Biologia universitária — 2.º ano · Bachelor Year 2

20Neurônios, potenciais de ação e sinapses

Dê um toque no tendão abaixo da patela e a perna chuta, trinta milissegundos depois. Nesse tempo, um estiramento foi percebido na coxa, um sinal percorreu um metro até a medula espinal, atravessou uma junção até uma segunda célula, percorreu um metro de volta e fez um músculo se contrair — a viagem de ida e volta inteira mais rápida que um piscar de olhos. Nenhum hormônio conseguiria fazer isso; isso é feito por células construídas para conduzir, e por um sinal que não é uma substância em movimento, mas uma onda de eletricidade regenerada ao longo de uma membrana. Este capítulo trata dessa célula e desse sinal: a tensão que um neurônio mantém através de sua membrana, o impulso que ele dispara e como esse impulso se propaga, e a sinapse, onde o sinal elétrico é transformado num sinal químico e de volta.

20.1 O neurônio

Definição 20.1 (Neurônio, axônio, nervo)

Um neurônio é uma célula especializada na sinalização: um corpo celular (o soma), com o núcleo, dendritos ramificados que recebem sinais e um único axônio — um cabo de um a vinte micrômetros de espessura e até um metro de comprimento — que leva sua saída a terminais sobre outras células. O encéfalo humano tem cerca de $10^{11}$ neurônios, e cada um faz cerca de mil sinapses. Os neurônios são menos numerosos que a glia: os astrócitos, que os nutrem e tamponam seu meio, a micróglia, que os vigia, e as células que envolvem os axônios em mielina — dezenas de voltas de sua própria membrana, quase sem citoplasma, formando uma bainha isolante interrompida mais ou menos a cada milímetro nos nós de Ranvier. Um nervo é um feixe de milhares de axônios, sensitivos e motores, que correm juntos num tecido conjuntivo. Os neurônios não se dividem no adulto (com poucas exceções), e um axônio separado de seu corpo celular morre; um neurônio é uma célula que precisa durar a vida inteira.

À esquerda: um neurônio piramidal preenchido com corante — o corpo celular, os dendritos espinhosos que recebem e o axônio fino que sai da base. À direita: axônios em corte transversal ao microscópio eletrônico, cada um envolto na espiral escura de sua bainha de mielina.

20.2 O potencial de repouso

Teorema 20.2 (O potencial de Nernst)

Uma membrana permeável a um único íon de carga $z$ , que separa as concentrações $c_{\text{ext}}$ e $c_{\text{int}}$ , se estabiliza no potencial de equilíbrio em que a força elétrica sobre o íon equilibra sua difusão:

E = \frac{RT}{zF}\ln\frac{c_{\text{ext}}}{c_{\text{int}}} \approx \frac{61.5\,\mathrm{mV}}{z}\log_{10}\frac{c_{\text{ext}}}{c_{\text{int}}} \quad (37\,{}^{\circ}\mathrm{C}).

Um neurônio mantém $140\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ de potássio dentro contra $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ fora, e $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ de sódio dentro contra $145\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ fora, gradientes construídos pela bomba de sódio e potássio ao custo de um terço do ATP da célula. Daí $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(5/140) = -89\,\mathrm{mV}$ e $E_{\mathrm{Na}} = 61.5\log_{10}(145/15) = +61\,\mathrm{mV}$ : se a membrana deixasse passar apenas o potássio, ela ficaria a $-89\,\mathrm{mV}$ ; se apenas o sódio, a $+61\,\mathrm{mV}$ .

Demonstração. No equilíbrio, o potencial eletroquímico do íon é o mesmo dos dois lados: $RT\ln c_{\text{int}} + zFV_{\text{int}} = RT\ln c_{\text{ext}} + zFV_{\text{ext}}$ , de modo que $V_{\text{int}} - V_{\text{ext}} = (RT/zF)\ln(c_{\text{ext}}/c_{\text{int}})$ . A $310\,\mathrm{K}$ , $RT/F = 26.7\,\mathrm{mV}$ e $\ln 10 \times 26.7 = 61.5\,\mathrm{mV}$ . (Deduzido no volume do Ano 1 a partir da distribuição de Boltzmann; aqui apenas relembrado.) ∎

Teorema 20.3 (O potencial de repouso como média ponderada)

Se a membrana conduz vários íons, cada um com uma condutância $g_i$ (a facilidade com que ele passa, fixada pelo número de canais abertos), o potencial estacionário em que as correntes se anulam é

V = \frac{\sum_i g_i E_i}{\sum_i g_i},

uma média dos potenciais de equilíbrio ponderada pelas condutâncias. Em repouso, a membrana de um neurônio é cerca de vinte vezes mais permeável ao potássio que ao sódio, de modo que $V \approx (20\times(-89) + 61)/21 = -82\,\mathrm{mV}$ ; contando o cloreto e os pequenos vazamentos, o potencial de repouso é de $-70\,\mathrm{mV}$ . A membrana repousa perto de $E_{\mathrm K}$ porque os canais de potássio estão abertos; tudo o que abre canais de sódio a arrasta em direção a $E_{\mathrm{Na}}$ — e esse é todo o princípio da sinalização nervosa.

