Biologia universitária — 2.º ano · Bachelor Year 2

8Reprodução sexuada dos mamíferos

Um óvulo humano tem um décimo de milímetro de diâmetro e é a maior célula do corpo; um espermatozoide é um núcleo com uma hélice, um entre trezentos milhões liberados de uma só vez, dos quais algumas dezenas chegarão ao óvulo e um só entrará nele. Em uma semana, o óvulo fecundado se tornou uma esfera oca que se aprofunda na parede do útero e constrói, a partir de suas próprias células externas, um órgão — a placenta — através do qual a mãe o alimentará durante nove meses. Depois ele nasce e é alimentado com leite. Todo mamífero faz isso; nenhum outro animal faz tudo isso. Este capítulo acompanha os gametas até a fecundação, o embrião até a implantação e o organismo ao longo da gestação, do parto e da lactação, e termina com o modo como os dois sexos são formados.

8.1 Gônadas e gametas

Definição 8.1 (O testículo e a espermatogênese)

O testículo é uma massa de túbulos seminíferos, com várias centenas de metros no total, cujas paredes produzem os espermatozoides; entre os túbulos ficam as células de Leydig, que produzem testosterona. Na parede do túbulo, as espermatogônias da borda externa se dividem por mitose, mantendo uma população de células-tronco e enviando células para o interior; estas crescem em espermatócitos primários, que passam pela meiose I (dando dois espermatócitos secundários) e pela meiose II (dando quatro espermátides haploides); as espermátides perdem a maior parte do citoplasma, condensam o núcleo, desenvolvem um flagelo e cobrem o núcleo com o acrossomo, uma vesícula de enzimas, tornando-se espermatozoides, que são liberados na luz do túbulo. Grandes células de Sertoli atravessam a parede, nutrem as células germinativas e formam, por junções oclusivas entre si, uma barreira hematotesticular que mantém o sistema imune afastado de células que só aparecem na puberdade. A sequência inteira leva cerca de $64$ dias no homem e produz uns $10^{8}$ espermatozoides por dia, da puberdade à velhice. Os espermatozoides saem do testículo imóveis e amadurecem no epidídimo durante duas semanas.

Um túbulo seminífero em corte transversal. As células germinativas amadurecem da parede externa (espermatogônias) para o interior (espermatócitos, espermátides, espermatozoides na luz), sustentadas pelas células de Sertoli; as células de Leydig, entre os túbulos, produzem testosterona.

À esquerda: túbulos seminíferos em corte, com as células germinativas dispostas em camadas da parede até a luz. À direita: espermatozoides ao microscópio eletrônico de varredura, com o capuz acrossômico visível nas cabeças.

Definição 8.2 (O ovário e a ovogênese)

A ovogênese é a imagem espelhada da espermatogênese em quase todos os aspectos. As ovogônias só se multiplicam no feto: ao nascer, uma menina tem um estoque de cerca de um milhão de ovócitos primários, cada um parado na prófase I da meiose e envolto por uma única camada de células — um folículo primordial —, e nenhum novo jamais é produzido. A partir da puberdade, a cada mês uma coorte de folículos cresce: o ovócito aumenta, as células da granulosa que o cercam se multiplicam em camadas, forma-se uma teca externa, abre-se uma cavidade cheia de líquido (o folículo de Graaf, com dois centímetros de diâmetro) e, em geral, um único folículo chega à ovulação: o ovócito, que só agora completa a meiose I e para de novo na metáfase II, é expulso com seu halo de células da granulosa para a tuba uterina. O folículo esvaziado se torna o corpo lúteo, uma glândula temporária de progesterona. A meiose produz um óvulo e três minúsculos corpúsculos polares — todo o citoplasma vai para uma célula —, e a meiose II só se completa se um espermatozoide entrar. Do milhão de ovócitos, cerca de $400$ são ovulados ao longo da vida; os demais degeneram (atresia) e, quando o estoque se esgota, por volta dos cinquenta anos, os ciclos param: é a menopausa.

As duas gametogêneses no tempo. Os ovócitos são todos produzidos antes do nascimento e liberados um a um a partir de um estoque finito; os espermatozoides são produzidos continuamente a partir de células-tronco durante toda a vida adulta.

Um ovócito ovulado: a célula, seu envoltório transparente (a zona pelúcida) e a nuvem de células da granulosa que deixou o folículo com ela.

