon yang tepat, karena FSH-lah yang merekrut kelompok folikel berikutnya.

Latihan 9.6 ★★

Ubahlah $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ estradiol (massa molar $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) menjadi $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , dan $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ progesteron ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) menjadi $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Berapa banyak molekul estradiol yang ada di dalam satu mikroliter plasma pada ambang lonjakannya?

Solusi

Solusi Latihan 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Di dalam satu mikroliter: $7.4\times 10^{-16}$ mol $= 4.4\times 10^{8}$ molekul.

Latihan 9.7 ★★

Daur seorang perempuan berlangsung 35 hari. Mengingat fase luteinnya tetap, pada hari keberapa ia berovulasi, dan hari mana yang subur kalau spermanya bertahan tiga hari dan sel telurnya sehari? Mengapa cara kalender gagal bagi daur yang tak teratur?

Solusi

Solusi Latihan 9.7.

Ovulasi pada hari $35 - 14 = 21$ ; subur dari hari ke-18 sampai hari ke-22. Dengan daur yang tak teratur, fase folikelnya, dan dengan demikian hari ovulasinya, tidak dapat diramalkan dari daur yang lalu, dan jendelanya terlewat atau salah tempat.

Latihan 9.8 ★★

Sebuah lembaga berimplantasi pada hari ke-21 sebuah daur 28 hari dan hCG-nya, yang dimulai pada $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , berlipat dua tiap dua hari. Korpus luteumnya membutuhkan beberapa IU/L hCG pada hari ke-26 agar bertahan. Apakah lembaganya tepat waktu? Apa yang akan terjadi kalau implantasinya tertunda sampai hari ke-25?

Solusi

Solusi Latihan 9.8.

Dari hari ke-21 sampai ke-26 adalah 2,5 kali pelipatduaan: $2^{2.5} = 5.7$ IU/L — cukup. Berimplantasi pada hari ke-25 memberi $1.4$ IU/L pada hari ke-26; korpus luteumnya, yang sudah menyusut, tidak terselamatkan, progesteronnya turun, dan lembaganya hilang bersama haidnya. Implantasi yang terlambat adalah penyebab lazim kehilangan dini.

Latihan 9.9 ★★

Nyatakanlah apa yang ditunjukkan percobaan Knobil dan apa yang disingkirkannya, lalu ramalkan pengaruh memberi seorang perempuan agonis GnRH yang bekerja lama selama sebulan: pada LH-nya, pada estradiolnya, pada endometriumnya.

Solusi

Solusi Latihan 9.9.

Hipofisisnya menanggapi pola GnRH-nya, bukan jumlahnya: denyut tiap jam mempertahankan LH dan FSH, sedangkan takaran harian yang sama yang diinfuskan secara sinambung meniadakannya. Hal itu menyingkirkan tanggapan takaran yang sederhana. Sebulan agonis yang bekerja lama: sesudah nyala beberapa hari, LH-nya jatuh mendekati nol (penyahpekaan reseptor), estradiolnya ke kadar pascamenopause, endometriumnya mengerut, dan tidak ada daur yang terjadi — sebuah menopause medis yang dapat balik.

Latihan 9.10 ★★★

Pada model reseptornya, ambillah $s = 100$ reseptor tiap jam, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ dan $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ selagi hormonnya hadir. Hitunglah cacah reseptor keadaan tunaknya tanpa hormon dan dengan hormon sinambung. Dengan denyut dua menit tiap jam, hitunglah cacah yang hilang tiap denyutnya dan bagian kekurangannya yang dipulihkan sebelum denyut berikutnya, lalu simpulkan kadar tempat lumbungnya menetap.

Solusi

Solusi Latihan 9.10.

Tanpa hormon: $R^* = 100/0.5 = 200$ . Sinambung: $100/6.5 = 15$ . Sebuah denyut dua menit membuang $6\times 200\times(2/60) = 40$ reseptor ( $20\,\%$ ); dalam satu jam berikutnya kekurangannya mengerut dengan faktor $e^{-0.5}$ , yakni $39\,\%$ darinya dipulihkan. Lumbungnya menetap di tempat kehilangan tiap denyutnya sama dengan pemulihan tiap jamnya: kira-kira 150 reseptor sebelum tiap denyutnya, yaitu tiga perempat maksimumnya — sepuluh kali kadar sinambungnya.