Demonstração. Cada íon leva uma corrente $I_i = g_i(V - E_i)$ (lei de Ohm, com a força motriz medida a partir do potencial de equilíbrio do próprio íon). Num potencial estacionário, a corrente total é nula: $\sum_i g_i(V - E_i) = 0$ , donde $V\sum g_i = \sum g_iE_i$ . (O tratamento completo, em que as permeabilidades entram pela equação de Goldman–Hodgkin–Katz, dá a mesma ponderação em primeira ordem.) ∎

20.3 O potencial de ação

Proposição 20.4 (O impulso)

A membrana do axônio contém canais de sódio dependentes de voltagem, fechados em repouso e abertos pela despolarização. Se um estímulo eleva o potencial de $-70\,\mathrm{mV}$ além de um limiar perto de $-55\,\mathrm{mV}$ , abrem-se canais suficientes para deixar entrar mais sódio do que o vazamento de potássio consegue compensar; o potencial sobe, mais canais se abrem e, em uma fração de milissegundo, a membrana é levada em direção a $E_{\mathrm{Na}}$ — uma retroalimentação positiva explosiva e de tudo ou nada. O pico fica perto de $+40\,\mathrm{mV}$ porque os canais de sódio se inativam até um milissegundo depois de se abrirem e porque canais de potássio dependentes de voltagem, mais lentos, se abrem e levam o potencial de volta em direção a $E_{\mathrm K}$ , ultrapassando-o numa hiperpolarização antes que os canais de potássio se fechem. O potencial de ação dura cerca de um milissegundo; durante mais um ou dois milissegundos, os canais de sódio inativados não conseguem se reabrir (o período refratário), o que limita a frequência de disparo a algumas centenas por segundo e obriga o impulso a se propagar num único sentido. Por ser de tudo ou nada, o impulso não leva nenhuma informação em sua amplitude: o neurônio codifica a intensidade em sua frequência. Cerca de $10^{4}$ íons de sódio entram e o mesmo número de íons de potássio sai a cada impulso — uma mudança de concentração desprezível, restaurada pela bomba sem pressa.

Evidências. Hodgkin e Huxley (1952), usando o axônio gigante da lula (meio milímetro de espessura, de modo que se podia introduzir um fio dentro dele) e um amplificador com retroalimentação que mantinha o potencial de membrana em qualquer valor escolhido (a fixação de voltagem) enquanto registrava a corrente necessária para mantê-lo, separaram a corrente num componente precoce de entrada, que desaparecia quando se retirava o sódio do banho, e num componente tardio de saída, levado pelo potássio; mediram como cada condutância subia e caía com o tempo em cada voltagem; e, ajustando cada uma com algumas equações, calcularam a forma, o limiar, a velocidade e o período refratário do potencial de ação apenas a partir das duas condutâncias. Todas as previsões se confirmaram. Os próprios canais foram vistos vinte e cinco anos depois, um de cada vez, com o patch clamp; a tetrodotoxina (o veneno do baiacu) bloqueia o canal de sódio e abole o impulso, e o tetraetilamônio bloqueia o canal de potássio e o prolonga. ∎

Um potencial de ação. Além do limiar, a condutância ao sódio (vermelho) sobe de modo explosivo e leva o potencial em direção a E_ Na; ela se inativa enquanto a condutância ao potássio (laranja) sobe e devolve a membrana em direção a E_ K, com uma hiperpolarização. Abaixo da linha do limiar, nada acontece. — Um potencial de ação. Além do limiar, a condutância ao sódio (vermelho) sobe de modo explosivo e leva o potencial em direção a $E_{\mathrm{Na}}$ ; ela se inativa enquanto a condutância ao potássio (laranja) sobe e devolve a membrana em direção a $E_{\mathrm K}$ , com uma hiperpolarização. Abaixo da linha do limiar, nada acontece.

20.4 A condução

Teorema 20.5 (O cabo e sua constante de espaço)

Um axônio é um cabo com fugas: a corrente injetada num ponto flui ao longo do citoplasma (resistência $r_i$ por unidade de comprimento) e escapa pela membrana (resistência $r_m$ vezes unidade de comprimento). Uma despolarização estacionária $V_0$ em $x = 0$ decai ao longo do axônio como

V(x) = V_0\,e^{-x/\lambda}, \qquad \lambda = \sqrt{\frac{r_m}{r_i}} = \sqrt{\frac{R_m\,d}{4R_i}},

em que $d$ é o diâmetro e $R_m$ e $R_i$ são as resistências específicas da membrana e do citoplasma. A constante de espaço $\lambda$ é a distância na qual um sinal passivo cai a um terço: cerca de $0.5\,\mathrm{mm}$ para um axônio de $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ , crescendo com a raiz quadrada do diâmetro. Um potencial de ação se propaga porque a despolarização em sua frente, espalhando-se passivamente adiante por cerca de $\lambda$ , leva o trecho seguinte de membrana ao limiar, que o regenera com amplitude total; quanto mais longe ela chega, mais rápida é a onda, de modo que a velocidade de condução também cresce aproximadamente como $\sqrt{d}$ — de $1\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ numa fibra fina não mielinizada a $20\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ no axônio gigante da lula.