8.2 A fecundação

Proposição 8.3 (As etapas da fecundação)

Os espermatozoides depositados na vagina — cerca de $3\times 10^{8}$ — atravessam o muco cervical, são levados útero acima por suas contrações, e algumas centenas chegam em uma hora à ampola da tuba uterina, onde o óvulo espera durante um dia. No caminho, os espermatozoides passam pela capacitação: secreções do trato feminino removem proteínas de revestimento de suas membranas e os tornam hiperativos. Junto ao óvulo, um espermatozoide atravessa as células da granulosa, liga-se a uma glicoproteína da zona pelúcida e sofre a reação acrossômica, liberando enzimas que digerem um caminho através da zona; sua membrana se funde com a do óvulo, e o núcleo do espermatozoide entra. O óvulo responde em segundos: o cálcio se propaga por ele, e os grânulos corticais liberam enzimas que endurecem a zona e removem seus receptores de espermatozoides — é a reação cortical, o bloqueio da polispermia. O óvulo completa a meiose II, expulsa o segundo corpúsculo polar, e os dois pronúcleos haploides replicam seu DNA, se aproximam e entram na primeira mitose: o zigoto tem um dia. A especificidade de espécie está nas proteínas da zona, e é por isso que um espermatozoide de camundongo não entra num óvulo humano.

Evidências. Edwards e Steptoe (1978) fecundaram um ovócito humano, retirado do ovário pouco antes da ovulação, com espermatozoides capacitados numa placa, cultivaram o embrião até oito células e o devolveram ao útero, onde ele se implantou e nasceu: a fecundação in vitro. Cada etapa da sequência acima fora antes esclarecida no ouriço-do-mar e no camundongo, em que a fusão, a onda de cálcio e a liberação dos grânulos corticais podem ser observadas; no camundongo, a eliminação por mutação de uma glicoproteína da zona (ZP2 ou ZP3) produz óvulos aos quais os espermatozoides não conseguem se ligar. ∎

Teorema 8.4 (Por que um óvulo precisa de milhões de espermatozoides)

Se, de $N$ espermatozoides depositados, cada um alcança a superfície do óvulo de modo independente com uma pequena probabilidade $\pi$ , o número dos que chegam segue uma lei de Poisson de média $m = N\pi$ , e a probabilidade de que pelo menos um chegue é

P = 1 - e^{-m}.

Com $N = 3\times 10^{8}$ e $\pi \approx 10^{-8}$ , $m \approx 3$ e $P \approx 0.95$ ; com $N = 2\times 10^{7}$ (o limiar clínico de contagem baixa de espermatozoides), $m = 0.2$ e $P = 0.18$ . A mesma aritmética mostra por que o bloqueio da polispermia é indispensável: quando $P$ é alto, vários espermatozoides chegam com poucos segundos de diferença, e um óvulo penetrado por dois seria triploide e morreria.

Demonstração. Cada espermatozoide é uma tentativa independente, com probabilidade de sucesso $\pi$ ; o número de sucessos é binomial, o que, para $N$ grande e $\pi$ pequeno, dá uma lei de Poisson de média $N\pi$ . A probabilidade de zero sucessos é $e^{-m}$ , logo a de pelo menos um é $1 - e^{-m}$ ; a probabilidade de dois ou mais é $1 - e^{-m}(1 + m)$ , cerca de $0.8$ para $m = 3$ . ∎

A fecundação em quatro etapas: a ligação à zona, a reação acrossômica, a fusão e a onda de cálcio, e a reação cortical, que fecha o óvulo aos outros espermatozoides enquanto ele termina a meiose.

8.3 A implantação e a placenta

Definição 8.5 (Clivagem, blastocisto, implantação)

O zigoto se divide a cada doze a vinte horas sem crescer (clivagem) enquanto desce pela tuba uterina: duas células, quatro, oito, uma esfera compacta de dezesseis (a mórula) e, no quinto dia, um blastocisto de cerca de cem células: uma camada externa, o trofoblasto, em torno de uma cavidade, com um aglomerado de células de um lado, a massa celular interna. O trofoblasto construirá a placenta e os anexos; a massa celular interna se tornará o embrião — e, retirada nesse estágio, dá as células-tronco embrionárias. No sexto dia, o blastocisto eclode de sua zona, adere ao revestimento do útero, e o trofoblasto o invade: células se fundem numa frente multinucleada que digere o tecido materno e abre os capilares maternos, de modo que, no décimo segundo dia, o embrião está enterrado na parede e banhado em sangue materno. É a implantação. Ela só dá certo num útero preparado pela progesterona, numa janela de poucos dias; cerca de metade de todas as concepções humanas fracassa antes dessa etapa ou nela, geralmente por erros cromossômicos do óvulo.

Um blastocisto no quinto dia: o trofoblasto externo em torno da cavidade e a massa celular interna — o futuro embrião — de um lado.