Latihan 9.11 ★★★

Seorang perempuan pascamenopause memiliki LH dan FSH sepuluh kali kadar seorang perempuan muda dan estradiol yang sangat rendah; seorang perempuan dengan tumor hipofisis yang menyekresikan prolaktin memiliki LH rendah, estradiol rendah, dan tanpa daur; seorang perempuan dengan tumor sel granulosa memiliki estradiol tinggi, LH rendah, dan tanpa daur. Jelaskan tiap tampangnya dari sumbunya.

Solusi

Solusi Latihan 9.11.

Menopause: tidak ada folikel, sehingga tidak ada estradiol maupun inhibin, sehingga tidak ada umpan balik: LH dan FSH-nya berjalan tinggi. Prolaktinoma: prolaktinnya memperlambat pembangkit denyut GnRH-nya, sehingga LH-nya rendah, folikelnya tidak digerakkan, estradiolnya rendah, dan tidak ada daur. Tumor sel granulosa: estradiol tinggi yang tetap menekan LH lewat umpan balik negatif (dan tanpa folikel yang matang tidak ada yang dapat diovulasikan), sehingga daurnya berhenti dengan estradiol tinggi — dan endometriumnya tumbuh berlebihan.

Latihan 9.12 ★★★

“Hormon yang sama menghambat lalu memicu lonjakan LH.” Jelaskan bagaimana estradiol dapat memiliki kedua pengaruh itu, mengapa ovulasi membutuhkan sebuah sakelar alih-alih sebuah tombol putar, dan apa yang akan kacau dengan sebuah tombol putar.

Solusi

Solusi Latihan 9.12.

Estradiol yang rendah atau singkat menurunkan GnRH dan LH; estradiol yang tinggi dan bertahan (di atas $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ selama lebih dari 36 jam) mengubah tanggapan sistem kisspeptin–GnRH dan tanggapan hipofisisnya, yang sementara itu telah menimbun LH, sehingga hormon yang sama kini membangkitkan sebuah ledakan. Ovulasi haruslah serba-atau-tidak dan tepat waktunya: sel telurnya harus dilepaskan sekali, pada satu hari, ketika sebuah folikel masak. Sebuah tombol putar (LH sebanding dengan estradiol) akan memberi peluteinan yang berangsur dan sebagian, folikel yang berovulasi setengah masak atau beberapa sekaligus, dan tidak ada hari subur yang jelas.

9.6 Soal: Sebuah Daur yang Diukur

Soal 9.1

Soal akhir pekan — pengukuran hormon harian satu daur dibaca untuk mendapatkan fasenya, hari ovulasinya, dan jendela suburnya; ambang lonjakannya, jam korpus luteumnya, dan penyelamatan hCG-nya dihitung; model reseptornya menjelaskan Knobil; dan sumbunya digerakkan terbalik di dalam klinik, berakhir pada hari ovulasinya, panjang fase luteinnya, jendela suburnya, dan ambang lonjakannya

Darah dicuplik pada hari-hari terpilih sebuah daur seorang perempuan:

hari	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
estradiol ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
progesteron ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
suhu ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

Haidnya mulai pada hari ke-1 dan mulai lagi pada hari ke-29.

Bagian I — Membaca daurnya.

Kenalilah fase folikel dan fase luteinnya dari tabelnya, beserta hormon yang menandai masing-masingnya.
Pada hari keberapa lonjakan LH-nya memuncak? Kapan ovulasinya terjadi?
Berapa lama fase luteinnya? Apakah ia sepadan dengan umur korpus luteumnya?
Jelaskan pergeseran suhunya dan mengapa ia menegaskan, tetapi tidak dapat meramalkan, ovulasinya.
Pada hari mana saja estradiolnya di atas $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ? Kaitkan lamanya dengan lonjakannya.
Berikan jendela subur daur ini (sperma tiga hari, sel telur satu hari).

Bagian II — Angkanya.