Demonstração. Sejam $i(x)$ a corrente axial e $V(x)$ a despolarização da membrana. A lei de Ohm ao longo do axoplasma dá $\mathrm{d}V/ \mathrm{d}x = -r_i\,i$ ; a conservação da carga, com o vazamento pela membrana, dá $\mathrm{d}i/\mathrm{d}x = -V/r_m$ . Combinando, $\mathrm{d}^{2}V/\mathrm{d}x^{2} = V/(r_m r_i)$ , cuja solução decrescente é $V_0 e^{-x/\lambda}$ , com $\lambda^{2} = r_m/r_i$ . Para um cilindro, $r_m = R_m/(\pi d)$ e $r_i = 4R_i/(\pi d^{2})$ , de modo que $\lambda^{2} = R_m d/4R_i$ . Com $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ e $d = 1\,\text{µ}\mathrm{m}$ : $\lambda = \sqrt{10^{-6} /4} = 0.5\,\mathrm{mm}$ . ∎

Proposição 20.6 (A mielina e a condução saltatória)

A mielina multiplica $r_m$ pelo número de voltas de membrana e divide a capacitância da membrana pelo mesmo fator, de modo que, sob a bainha, quase nenhuma corrente escapa e pouca carga é necessária para mudar o potencial: a despolarização se espalha passivamente ao longo de um internó de um milímetro com pouca perda, e o potencial de ação só é regenerado nos nós, onde os canais de sódio estão concentrados. O impulso salta, assim, de nó em nó (condução saltatória), a $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ numa fibra de $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ — uma velocidade que um axônio não mielinizado precisaria ter centímetros de espessura para atingir — e por uma fração do custo metabólico, pois o sódio só entra nos nós. A mielina é a invenção dos vertebrados que tornou possível um sistema nervoso grande e rápido num corpo pequeno; na esclerose múltipla, a bainha é destruída placa por placa, a constante de espaço desaba e os impulsos falham.

A condução com e sem mielina. Num axônio nu, o impulso é regenerado em todo o percurso; sob a mielina, o sinal se espalha passivamente ao longo de cada internó e é regenerado nos nós, e o impulso se propaga cem vezes mais depressa.

20.5 A sinapse

Definição 20.7 (Sinapses químicas e elétricas)

Numa sinapse, o terminal de um neurônio encontra um alvo — outro neurônio, uma fibra muscular, uma célula glandular. Numa sinapse elétrica, junções comunicantes unem as duas células e a corrente passa diretamente — rápida, bidirecional, sem amplificação, usada onde a velocidade e a sincronia importam (reflexos de fuga, o coração). Numa sinapse química, as células são separadas por uma fenda de $20\,\mathrm{nm}$ , e o sinal é uma molécula. Um potencial de ação que chega ao terminal abre canais de cálcio dependentes de voltagem; o cálcio entra e, em uma fração de milissegundo, faz vesículas de neurotransmissor se fundirem com a membrana e se esvaziarem na fenda; o transmissor atravessa em microssegundos e se liga a receptores da membrana pós-sináptica — ou canais iônicos que ele abre (ionotrópicos, rápidos), ou receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos, mais lentos, Capítulo 19); a corrente resultante desloca o potencial pós-sináptico em alguns milivolts, para cima (um potencial pós-sináptico excitatório, por canais que deixam passar sódio) ou para baixo (um potencial inibitório, por canais que deixam passar cloreto ou potássio); e o transmissor é removido em milissegundos por uma enzima ou por um transportador. O atraso é de meio milissegundo; esse preço compra a transmissão unidirecional, a amplificação, a inibição e a modificabilidade — tudo de que um sistema nervoso precisa além da simples condução.

Uma sinapse química. O impulso deixa entrar cálcio, as vesículas se fundem e liberam transmissor na fenda, os receptores do alvo abrem canais, e o transmissor é removido em milissegundos.

Teorema 20.8 (A liberação quântica)

O transmissor é liberado em pacotes — quanta, uma vesícula cada —, e o número $k$ liberado por um impulso é uma variável aleatória. Se o terminal tem $n$ sítios de liberação, cada um liberando com probabilidade $p$ , e $p$ é pequeno, $k$ segue aproximadamente uma lei de Poisson de média $m = np$ :

P(k) = \frac{m^{k}e^{-m}}{k!}, \qquad P(0) = e^{-m}, \qquad m = \ln\frac{\text{número de tentativas}}{\text{número de falhas}}.