Definição 8.6 (A placenta)

A placenta é um órgão construído em conjunto pelo embrião (o córion, a partir do trofoblasto) e pela mãe (o revestimento uterino). Vilosidades coriônicas em forma de dedos, ramificadas numa superfície de cerca de $12\,\mathrm{m}^{2}$ no fim da gestação, pendem em lagos de sangue materno trazido pelas artérias uterinas a meio litro por minuto; dentro de cada vilosidade correm capilares fetais, ligados ao feto pelas duas artérias e pela veia do cordão umbilical. Os dois sangues nunca se misturam: são separados pela parede da vilosidade, alguns micrômetros de trofoblasto e de endotélio capilar, através da qual o oxigênio, o $\mathrm{CO_2}$ , a água, a ureia e as moléculas lipossolúveis se difundem, a glicose e os aminoácidos são levados por transportadores, e os anticorpos maternos (IgG) são transportados por receptores, dando ao recém-nascido seus primeiros meses de imunidade. A placenta é também uma glândula: desde os primeiros dias, o trofoblasto secreta a gonadotrofina coriônica humana (hCG), que mantém o corpo lúteo produzindo progesterona, e a partir do terceiro mês a própria placenta produz a progesterona e os estrógenos que mantêm a gestação (Capítulo 9). Ela é, na prática, um pulmão, um intestino, um rim e uma glândula endócrina que cresce por nove meses e é descartada no nascimento.

A placenta: as vilosidades fetais, com capilares fetais, pendem num espaço cheio de sangue materno vindo das artérias espiraladas. Os dois sangues fazem trocas através da parede da vilosidade e nunca se misturam.

Teorema 8.7 (As trocas através da placenta)

Um gás que atravessa uma membrana de área $A$ e espessura $d$ passa a uma taxa $J = K\,A\,\Delta P/d$ , em que $\Delta P$ é a diferença de sua pressão parcial e $K$ a permeabilidade do tecido. Para o oxigênio no tecido, $K \approx 3 \times 10^{-8}\,\mathrm{mL}/(\mathrm{cm}\,\mathrm{min}\,\mathrm{mmHg})$ ; com $A = 12\,\mathrm{m}^{2}$ , $d = 3.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ e $\Delta P = 20\,\mathrm{mmHg}$ ( $40\,\mathrm{mmHg}$ maternos no espaço interviloso contra $20\,\mathrm{mmHg}$ na artéria umbilical), a placenta poderia transferir cerca de $200\,\mathrm{mL}$ de oxigênio por minuto, umas oito vezes os $25\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ que um feto a termo consome. A transferência de oxigênio é, portanto, limitada não pela difusão, mas pelo fluxo sanguíneo; o feto funciona a uma baixa pressão de oxigênio e compensa com uma hemoglobina de maior afinidade e uma contagem maior de hemácias.

Demonstração. A lei de Fick diz que o fluxo é proporcional ao gradiente $\Delta P/d$ e à área; a constante $K$ incorpora a solubilidade e o coeficiente de difusão do gás no tecido. Numericamente: $3\times 10^{-8}\times 1.2\times 10^{5}\times 20/(3.5\times 10^{-4}) = 206\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ com $A$ em $\mathrm{cm}^{2}$ e $d$ em $\mathrm{cm}$ . A demanda fetal é de cerca de $7\,\mathrm{mL}$ por quilograma por minuto para $3.5\,\mathrm{kg}$ . ∎

8.4 Gestação, parto e lactação

Proposição 8.8 (Gestação e parto)

A gestação dura $20$ dias no camundongo, $280$ no ser humano e $660$ no elefante — aproximadamente como a potência um quarto da massa corporal, com os primatas lentos para o seu tamanho. Ela é mantida pela progesterona, que mantém o músculo uterino em repouso e o colo do útero fechado. O nascimento (parto) é desencadeado pelo próprio feto: o cortisol de suas suprarrenais, que sobe no fim da gestação, faz a placenta passar da progesterona ao estrógeno, que dota o útero de receptores de ocitocina e de junções comunicantes e inicia a liberação de prostaglandinas. Então uma retroalimentação positiva assume o controle: a cabeça pressiona o colo do útero, nervos sensitivos sinalizam ao hipotálamo, a ocitocina é liberada pela neuro-hipófise, o útero se contrai, a cabeça pressiona com mais força; a alça se intensifica até o nascimento, após o qual o estímulo cessa e a alça para — uma das poucas retroalimentações positivas da fisiologia, e uma que precisa terminar num evento. A placenta é expelida minutos depois.

Evidências. Ferguson (1941) mostrou no coelho que distender o colo do útero provocava contrações uterinas e que seccionar a medula espinal ou remover a neuro-hipófise abolia a resposta: um reflexo neuroendócrino do colo à hipófise e ao útero. A ocitocina, isolada e sintetizada por du Vigneaud em 1953, é hoje o fármaco padrão para induzir o trabalho de parto. ∎

Proposição 8.9 (A lactação)

A glândula mamária, uma glândula sudorípara modificada, é construída durante a gestação pelo estrógeno, pela progesterona e pela prolactina, mas impedida de secretar pela progesterona; quando a placenta sai, a progesterona cai e, sob a ação da prolactina da adeno-hipófise, os alvéolos começam a produzir leite. Dois reflexos comandam o processo: a sucção estimula a liberação de prolactina (que mantém a síntese e suprime a ovulação) e a de ocitocina (que contrai as células em torno dos alvéolos e ejeta o leite). O leite humano contém cerca de $7\,\%$ de lactose, $4\,\%$ de gordura, $1\,\%$ de proteína e $2.9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mL}$ ; o colostro dos primeiros dias é rico em anticorpos (IgA) que revestem o intestino do bebê. Uma mãe produz cerca de $750\,\mathrm{mL}$ por dia, a um custo de cerca de $2.5\,\mathrm{MJ}$ — um quarto de sua alimentação — durante meses; a lactação é a parte mais cara da reprodução dos mamíferos, e a que dá nome à classe.

8.5 A formação dos dois sexos

Proposição 8.10 (Determinação e diferenciação do sexo)

Até a sexta semana, um embrião humano de qualquer sexo tem o mesmo equipamento: uma gônada indiferenciada, dois pares de ductos (de Wolff e de Müller) e genitália externa neutra. O gene SRY, no cromossomo Y, é ativado na gônada e a transforma num testículo; sem ele, a gônada se torna um ovário. O testículo fetal faz então duas coisas: suas células de Sertoli secretam o hormônio anti-Mülleriano, que faz os ductos de Müller regredirem, e suas células de Leydig secretam testosterona, que mantém os ductos de Wolff (os futuros epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais) e, convertida em di-hidrotestosterona, molda a genitália externa em pênis e escroto. Na ausência dos dois sinais, os ductos de Wolff regridem, os ductos de Müller se tornam as tubas uterinas, o útero e a parte superior da vagina, e a genitália se desenvolve como feminina. O caminho feminino é o que se toma quando nada é dito: o caminho masculino precisa ser imposto ativamente pelo testículo, e cada etapa em que a imposição falha — um SRY mutante, um receptor hormonal ausente — dá um indivíduo XY com corpo feminino ou intermediário.

Evidências. Jost (1947) removeu as gônadas de fetos de coelho, ainda no útero, antes que seus ductos se diferenciassem: os fetos castrados de ambos os sexos cromossômicos desenvolveram útero, tubas uterinas e genitália feminina. Um cristal de testosterona implantado num feto castrado manteve os ductos de Wolff daquele lado, mas não eliminou os ductos de Müller; um testículo fetal enxertado fez as duas coisas, do seu próprio lado: o testículo precisa produzir um segundo fator, então desconhecido, para suprimir os ductos femininos, identificado trinta anos depois como o hormônio anti-Mülleriano. Mais tarde, o efeito de reversão sexual de um pequeno fragmento do cromossomo Y localizou o interruptor no SRY (1990), e um camundongo XX portador apenas do gene Sry se desenvolveu como macho. ∎

A diferenciação sexual: o testículo, formado sob a ação do SRY, impõe o caminho masculino com dois hormônios; na ausência deles, o corpo se desenvolve como feminino. — A diferenciação sexual: o testículo, formado sob a ação do *SRY*, impõe o caminho masculino com dois hormônios; na ausência deles, o corpo se desenvolve como feminino.

8.6 Exercícios

Exercício 8.1 ★

Compare a espermatogênese e a ovogênese: quando as células-tronco se dividem, quantos gametas uma meiose produz, quanto tempo leva a produção de um gameta, onde ficam as paradas e quantos gametas são produzidos ao longo da vida.

Solução

Solução de Exercício 8.1.

As espermatogônias se dividem desde a puberdade por toda a vida; as ovogônias, só no feto. Uma meiose dá quatro espermatozoides, mas um único óvulo (e três corpúsculos polares). Um espermatozoide leva cerca de 64 dias, mais duas semanas de maturação; um óvulo fica parado na prófase I desde antes do nascimento até o mês de sua ovulação — décadas — e de novo na metáfase II até a fecundação. Um homem produz $10^{8}$ espermatozoides por dia, uns $10^{12}$ ao longo da vida; uma mulher ovula cerca de 400 óvulos.

Exercício 8.2 ★

Liste as etapas da fecundação, desde a chegada de um espermatozoide à zona até a primeira mitose, e diga qual etapa bloqueia a polispermia.

Solução

Solução de Exercício 8.2.

Ligação à zona pelúcida; reação acrossômica e digestão de um caminho; fusão das membranas e entrada do núcleo do espermatozoide; onda de cálcio e reação cortical (endurecimento da zona, perda de seus receptores: o bloqueio da polispermia); término da meiose II e expulsão do segundo corpúsculo polar; formação dos dois pronúcleos, replicação do DNA, primeira mitose.

Exercício 8.3 ★

Cite as duas populações celulares do blastocisto e o destino de cada uma. Em que dia começa a implantação, e que hormônio precisa ter preparado o útero?

Solução

Solução de Exercício 8.3.

O trofoblasto (camada externa) forma a placenta e os anexos; a massa celular interna forma o embrião. A implantação começa no dia 6 ou 7 após a fecundação, num revestimento uterino preparado pela progesterona do corpo lúteo.

Exercício 8.4 ★

Para cada item a seguir, diga se atravessa a placenta e como: oxigênio, glicose, hemácias maternas, anticorpos IgG, ureia, álcool, a maioria das bactérias.

Solução

Solução de Exercício 8.4.

Oxigênio: difusão. Glicose: transporte facilitado. Hemácias maternas: não atravessam (os sangues nunca se misturam). IgG: transporte mediado por receptor. Ureia: difusão, do feto para a mãe. Álcool: difunde-se livremente. Bactérias: em geral não atravessam (algumas, como as da sífilis e a listéria, atravessam).

Exercício 8.5 ★★

Com $\pi = 10^{-8}$ por espermatozoide, calcule a probabilidade de fecundação para contagens de espermatozoides de $3\times 10^{8}$ , $10^{8}$ , $4\times 10^{7}$ e $10^{7}$ . Em que contagem ela cai abaixo de metade? O que isso diz sobre a forma da relação dose–resposta entre a fertilidade e a contagem de espermatozoides?

Solução

Solução de Exercício 8.5.

$m = 3, 1, 0.4, 0.1$ : $P = 0.95, 0.63, 0.33, 0.095$ . Abaixo de metade quando $m < \ln 2 = 0.69$ , isto é, abaixo de $7\times 10^{7}$ espermatozoides. A curva satura: acima de cerca de $10^{8}$ , espermatozoides a mais quase nada acrescentam; abaixo disso, a fertilidade cai quase em proporção à contagem.

Exercício 8.6 ★★

Uma menina nasce com $10^{6}$ ovócitos, tem $300\,000$ na puberdade (aos 13 anos) e cerca de $1000$ aos 50, tendo ovulado $400$ . Calcule a taxa média de atresia (ovócitos perdidos por dia) antes e depois da puberdade, e compare com a taxa de ovulação.

Solução

Solução de Exercício 8.6.

Antes da puberdade: $7\times 10^{5}$ perdidos em 13 anos ( $4750$ dias): cerca de 150 por dia. Depois: $299\,000$ perdidos em 37 anos ( $13\,500$ dias): 22 por dia; ovulação $400/13\,500 = 0.03$ por dia. A atresia supera a ovulação na razão de setecentos para um; o estoque não se esgota pela ovulação, mas pela morte dos ovócitos.

Exercício 8.7 ★★

A hemoglobina fetal tem uma pressão de meia saturação $P_{50} = 19\,\mathrm{mmHg}$ , e a hemoglobina adulta, $27\,\mathrm{mmHg}$ ; tome a saturação como $S = P^{n}/(P_{50}^{n} + P^{n})$ com $n = 2.7$ . Calcule as duas saturações a $30\,\mathrm{mmHg}$ , a pressão na veia umbilical, e explique a vantagem.

Solução

Solução de Exercício 8.7.

Adulta: $(30/27)^{2.7} = 1.33$ , $S = 1.33/2.33 = 0.57$ . Fetal: $(30/19)^{2.7} = 3.4$ , $S = 3.4/4.4 = 0.77$ . Às baixas pressões da placenta, o sangue fetal carrega um quinto a mais de oxigênio do que o sangue adulto carregaria, e o descarrega nos tecidos a pressões em que a hemoglobina adulta já estaria meio vazia.

Exercício 8.8 ★★

A hCG aparece no sangue materno na implantação (dia 7 após a fecundação) a cerca de $1\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ e dobra a cada dois dias; um teste de gravidez detecta $25\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ . Em que dia após a fecundação o teste dá positivo? Em que dia após a última menstruação (com ovulação no dia 14)?

Solução

Solução de Exercício 8.8.

$2^{k} = 25$ : $k = 4.6$ duplicações, $9.3\,\mathrm{d}$ : dia 16 a 17 após a fecundação; dia 30 a 31 após a última menstruação — mais ou menos o dia em que a menstruação atrasa.

Exercício 8.9 ★★

Recalcule a transferência placentária de oxigênio do teorema para uma placenta de $6\,\mathrm{m}^{2}$ com uma parede de vilosidade de $10\,\text{µ}\mathrm{m}$ , como em algumas patologias, e compare com a demanda fetal. O que acontece com o feto?

Solução

Solução de Exercício 8.9.

$3\times 10^{-8}\times 6\times 10^{4}\times 20/10^{-3} = 36\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ contra uma demanda de $25\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ : a margem cai de oito para uma e meia; o feto fica hipóxico diante de qualquer esforço adicional, cresce devagar e pode precisar de parto antecipado.

Exercício 8.10 ★★★

Preveja o sistema de ductos e a genitália externa de: (a) um feto XY cujas células não têm o receptor de testosterona; (b) um feto XY sem hormônio anti-Mülleriano; (c) um feto XX exposto a muita testosterona vinda de suas suprarrenais; (d) um feto XX que leva o SRY num cromossomo X. Explique cada caso a partir dos resultados de Jost.

Solução

Solução de Exercício 8.10.

(a) Os testículos se formam e secretam os dois hormônios; o AMH elimina os ductos de Müller, mas a testosterona não consegue agir: os ductos de Wolff regridem e a genitália externa é feminina — uma mulher com testículos e sem útero. (b) A testosterona age, o AMH não: um homem com epidídimo, ducto deferente e genitália masculina, mais um útero e tubas uterinas. (c) Ovários e derivados dos ductos de Müller (sem testículo, sem AMH); os andrógenos suprarrenais virilizam a genitália externa em graus variados. (d) O SRY forma testículos, que impõem o caminho masculino: um homem com dois cromossomos X, estéril porque faltam os genes do Y necessários à espermatogênese.

Exercício 8.11 ★★★

Os gêmeos idênticos surgem quando um embrião se divide. Se ele se divide antes do dia 3, os gêmeos têm placentas e bolsas separadas; entre os dias 4 e 8, uma placenta e duas bolsas; entre os dias 8 e 13, uma placenta e uma bolsa; mais tarde, são siameses. Numa série de gêmeos idênticos, $30\,\%$ têm placentas separadas, $68\,\%$ uma placenta e duas bolsas, $2\,\%$ uma bolsa. Deduza que estágio do desenvolvimento se divide com mais frequência, e explique em termos do blastocisto quais estruturas são compartilhadas em cada caso.

Solução

Solução de Exercício 8.11.

A mais comum ( $68\,\%$ ) é a divisão entre os dias 4 e 8: depois de o trofoblasto se formar (portanto uma placenta), mas antes do âmnio (portanto duas bolsas). Antes do dia 3, cada metade forma seu próprio trofoblasto, daí duas placentas ( $30\,\%$ ); depois do dia 8, o âmnio já está formado e é compartilhado ( $2\,\%$ ). Dividir a massa celular interna depois que o trofoblasto se determinou é, pelo visto, o evento mais fácil.

Exercício 8.12 ★★★

Os marsupiais dão à luz, após poucas semanas, um filhote do tamanho de um feijão, que completa seu crescimento preso a uma teta na bolsa; os mamíferos placentários têm gestações longas e dão à luz um filhote grande. Compare as duas estratégias em termos de custo materno, de risco e da capacidade da mãe de abandonar uma ninhada numa estação ruim, e sugira por que os placentários deslocaram os marsupiais em todos os continentes, exceto a Austrália.

Solução

Solução de Exercício 8.12.

Um marsupial investe pouco antes do nascimento: uma gestação curta, um filhote minúsculo e uma lactação que pode ser interrompida abandonando o filhote da bolsa se vier a seca, de modo que o risco da mãe por tentativa é baixo e ela pode tentar de novo imediatamente. Um placentário investe muito numa gestação longa, com um filhote grande e bem desenvolvido que sobrevive melhor ao nascer, ao custo de uma mãe comprometida durante meses e vulnerável nesse período. Em ambientes produtivos e previsíveis, a maior sobrevivência dos filhotes placentários vence; o clima errático da Austrália recompensa a opção de abandono dos marsupiais, e seu isolamento manteve os placentários afastados até recentemente.