Ubahlah estradiol hari ke-13 menjadi $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , dan progesteron hari ke-21 menjadi $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
Dengan faktor berapa LH naik dari hari ke-12 ke hari ke-14? Mengapa ia turun begitu cepat sesudahnya (waktu paruh LH kira-kira $1\,\mathrm{h}$ )?
Kalau daur berikutnya perempuan ini memiliki fase folikel 21 hari, pada hari keberapa ia akan berovulasi dan berapa panjang daurnya?
Sebuah lembaga berimplantasi 7 hari sesudah ovulasi. Pada hari keberapa daur ini hCG-nya akan muncul, dan, dengan berlipat dua tiap dua hari dari $1\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ , kadar berapa yang akan dicapainya pada hari ke-27?
Jelaskan mengapa progesteron hari ke-27 sebesar $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ menunjukkan bahwa tidak ada lembaga yang berimplantasi.
Berapa nilai progesteron dan estradiol hari ke-27 kalau ada yang berimplantasi?

Bagian III — Umpan balik dan denyutnya.

Jelaskan, dengan tanda umpan baliknya, mengapa FSH tertinggi pada awal daurnya dan mengapa biasanya hanya satu folikel yang selamat.
Pada model reseptornya dengan $s = 100$ tiap jam, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ , $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ , hitunglah $R^*$ tanpa hormon dan di bawah hormon sinambung.
Sebuah denyut berlangsung $2\,\mathrm{min}$ . Dimulai dari $R^*$ tanpa rangsangan, berapa reseptor yang dibuang satu denyutnya (pakailah hampiran linear $iHR\,\Delta t$ )? Berapa bagian kekurangannya yang dipulihkan dalam satu jam sebelum denyut berikutnya (tetapan waktunya $1/d$ ), dan pada kadar berapa lumbungnya menetap?
Pakailah angka ini untuk menjelaskan hasil Knobil.
Seorang pria diberi agonis GnRH secara sinambung untuk kanker prostat. Ramalkanlah LH dan testosteronnya sesudah satu hari dan sesudah satu bulan, lalu jelaskan perbedaannya.
Sel granulosa seorang perempuan gagal membuat inhibin. Ramalkanlah FSH dan LH-nya, serta akibatnya bagi perekrutan folikelnya.

Bagian IV — Kliniknya.

Untuk pembuahan di luar tubuh, perempuan ini menerima FSH tiap hari sejak hari ke-2. Jelaskan mengapa sepuluh folikel matang alih-alih satu.
Mengapa sebuah antagonis GnRH ditambahkan sejak hari ke-6, dan apa yang akan terjadi tanpanya?
hCG disuntikkan ketika folikelnya masak; oositnya dikumpulkan 35 jam kemudian. Berilah alasan bagi waktunya dari tabelnya.
Sepuluh oosit dikumpulkan; $70\,\%$ terbuahi, $40\,\%$ lembaganya mencapai tahap blastosista, dan tiap blastosista yang dipindahkan berimplantasi dengan peluang $0.35$ . Berapa harapan cacah blastosistanya? Berapa peluang sedikitnya satu kehamilan kalau dua dipindahkan?
Jelaskan mengapa pil gabungan, kalau diminum perempuan ini, akan menghasilkan sebuah tabel tanpa lonjakan LH dan tanpa kenaikan progesteron.
Sebuah kontrasepsi jantan berdasarkan antagonis GnRH juga akan meniadakan testosteron. Apa yang harus diberikan bersamanya, dan mengapa memberikannya tidak memulihkan penghasilan spermanya?
Nyatakan hasilnya: hari ovulasinya, panjang fase luteinnya, jendela suburnya, serta ambang dan lama estradiol yang memicu lonjakannya.

Solusi

Solusi Soal 9.1.