A média do conteúdo quântico $m$ pode, portanto, ser lida a partir da fração de impulsos que não liberam nada, e conferida com a resposta média dividida pelo tamanho de um quantum. Numa junção neuromuscular, $m$ é de algumas centenas — a transmissão nunca falha; numa sinapse central, fica muitas vezes perto de um, e a sinapse transmite em apenas uma fração dos impulsos.

Demonstração. Com $n$ sítios independentes, cada um liberando com probabilidade $p$ , $k$ é binomial; para $n$ grande e $p$ pequeno, com $np = m$ fixo, a binomial tende à lei de Poisson (série de matemática, Ano 2). $P(0) = e^{-m}$ dá $m$ a partir das falhas. A verificação de Katz é que o mesmo $m$ , colocado na fórmula de Poisson, prevê as frações observadas de respostas de um, dois e três quanta. ∎

Evidências. Fatt e Katz (1952) registraram numa fibra muscular de rã em repouso pequenas despolarizações espontâneas de cerca de $0.5\,\mathrm{mV}$ , todas do mesmo tamanho, a intervalos aleatórios — os potenciais de placa motora em miniatura, cada um o efeito de uma vesícula. Reduzir o cálcio do banho diminuía a resposta à estimulação do nervo até que ela flutuasse entre 0, 1, 2 ou 3 múltiplos do tamanho em miniatura; as frequências dos múltiplos seguiam a lei de Poisson com o $m$ calculado a partir das falhas. Del Castillo e Katz mostraram assim que a liberação é quântica, que o cálcio controla a probabilidade de liberação e não o tamanho de um quantum, e a microscopia eletrônica mostrou as vesículas que são os quanta. ∎

Proposição 20.9 (A integração: o neurônio como uma decisão)

Um neurônio central recebe milhares de sinapses, excitatórias e inibitórias, em seus dendritos e em seu soma. Cada potencial pós-sináptico é pequeno e decai passivamente, com a constante de espaço do cabo no espaço e a constante de tempo da membrana (alguns milissegundos) no tempo; eles se somam — somação espacial de entradas que chegam juntas, somação temporal de entradas que chegam em rápida sucessão —, e a soma é lida no cone de implantação do axônio, onde os canais de sódio são mais densos e o limiar é mais baixo. Se a soma ultrapassa o limiar, o axônio dispara, a uma frequência que aumenta com o excesso; as entradas inibitórias subtraem, e uma sinapse inibitória perto do cone de implantação pode vetar uma sinapse excitatória distante. A junção neuromuscular é a exceção que confirma a regra: um único terminal motor, liberando centenas de quanta de acetilcolina sobre receptores que são também os canais, dá um potencial de placa motora de $50\,\mathrm{mV}$ , muito acima do limiar — todo impulso do nervo motor produz um potencial de ação muscular (Capítulo 21). O curare, que bloqueia o receptor, paralisa; os gases nervosos, que bloqueiam a enzima que remove a acetilcolina, paralisam pelo excesso oposto.

Exemplo 20.10 (Transmissores e fármacos)

A acetilcolina na junção neuromuscular e no sistema autônomo; o glutamato, o principal transmissor excitatório do encéfalo, e o GABA, o principal inibitório; as monoaminas noradrenalina, dopamina e serotonina, que modulam circuitos inteiros a partir de alguns milhares de células; e dezenas de peptídeos. Quase todo fármaco que age sobre a mente age sobre uma sinapse: os benzodiazepínicos reforçam o canal do GABA, os antidepressivos bloqueiam o transportador da serotonina, a cocaína bloqueia o da dopamina, os opiáceos imitam um peptídeo, a nicotina imita a acetilcolina num receptor e a atropina a bloqueia em outro, a toxina botulínica corta as proteínas que fundem a vesícula. A sinapse é o lugar onde a química do Capítulo 19 e a eletricidade deste capítulo se encontram, e onde um sistema nervoso aprende: as sinapses usadas se fortalecem, e esse fortalecimento (o volume do Ano 3) é a memória.

20.6 Exercícios

Exercício 20.1 ★

Cite as partes de um neurônio e a função de cada uma, e diga de que é feita a mielina e o que ela faz.

Solução

Solução de Exercício 20.1.

Os dendritos recebem as sinapses; o soma contém o núcleo e integra; o cone de implantação decide; o axônio conduz; os terminais liberam o transmissor. A mielina é a membrana enrolada de uma célula glial, quase sem citoplasma; ela isola o axônio, de modo que o impulso salta entre os nós e se propaga cem vezes mais depressa, a um custo menor.

Exercício 20.2 ★

Descreva as fases de um potencial de ação e os eventos dos canais que causam cada uma. Por que ele é de tudo ou nada, e por que não se propaga para trás?

Solução

Solução de Exercício 20.2.

Despolarização até o limiar; fase de subida — os canais de sódio dependentes de voltagem se abrem, retroalimentação positiva; pico perto de $E_{\mathrm{Na}}$ — os canais de sódio se inativam; fase de descida — os canais de potássio dependentes de voltagem se abrem; hiperpolarização — os canais de potássio ainda abertos, perto de $E_{\mathrm K}$ ; recuperação à medida que eles se fecham. De tudo ou nada porque a retroalimentação positiva ou vai até o fim ou não acontece; unidirecional porque a membrana recém-percorrida está refratária (canais de sódio inativados).

Exercício 20.3 ★

Liste as etapas da transmissão numa sinapse química, da chegada do impulso à remoção do transmissor.

Solução

Solução de Exercício 20.3.

O impulso chega ao terminal; os canais de cálcio dependentes de voltagem se abrem; o cálcio desencadeia a fusão das vesículas; o transmissor se difunde através da fenda; liga-se aos receptores pós-sinápticos; os canais se abrem (ou uma proteína G é ativada); potencial pós-sináptico; o transmissor é removido por enzima ou transportador; a membrana da vesícula é recuperada.

Exercício 20.4 ★

Compare as sinapses elétricas e químicas quanto à velocidade, ao sentido, à amplificação e à possibilidade de inibição.

Solução

Solução de Exercício 20.4.

Elétrica: sem atraso, geralmente nos dois sentidos, sem amplificação, sem inibição (a corrente apenas passa). Química: meio milissegundo, unidirecional, amplificação (um impulso libera centenas de quanta), inibição possível (canais de cloreto ou de potássio) e modificável.

Exercício 20.5 ★★

Calcule os potenciais de Nernst a $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ para o potássio (140 dentro, 5 fora), o sódio (15 dentro, 145 fora), o cloreto (10 dentro, 110 fora) e o cálcio ( $1 \times 10^{-4}\,$ dentro, 2 fora, em $\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ). Em que sentido cada íon flui quando a membrana está a $-70\,\mathrm{mV}$ ?

Solução

Solução de Exercício 20.5.

A partir de $E = (61.5/z)\log_{10}(c_{\text{ext}}/c_{\text{int}})$ : potássio $-89\,\mathrm{mV}$ ; sódio $+61\,\mathrm{mV}$ ; cloreto, com $z = -1$ , $-61.5\log_{10} 11 = -64\,\mathrm{mV}$ ; cálcio, com $z = 2$ , $30.75\times 4.3 = +132\,\mathrm{mV}$ . A $-70\,\mathrm{mV}$ : o potássio sai, o sódio entra, o cloreto sai ligeiramente (a membrana está abaixo de seu equilíbrio), o cálcio entra com força.

Exercício 20.6 ★★

Com $E_{\mathrm K} = -89\,\mathrm{mV}$ e $E_{\mathrm{Na}} = +61\,\mathrm{mV}$ , calcule o potencial de membrana quando $g_{\mathrm K} : g_{\mathrm{Na}} = 20 : 1$ (repouso), $1 : 20$ (o pico do impulso) e $50 : 1$ (a hiperpolarização). Explique cada estado.

Solução

Solução de Exercício 20.6.

$20 : 1$ : $(20\times(-89) + 61)/21 = -82\,\mathrm{mV}$ , o estado de repouso, perto de $E_{\mathrm K}$ . $1 : 20$ : $(-89 + 20\times 61)/21 = +54\,\mathrm{mV}$ , o pico, perto de $E_{\mathrm{Na}}$ . $50 : 1$ : $(50\times (-89) + 61)/51 = -86\,\mathrm{mV}$ , a hiperpolarização, com canais de potássio adicionais abertos.

Exercício 20.7 ★★

A velocidade de condução varia como $\sqrt d$ nos axônios não mielinizados, com $1\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ a $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Calcule a velocidade de um axônio de lula de $0.5\,\mathrm{mm}$ . Uma fibra mielinizada de $20\,\text{µ}\mathrm{m}$ conduz a $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ : que espessura um axônio não mielinizado precisaria ter para igualá-la? Quanto tempo um impulso leva da medula espinal ao dedo do pé ( $1\,\mathrm{m}$ ) em cada fibra?

Solução

Solução de Exercício 20.7.

$\sqrt{500} = 22$ : $22\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ . Para chegar a $100\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ , um axônio não mielinizado precisaria ter $d = 10^{4}$ $\text{µ}\mathrm{m}$ , um centímetro. Um metro leva $10\,\mathrm{ms}$ na fibra mielinizada, $45\,\mathrm{ms}$ no axônio de lula e um segundo inteiro numa fibra de $1\,\text{µ}\mathrm{m}$ .

Exercício 20.8 ★★

Em 200 estimulações de uma sinapse em baixo cálcio, 74 não produzem resposta. Calcule a média do conteúdo quântico e as frações previstas de respostas de um, dois e três quanta. O quantum isolado é de $0.5\,\mathrm{mV}$ : que resposta média se espera?

Solução

Solução de Exercício 20.8.

$m = \ln(200/74) = 1.0$ ; $P(1) = e^{-1} = 0.37$ , $P(2) = 0.18$ , $P(3) = 0.06$ . Resposta média $1.0\times 0.5 = 0.5\,\mathrm{mV}$ .

Exercício 20.9 ★★

O período refratário de um neurônio é de $2\,\mathrm{ms}$ . Qual é sua frequência máxima de disparo? Um neurônio sensitivo dispara 20 impulsos por segundo para um toque leve e 200 para um forte: o que é codificado, e por qual meio?

Solução

Solução de Exercício 20.9.

$1/2\,\mathrm{ms} = 500$ impulsos por segundo. A intensidade do toque é codificada pela frequência dos impulsos (e pelo número de neurônios recrutados); os próprios impulsos são idênticos.

Exercício 20.10 ★★★

Calcule a constante de espaço para $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ e diâmetros de 1, 10 e $500\,\text{µ}\mathrm{m}$ . A mielina multiplica $R_m$ por 200: recalcule para $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ . Explique por que um internó de $1\,\mathrm{mm}$ funciona e por que um trecho desmielinizado de $3\,\mathrm{mm}$ bloqueia o impulso.

Solução

Solução de Exercício 20.10.

$\lambda = \sqrt{R_m d/4R_i}$ : $0.5\,\mathrm{mm}$ , $1.6\,\mathrm{mm}$ , $11\,\mathrm{mm}$ . Com mielina, $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ : $1.6\times\sqrt{200} = 22\,\mathrm{mm}$ . Um internó de $1\,\mathrm{mm}$ perde apenas $1 - e^{-1/22} = 4\,\%$ do sinal, de modo que o nó seguinte é facilmente levado ao limiar. Através de $3\,\mathrm{mm}$ desmielinizados, o sinal cai para $e^{-3/1.6} = 15\,\%$ — de um impulso de $100\,\mathrm{mV}$ , mais ou menos o limiar de $15\,\mathrm{mV}$ : a condução falha ou se torna incerta.

Exercício 20.11 ★★★

Preveja o efeito sobre o potencial de ação e sobre a transmissão na junção neuromuscular de: tetrodotoxina; tetraetilamônio; um banho sem cálcio; curare; um inibidor da acetilcolinesterase; toxina botulínica.

Solução

Solução de Exercício 20.11.

Tetrodotoxina: nenhuma corrente de sódio, nenhum impulso, nenhuma transmissão. Tetraetilamônio: nenhuma corrente de potássio, impulso prolongado, mais transmissor liberado por impulso. Sem cálcio: impulsos normais, nenhuma liberação, nenhuma transmissão. Curare: liberação normal, receptores bloqueados, nenhum potencial de placa motora — paralisia. Inibidor da colinesterase: a acetilcolina persiste, os receptores permanecem abertos, o músculo se despolariza e depois não consegue se repolarizar — paralisia por excesso. Toxina botulínica: as vesículas não conseguem se fundir, nenhuma liberação — paralisia.

Exercício 20.12 ★★★

“Uma sinapse química custa meio milissegundo e compra um sistema nervoso.” Discuta o que o atraso paga — transmissão unidirecional, amplificação, inibição, plasticidade — e onde o corpo usa sinapses elétricas em seu lugar.

Solução

Solução de Exercício 20.12.

O atraso compra: a transmissão num único sentido; a amplificação (um único impulso libera centenas de quanta e pode excitar uma célula maior); a inibição, que uma junção elétrica não consegue fazer; e a plasticidade, pois o número de quanta e de receptores pode mudar com o uso, que é como os circuitos aprendem. As sinapses elétricas são usadas onde a sincronia e a velocidade importam mais que o processamento: os circuitos de fuga, o músculo cardíaco, algumas redes inibitórias.

20.7 Problema: O reflexo patelar cronometrado

Problema 20.1

Problema de fim de semana — o reflexo de estiramento acompanhado do toque no tendão ao chute, com o potencial de repouso do neurônio calculado, a condução do impulso cronometrada ao longo dos dois ramos do arco, o conteúdo quântico da sinapse medido e a latência inteira explicada, até o potencial de repouso, os tempos de condução, o conteúdo quântico e a latência do reflexo

Dados a $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ : potássio 140 dentro, 4 fora; sódio 12 dentro, 145 fora ( $\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ); $g_{\mathrm K} : g_{\mathrm{Na}} = 25 : 1$ em repouso. Axônios sensitivos e motores: $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ , mielinizados, $90\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ , $0.9\,\mathrm{m}$ em cada sentido. Atraso sináptico de $0.6\,\mathrm{ms}$ ; ativação do músculo após seu próprio potencial de ação: $5\,\mathrm{ms}$ . Sinapse central em baixo cálcio: 300 tentativas, 111 falhas. Quantum de $0.4\,\mathrm{mV}$ ; limiar $15\,\mathrm{mV}$ acima do repouso. $R_m = 1\,\Omega\,\mathrm{m}^{2}$ , $R_i = 1\,\Omega\,\mathrm{m}$ ; a mielina multiplica $R_m$ por 250.

Parte I — O neurônio em repouso.

Calcule $E_{\mathrm K}$ e $E_{\mathrm{Na}}$ .
Calcule o potencial de repouso a partir da razão das condutâncias.
O potássio extracelular sobe para $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ (como após um exercício intenso). Recalcule $E_{\mathrm K}$ e o potencial de repouso, e diga o que isso faz com a excitabilidade.
A bomba para. Explique o que acontece com os gradientes e com o potencial ao longo de horas, e por que a célula incha.
Quantos íons de sódio entram num axônio de $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ por milímetro por impulso, se a capacitância da membrana é de $0.01\,\mathrm{F}/\mathrm{m}^{2}$ e o potencial oscila $100\,\mathrm{mV}$ ? ( $Q = CV$ ; um íon leva $1.6 \times 10^{-19}\,\mathrm{C}$ .)
Em que fração isso altera a concentração interna de sódio (volume do axônio por milímetro)?
A bomba exporta três íons de sódio por ATP. Quantos ATP custa desfazer um impulso por milímetro de axônio?

Parte II — A condução.

Calcule o tempo para que o impulso sensitivo chegue à medula espinal e para que o impulso motor chegue ao músculo.
Calcule a constante de espaço de um axônio nu de $15\,\text{µ}\mathrm{m}$ e a do mesmo axônio sob a mielina.
Um internó mede $1.5\,\mathrm{mm}$ . Que fração da despolarização do nó chega passivamente ao nó seguinte, com e sem mielina? Qual dos casos consegue levar o nó seguinte ao limiar ( $15\,\mathrm{mV}$ a partir de um impulso de $100\,\mathrm{mV}$ )?
Sem mielina, o mesmo axônio conduziria a $\sqrt{15}$ m/s. Calcule a viagem de ida e volta e comente.
Um trecho de $4\,\mathrm{mm}$ perde sua mielina. Calcule a fração do sinal que o atravessa e diga se o reflexo sobrevive.
Por que o período refratário faz o impulso se propagar num único sentido ao longo do axônio sensitivo?

Parte III — A sinapse.

Calcule a média do conteúdo quântico $m$ a partir das falhas.
Calcule as frações previstas de respostas de 1, 2 e 3 quanta, e os números esperados entre as 300 tentativas.
Calcule o potencial pós-sináptico médio.
Em cálcio normal, a mesma sinapse tem $m = 60$ . Qual é a probabilidade de uma falha, e a resposta média? Uma única sinapse desse tipo faz o neurônio motor disparar?
O neurônio motor recebe $20$ dessas sinapses sensitivas ativas ao mesmo tempo. Explique como elas se somam e se o limiar é atingido.
Uma sinapse inibitória no mesmo neurônio abre canais de cloreto ( $E_{\mathrm{Cl}} = -70\,\mathrm{mV}$ , o potencial de repouso). Explique como ela pode reduzir a resposta excitatória sem hiperpolarizar a célula.

Parte IV — O reflexo inteiro.

Some: condução sensitiva, atraso sináptico, condução motora, atraso neuromuscular ( $0.6\,\mathrm{ms}$ ), ativação do músculo. Compare com os $30\,\mathrm{ms}$ medidos.
De onde vem o restante da latência medida?
O reflexo tem uma única sinapse (monossináptico). Explique por que um reflexo de retirada, com duas ou três sinapses na medula, é mais lento, porém mais flexível.
O mesmo toque numa paciente com desmielinização periférica dá um reflexo $60\,\mathrm{ms}$ atrasado. Estime a velocidade de condução em seus nervos.
Uma dose de tetrodotoxina bloqueia metade dos canais de sódio. Preveja o efeito sobre o limiar, o impulso e o reflexo.
Enuncie o resultado: o potencial de repouso, os tempos de condução sensitiva e motora, o conteúdo quântico $m$ e a latência calculada do reflexo.

Solução

Solução de Problema 20.1.

1. $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(4/140) = -95\,\mathrm{mV}$ ; $E_{\mathrm{Na}} = 61.5\log_{10}(145/12) = +67\,\mathrm{mV}$ . 2. $(25\times(-95) + 67)/26 = -89\,\mathrm{mV}$ . 3. $E_{\mathrm K} = 61.5\log_{10}(8/140) = -76\,\mathrm{mV}$ ; $V = (25\times(-76) + 67)/26 = -71\,\mathrm{mV}$ : mais perto do limiar, portanto mais excitável de início — e, se persistir, menos, pois os canais de sódio se inativam no nível despolarizado. 4. Os gradientes se desfazem ao longo de horas, à medida que o sódio entra e o potássio sai; o potencial deriva para zero; com a bomba parada, os ânions impermeantes da célula atraem cloreto e água, e ela incha. 5. Superfície por milímetro $\pi\times 15\times 10^{-6}\times 10^{-3} = 4.7 \times 10^{-8}\,\mathrm{m}^{2}$ ; $C = 4.7 \times 10^{-10}\,\mathrm{F}$ ; $Q = CV = 4.7 \times 10^{-11}\,\mathrm{C}$ : $2.9\times 10^{8}$ íons. 6. Volume por milímetro $\pi(7.5\times 10^{-6})^{2}\times 10^{-3} = 1.8 \times 10^{-13}\,\mathrm{m}^{3} = 1.8 \times 10^{-10}\,\mathrm{L}$ , que contém $12\times 10^{-3}\times 1.8\times 10^{-10} = 2.1\times 10^{-12}$ mol, $1.3\times 10^{12}$ íons: uma mudança de $2\times 10^{-4}$ . 7. $2.9\times 10^{8}/3 \approx 10^{8}$ ATP por milímetro por impulso. 8. $0.9/90 = 10\,\mathrm{ms}$ em cada sentido. 9. Nu: $\sqrt{1\times 15\times 10^{-6}/4} = 1.9\,\mathrm{mm}$ ; mielinizado: $\times\sqrt{250} = 31\,\mathrm{mm}$ . 10. Nu: $e^{-1.5/1.9} = 0.45$ , $45\,\mathrm{mV}$ ; mielinizado: $e^{-1.5/31} = 0.95$ , $95\,\mathrm{mV}$ . Ambos superam o limiar de $15\,\mathrm{mV}$ ; mas o axônio nu precisa carregar toda a sua membrana no caminho, o que o torna lento, ao passo que sob a mielina quase nada se perde ou é carregado. 11. $\sqrt{15} = 3.9\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ : $0.23\,\mathrm{s}$ em cada sentido, quase meio segundo para a ida e volta — lento demais para um reflexo que precisa corrigir um tropeço. 12. $e^{-4/1.9} = 0.12$ : $12\,\mathrm{mV}$ no nó distante, abaixo do limiar — o impulso é bloqueado e o reflexo se perde. 13. Atrás do impulso, os canais de sódio ficam inativados por um ou dois milissegundos, de modo que a membrana recém-percorrida não pode ser reexcitada e a onda só consegue avançar. 14. $m = \ln(300/111) = 1.0$ . 15. $P(1) = 0.37$ , $P(2) = 0.18$ , $P(3) = 0.06$ : cerca de 110, 55 e 18 das 300 tentativas. 16. $1.0\times 0.4 = 0.4\,\mathrm{mV}$ . 17. $P(0) = e^{-60} \approx 10^{-26}$ : nunca; resposta média de $24\,\mathrm{mV}$ , acima do limiar de $15\,\mathrm{mV}$ : uma única sinapse desse tipo faz o neurônio motor disparar. 18. Vinte sinapses ativas ao mesmo tempo somam suas correntes (somação espacial), de modo sublinear à medida que o potencial se aproxima do potencial de reversão dos canais; mesmo com $m = 1$ cada uma, dariam $8\,\mathrm{mV}$ , e com o $m$ normal muito mais que o limiar. 19. Abrir canais de cloreto com $E_{\mathrm{Cl}} = V_{\text{repouso}}$ acrescenta condutância sem mover o potencial; a corrente excitatória passa então por uma membrana com mais fugas e produz uma despolarização menor — é a inibição por derivação. 20. $10 + 0.6 + 10 + 0.6 + 5 = 26\,\mathrm{ms}$ , contra $30\,\mathrm{ms}$ medidos. 21. A ativação do próprio receptor no fuso muscular, a propagação do potencial de ação da fibra muscular ao longo da fibra (metros por segundo ao longo de centímetros) e a latência mecânica antes que a força apareça. 22. Cada sinapse acrescenta meio milissegundo e um interneurônio acrescenta uma célula; mas os interneurônios permitem inverter o sinal (inibindo o antagonista), combiná-lo com outros e deixá-lo ser modulado pelo encéfalo — um reflexo que pode ser moldado. 23. $90 - 6.2 = 84\,\mathrm{ms}$ de condução para $1.8\,\mathrm{m}$ : cerca de $21\,\mathrm{m}/\mathrm{s}$ . 24. Metade da corrente de entrada em cada voltagem: o limiar sobe, o impulso fica menor e mais lento, a margem de segurança em cada nó diminui e o impulso pode falhar; o reflexo enfraquece ou desaparece. 25. Potencial de repouso de $-89\,\mathrm{mV}$ ; $10\,\mathrm{ms}$ em cada sentido; $m = 1.0$ ; latência calculada de $26\,\mathrm{ms}$ .

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