8.7 Problema: Uma gravidez em números

Problema 8.1

Problema de fim de semana — uma gravidez humana acompanhada do espermatozoide ao leite, pelas probabilidades de fecundação, pelo calendário da implantação e de seu hormônio, pela capacidade de trocas da placenta e pelo custo energético da gestação e da lactação, até a probabilidade de fecundação, o dia em que o teste dá positivo, a margem de oxigênio da placenta e o custo de um dia de leite

Dados: $3\times 10^{8}$ espermatozoides por ejaculação, cada um alcançando o óvulo com probabilidade $10^{-8}$ ; os espermatozoides nadam a $50\,\text{µ}\mathrm{m}/\mathrm{s}$ ; a ampola fica a $15\,\mathrm{cm}$ do colo do útero. hCG na implantação (dia 7) de $1\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ , dobrando a cada $2\,\mathrm{d}$ , limiar do teste de $25\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ . Placenta a termo: $12\,\mathrm{m}^{2}$ , parede de $3.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ , $K_{\mathrm{O_2}} = 3 \times 10^{-8}\,\mathrm{mL}/(\mathrm{cm}\,\mathrm{min}\,\mathrm{mmHg})$ , $\Delta P = 20\,\mathrm{mmHg}$ ; feto de $3.5\,\mathrm{kg}$ que consome $7\,\mathrm{mL}$ de oxigênio por quilograma por minuto; fluxo sanguíneo placentário materno de $500\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ , com $0.16\,\mathrm{mL}$ de oxigênio por mililitro de sangue. Glicose: o feto usa $5\,\mathrm{mg}$ por quilograma por minuto; sangue materno a $0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ . Leite: $750\,\mathrm{mL}/\mathrm{d}$ a $2.9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mL}$ , produzido com $80\,\%$ de eficiência; o bebê ganha $30\,\mathrm{g}/\mathrm{d}$ de tecido a $6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ depositados e gasta $300\,\mathrm{kJ}/\mathrm{kg}/\mathrm{d}$ com a manutenção, pesando $4\,\mathrm{kg}$ .

Parte I — A fecundação.

Calcule o número médio de espermatozoides que alcançam o óvulo e a probabilidade de fecundação.
Calcule a probabilidade de que dois ou mais o alcancem, e diga o que aconteceria sem a reação cortical.
Quanto tempo um espermatozoide levaria para nadar até a ampola? Espermatozoides são encontrados ali em $30\,\mathrm{min}$ : o que os leva?
Só algumas centenas de espermatozoides chegam à ampola. Que fração da ejaculação é essa, e onde os outros se perdem?
Um óvulo pode ser fecundado durante cerca de um dia, e os espermatozoides sobrevivem cerca de três dias no trato. Durante quantos dias do ciclo uma relação sexual pode levar à concepção?
A contagem de um homem cai para $5\times 10^{7}$ . Recalcule a probabilidade de fecundação por ciclo e o número esperado de ciclos até a concepção (lei geométrica).
Explique por que é o óvulo, e não o espermatozoide, que fornece as mitocôndrias do embrião.

Parte II — A implantação e seu hormônio.

Quantas divisões de clivagem ocorreram até o dia 5, se cada uma leva $16\,\mathrm{h}$ ? Quantas células?
Em que dia após a fecundação a hCG atinge o limiar do teste? E após a última menstruação (ovulação no dia 14)?
Por que a hCG precisa aparecer poucos dias após a implantação? O que acontece com o corpo lúteo, e com a gestação, se ela não aparecer?
A hCG atinge um pico perto de $1 \times 10^{5}\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ por volta da semana 10 e depois cai. Quantas duplicações desde a implantação isso representa, e por que ela pode cair depois sem perda da gestação?
Metade das concepções se perde antes da implantação ou nela, sobretudo por óvulos aneuploides. Explique por que a aneuploidia é mais comum nos óvulos que nos espermatozoides, usando o calendário da ovogênese.
Gêmeos: um embrião que se divide no dia 6. Diga se os gêmeos compartilham a placenta e a bolsa amniótica.

Parte III — A placenta.

Calcule a transferência difusiva máxima de oxigênio.
Calcule a demanda fetal de oxigênio e a margem de difusão.
Calcule o oxigênio entregue por minuto à placenta pelo fluxo sanguíneo materno. Que fração precisa ser extraída para atender à demanda?
Calcule a demanda fetal de glicose em gramas por dia e o volume de sangue materno que a contém. Compare com o fluxo placentário materno diário.
O sangue do feto sai da placenta a $30\,\mathrm{mmHg}$ de oxigênio. Por que ele não sufoca a uma pressão que deixaria um adulto inconsciente?
Cite duas coisas que a placenta faz e que nenhum outro órgão do embrião poderia fazer nessa época, e uma coisa que ela não consegue fazer.

Parte IV — O parto e o leite.

Descreva a retroalimentação positiva do trabalho de parto e explique por que ela não dispara antes do termo.
Calcule a energia do leite de um dia e a energia que a mãe gasta para produzi-lo.
Calcule o balanço energético diário do bebê (crescimento mais manutenção) e compare com o leite fornecido.
Calcule o custo energético total de nove meses de lactação para a mãe, e compare com o custo de $300\,\mathrm{MJ}$ da própria gestação.
Explique por que a sucção retarda o retorno da ovulação, e por que isso importa em populações sem contracepção.
Enuncie o resultado: a probabilidade de fecundação, o dia em que o teste dá positivo, a margem de oxigênio da placenta e o custo de um dia de leite.

Solução

Solução de Problema 8.1.

1. $m = 3\times 10^{8}\times 10^{-8} = 3$ ; $P = 1 - e^{-3} = 0.95$ . 2. $1 - e^{-3}(1 + 3) = 0.80$ : sem o bloqueio, quatro fecundações em cinco seriam polispérmicas e o embrião triploide. 3. $0.15/5\times 10^{-5} = 3000\,\mathrm{s}$ , cinquenta minutos; as contrações do útero e da tuba uterina os levam. 4. $300/3\times 10^{8} = 10^{-6}$ : perdidos na vagina ácida, no muco cervical, para os fagócitos do útero e na tuba errada. 5. De três dias antes da ovulação a um dia depois: cerca de quatro dias. 6. $m = 0.5$ , $P = 0.39$ ; ciclos esperados $1/P = 2.5$ . 7. As poucas mitocôndrias do espermatozoide, na peça intermediária, são marcadas e destruídas após a entrada; o óvulo leva cem mil. 8. $120/16 = 7.5$ : sete divisões, $2^{7} = 128$ células — cerca de cem. 9. $\log_2 25 = 4.6$ duplicações, $9.3\,\mathrm{d}$ : dia 16 a 17; dia 30 a 31 após a menstruação. 10. O corpo lúteo regride cerca de doze dias após a ovulação, a menos que a hCG o resgate; sem ela, a progesterona cai, o revestimento descama e o embrião se perde com a menstruação. 11. $\log_2 10^{5} = 16.6$ duplicações; na semana 10, a placenta produz sua própria progesterona e o corpo lúteo já não é necessário. 12. Os óvulos ficam na prófase I durante décadas, e as coesinas que mantêm os bivalentes unidos se degradam, de modo que a não disjunção na meiose I aumenta muito com a idade materna; os espermatozoides são produzidos novos em dois meses. 13. Depois do trofoblasto (dia 5) e antes do âmnio (dia 8): uma placenta, duas bolsas. 14. $3\times 10^{-8}\times 1.2\times 10^{5}\times 20/3.5\times 10^{-4} = 206\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ . 15. $7\times 3.5 = 24.5\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ : uma margem de oito. 16. $500\times 0.16 = 80\,\mathrm{mL}/\mathrm{min}$ ; extração $24.5/80 = 31\,\%$ . 17. $5\times 3.5\times 1440 = 25\,\mathrm{g}/\mathrm{d}$ ; contidos em $28\,\mathrm{L}$ de sangue materno; fluxo diário de $720\,\mathrm{L}$ : o feto retira cerca de $4\,\%$ da glicose que passa. 18. A hemoglobina fetal está $77\,\%$ saturada a $30\,\mathrm{mmHg}$ , o feto tem mais hemácias e um débito cardíaco elevado, e seus tecidos estão adaptados a trabalhar a baixa pressão — ele vive, na prática, no cume do Everest. 19. Trocas gasosas sem um pulmão funcional, nutrição e excreção sem intestino ou rim funcionais, e os hormônios que mantêm a gestação; ela não consegue barrar todas as toxinas — o álcool, a nicotina e alguns vírus atravessam. 20. Distensão do colo $\to$ hipotálamo $\to$ ocitocina $\to$ contração $\to$ mais distensão, até que o nascimento remova o estímulo. Antes do termo, o útero dominado pela progesterona tem poucos receptores de ocitocina e nenhuma junção comunicante, de modo que as contrações não se propagam e a alça não consegue se fechar. 21. $750\times 2.9 = 2.2\,\mathrm{MJ}$ ; custo $2.2/0.8 = 2.7\,\mathrm{MJ}$ . 22. Crescimento $30\times 6 = 0.18\,\mathrm{MJ}$ , manutenção $300\times 4 = 1.2\,\mathrm{MJ}$ : $1.4\,\mathrm{MJ}$ , cerca de dois terços da energia do leite; o restante vai para a atividade, o aquecimento e as perdas. 23. $270\times 2.7 = 730\,\mathrm{MJ}$ , duas vezes e meia a gestação. 24. A sucção eleva a prolactina e suprime a liberação pulsátil do hormônio que comanda a ovulação, de modo que a ovulação só volta meses depois; sem contracepção, isso espaça os nascimentos em dois a três anos. 25. $P = 0.95$ ; teste positivo no dia 17 após a fecundação (dia 31 do ciclo); margem de oxigênio de oito; um dia de leite custa à mãe $2.7\,\mathrm{MJ}$ .

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