1. Fase folikel, hari 1–14: estradiolnya naik, progesteronnya rendah. Fase lutein, hari 15–28: progesteronnya tinggi. 2. Lonjakannya memuncak pada hari ke-14 (mulai pada hari ke-13); ovulasinya kira-kira 36 jam sesudah awalnya, pada hari ke-15. 3. Hari ke-15 sampai ke-28: 14 hari, yaitu umur korpus luteumnya. 4. Progesteron menaikkan titik acuan pengaturan suhunya $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ sampai $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; kenaikannya muncul satu atau dua hari sesudah ovulasi, sehingga ia menegaskan bahwa ovulasinya telah terjadi tetapi tidak dapat mengumumkannya. 5. Hari ke-11 sampai ke-14 (210, 260, 310, 220): tiga sampai empat hari, lebih daripada 36 jam yang dituntut sakelarnya. 6. Hari ke-12 sampai ke-16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ; $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . Dengan waktu paruh satu jam, LH-nya memeroh tiap jam begitu sekresinya berhenti, sehingga sehari kemudian ia kembali mendekati garis dasarnya. 9. Ovulasi sekitar hari ke-22, daur kira-kira 36 hari. 10. Implantasi pada hari ke-22; pada hari ke-27 (lima hari, 2,5 kali pelipatduaan) kira-kira $5.7\,\mathrm{IU}/\mathrm{L}$ . 11. Progesteron yang turun ke $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ pada hari ke-27 berarti korpus luteumnya menyusut sesuai jadwal: tidak ada yang menyelamatkannya. 12. Progesteron sekitar $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ dan naik, estradiol sekitar $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. Pada akhir daurnya, estradiol, progesteron, dan inhibinnya turun bersama-sama dan FSH-nya lolos dari umpan baliknya; sembari kelompoknya tumbuh, estradiol dan inhibinnya naik dan FSH-nya turun, dan hanya folikel dengan reseptor FSH terbanyak (sel granulosa terbanyak) yang terus tumbuh pada FSH yang menurun — sisanya mati. 14. $R^* = 200$ tanpa hormon; $100/6.5 = 15$ di bawah hormon sinambung. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ reseptor, yaitu $20\,\%$ ; tetapan waktunya $1/d = 2\,\mathrm{h}$ , sehingga $39\,\%$ kekurangannya dipulihkan dalam satu jam; lumbungnya menetap sekitar 150 reseptor, yaitu tiga perempat maksimumnya. 16. Denyutnya menjaga hipofisisnya pada kira-kira 150 reseptor dan ia menjawab tiap denyutnya dengan LH; sebuah infus sinambung mendorong lumbungnya ke 15 dan sel yang sama membisu, berapa pun takarannya; denyutnya memulihkan lumbung dan tanggapannya. 17. Hari pertama: LH dan testosteronnya naik (agonisnya merangsang reseptor yang masih ada — itulah nyalanya). Satu bulan: reseptornya ternyahpekakan, LH-nya mendekati nol, testosteronnya pada kadar pengebirian, dan itulah tujuan pengobatannya. 18. FSH-nya naik (tanpa inhibin), LH-nya tetap normal; lebih banyak folikel yang selamat dari pemilihan tiap daurnya, dengan ovulasi berganda dan kembar dizigot. 19. Pada daur alaminya, penurunan FSH membunuh semua kecuali folikel dominannya; pasokan FSH yang tetap menjaga seluruh kelompoknya tumbuh sampai matang. 20. Sepuluh folikel membuat jauh lebih banyak daripada $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ estradiol secara dini, dan itu akan memicu lonjakan LH yang terlalu dini serta ovulasi sebelum pengumpulannya; antagonisnya menghadang GnRH dan tidak ada lonjakan yang dapat terjadi. 21. Pada tabelnya, lonjakannya memuncak pada hari ke-14 dan ovulasinya menyusul kira-kira 36 jam sesudah awalnya; hCG menggantikan lonjakannya, dan pengumpulan pada 35 jam menangkap oositnya dalam keadaan matang tetapi masih di dalam folikelnya. 22. $10\times 0.7 = 7$ lembaga, $7\times 0.4 = 2.8$ blastosista; $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. Estrogen dan progestin yang tetap menjaga FSH dan LH tetap rendah: tidak ada folikel yang tumbuh, estradiolnya tidak pernah naik sampai ambangnya, tidak ada lonjakan, tidak ada korpus luteum, dan tidak ada kenaikan progesteron. 24. Testosteron harus diberikan bagi ciri sekunder dan gairahnya; tetapi ia tidak memulihkan kepekatan tinggi di dalam testisnya yang disediakan sel Leydig, sehingga spermatogenesisnya tetap tertekan — dan itulah maksudnya. 25. Ovulasi pada hari ke-15; fase lutein 14 hari; jendela subur hari ke-12 sampai ke-16; lonjakannya dipicu estradiol di atas $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ selama lebih dari 36 jam, yang terpenuhi pada hari ke-11 sampai ke-14.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium