Biologia universitária — 2.º ano · Bachelor Year 2

9Controle hormonal da reprodução

Todo mês, num calendário mantido com precisão de um ou dois dias durante trinta anos, um folículo amadurece, um óvulo é liberado, o revestimento do útero é construído e depois, a menos que um embrião tenha chegado, destruído. Nenhum relógio do corpo bate nesse ritmo; o ritmo emerge de um diálogo entre três órgãos — o hipotálamo, a hipófise e o ovário —, no qual cada hormônio controla a liberação do seguinte e o último controla o primeiro. Este capítulo desmonta esse diálogo: o eixo que comanda os dois sexos, o controle tônico do testículo, o controle cíclico do ovário, com sua notável passagem da retroalimentação negativa à positiva, e as maneiras como o eixo é sobrepujado pela gestação, pelos fármacos e pela clínica.

9.1 O eixo

Definição 9.1 (O eixo hipotálamo-hipófise-gônadas)

Neurônios do hipotálamo secretam o GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas, um peptídeo de dez aminoácidos) nos pequenos vasos porta que seguem até a adeno-hipófise, em breves pulsos a cada uma ou duas horas. O GnRH faz a hipófise secretar na circulação geral dois hormônios glicoproteicos, as gonadotrofinas LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante). Estas agem sobre as gônadas: o LH sobre as células produtoras de esteroides (células de Leydig, células da teca e células luteínicas), o FSH sobre as células que nutrem os gametas (células de Sertoli e da granulosa). As gônadas respondem com esteroides — testosterona, estradiol, progesterona — e com o peptídeo inibina, e estes exercem retroalimentação sobre o hipotálamo e a hipófise: os esteroides sobre ambos, sobretudo negativamente; a inibina apenas sobre o FSH. O resultado é uma alça regulada, na qual a produção da gônada é mantida num valor de referência, e o mesmo desenho em três níveis comanda a tireoide e o córtex suprarrenal. Os mecanismos pelos quais esses hormônios agem sobre suas células são o assunto do Capítulo 19.

O eixo: o GnRH hipotalâmico comanda o LH e o FSH hipofisários, que comandam a gônada; os esteroides e a inibina da gônada exercem retroalimentação negativa sobre os dois níveis superiores — exceto pela breve retroalimentação positiva do estradiol que desencadeia a ovulação.

Proposição 9.2 (Por que os pulsos importam)

A hipófise só responde ao GnRH se ele chegar em pulsos. Uma célula exposta continuamente a um hormônio retira os receptores desse hormônio de sua superfície (dessensibilização); se o estoque de receptores é reposto a uma taxa $s$ , removido a uma taxa basal $d$ e, na presença do hormônio $H$ , a uma taxa adicional $iH$ , então

\frac{\mathrm{d}R}{\mathrm{d}t} = s - (d + iH)\,R, \qquad R^* = \frac{s}{d + iH},

de modo que um $H$ alto e contínuo leva o número de receptores a um estado estacionário baixo e a célula silencia, ao passo que pulsos breves separados por intervalos sem hormônio permitem que o estoque se recupere (constante de tempo $1/d$ ) entre eles. Um pulso de GnRH a cada noventa minutos mantém a hipófise responsiva; uma infusão constante, ou um agonista de GnRH de ação prolongada, a desliga em poucos dias — a base dos fármacos que suprimem o eixo no câncer de próstata, na endometriose e na puberdade precoce. A frequência dos pulsos também codifica informação: pulsos rápidos favorecem o LH, pulsos lentos favorecem o FSH.

Evidências. Knobil (1978–1980) destruiu os neurônios de GnRH de macacos rhesus, o que aboliu o LH, o FSH e o ciclo, e depois substituiu o GnRH por meio de uma bomba: um pulso por hora restaurou as gonadotrofinas e ciclos ovulatórios normais; a mesma dose diária administrada continuamente as restaurou por alguns dias, e depois o LH e o FSH caíram a zero; a volta aos pulsos as restaurou de novo. É o padrão de administração, e não a quantidade, que constitui o sinal. ∎

O experimento de Knobil, esquematicamente. Num macaco cujos neurônios de GnRH foram destruídos, pulsos horários de GnRH sustentam o LH; passar a uma infusão contínua da mesma quantidade diária o extingue em poucos dias, e os pulsos o restauram.

A base do encéfalo em corte sagital: o hipotálamo acima, a haste e a hipófise em sua cavidade óssea — o equipamento material do eixo.

9.2 O homem: controle tônico

Proposição 9.3 (O controle do testículo)

O LH age sobre as células de Leydig, que produzem testosterona ( $3\text{ a }10\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ no sangue de um homem adulto, cem vezes mais dentro do testículo). O FSH age sobre as células de Sertoli, que — com a testosterona local — sustentam a espermatogênese e secretam inibina. A testosterona exerce retroalimentação sobre o hipotálamo e a hipófise, mantendo o LH baixo; a inibina exerce retroalimentação sobre a hipófise, mantendo o FSH baixo. As duas alças são negativas e o sistema é tônico: os níveis hormonais flutuam com os pulsos e com o dia (mais altos pela manhã), mas não são cíclicos, e os espermatozoides são produzidos continuamente. A testosterona também constrói e mantém as glândulas acessórias e os ductos, a barba, a voz, os músculos e os ossos, a produção de hemácias e a libido, e no feto formou o corpo masculino (Capítulo 8). A castração a elimina: o LH e o FSH sobem várias vezes por falta de retroalimentação, e os caracteres secundários regridem; a testosterona injetada restaura os caracteres — mas não a fertilidade, porque ela também suprime o LH e, portanto, a testosterona intratesticular de que a espermatogênese necessita. É por isso que os esteroides anabolizantes tornam os homens inférteis.

Evidências. Berthold (1849) castrou frangos: suas cristas encolheram e eles deixaram de cantar e de brigar. Um testículo enxertado no abdome de um castrado, onde desenvolveu uma nova irrigação sanguínea mas nenhum nervo, restaurou a crista, o canto e a briga: o testículo agia pelo sangue — a primeira demonstração de uma secreção interna, cinquenta anos antes da palavra hormônio. A testosterona foi isolada e sintetizada em 1935. ∎

9.3 A mulher: um ciclo com uma chave

Definição 9.4 (Os ciclos ovariano e uterino)

O ciclo é contado a partir do primeiro dia da menstruação e dura cerca de 28 dias. Fase folicular (dias 1–14): o FSH, livre da retroalimentação pela morte do corpo lúteo anterior, recruta uma coorte de folículos; estes secretam estradiol, que sobe continuamente; o estradiol e a inibina reduzem o FSH, e só o folículo com mais receptores de FSH sobrevive à queda — o folículo dominante. No útero, o estradiol reconstrói o endométrio (a fase proliferativa) e torna o muco cervical mais fluido. Ovulação (dia 14): quando o estradiol permanece acima de cerca de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante um dia e meio, sua retroalimentação sobre o hipotálamo e a hipófise passa de negativa a positiva; o LH sobe dez vezes num dia — o pico de LH — e cerca de 36 horas após seu início o folículo se rompe e libera o ovócito. Fase lútea (dias 15–28): o folículo esvaziado se torna o corpo lúteo, que, sob o LH, secreta progesterona ( $10\text{ a }20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ ) e estradiol; a progesterona torna o endométrio secretor, espessa o muco, eleva a temperatura corporal basal em $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ e, com o estradiol, suprime o LH e o FSH. O corpo lúteo tem uma vida de cerca de 14 dias; a menos que a hCG de um embrião o resgate, ele regride, a progesterona e o estradiol caem, o endométrio descama (menstruação), o FSH sobe e o ciclo seguinte começa. A fase lútea é fixa, de 14 dias; a variação da duração do ciclo é variação da fase folicular.

Os hormônios do ciclo. O estradiol do folículo em crescimento sobe ao longo da fase folicular e, acima de um limiar, desencadeia o pico de LH; a ovulação ocorre cerca de 36 horas depois; o corpo lúteo secreta então progesterona durante duas semanas e morre.

O ciclo uterino. O endométrio descama na menstruação, é reconstruído sob o estradiol e se torna secretor sob a progesterona, pronto para receber um blastocisto por volta do dia 21; quando a progesterona cai, ele descama de novo.

Um ovário em corte: um folículo maduro com sua cavidade e seu ovócito, pequenos folículos primordiais sob a superfície e um corpo lúteo de um ciclo anterior.

Teorema 9.5 (A passagem da retroalimentação negativa à positiva)

O estradiol, nos níveis baixos do início da fase folicular, inibe o LH e o FSH; o estradiol acima de cerca de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , mantido por mais de cerca de $36\,\mathrm{h}$ , faz o contrário: leva o hipotálamo a liberar uma descarga de GnRH e a hipófise a responder com um aumento de dez vezes do LH. O mecanismo é uma mudança de sinal, e não de magnitude: uma dose alta e sustentada induz na hipófise um grande estoque de LH e uma sensibilidade aumentada ao GnRH, e no hipotálamo (por meio dos neurônios de kisspeptina) a passagem do gerador de pulsos de GnRH a um modo de pico. A chave converte um sinal graduado — a quantidade de estradiol que o folículo produz — num evento de tudo ou nada sincronizado no dia, que é o que a ovulação exige; e, como só um folículo grande e maduro consegue sustentar $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ , o pico só dispara quando há um óvulo pronto para ser liberado. Uma vez ocorrida a ovulação, a progesterona do corpo lúteo restabelece a retroalimentação negativa, e nenhum segundo pico se segue.

Evidências. Em mulheres e macacas com o eixo suprimido, uma infusão de estradiol que eleva o nível plasmático acima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ durante dois dias é seguida de um pico de LH; a mesma quantidade administrada durante um dia, ou um nível mais baixo durante três, não o é. A progesterona administrada antes da infusão bloqueia o pico; administrada ao mesmo tempo, o antecipa e o amplifica. O limiar em dose e em duração reproduz o momento do pico natural a partir da subida natural do estradiol. ∎

9.4 Sobrepujar o ciclo

Proposição 9.6 (Gestação, lactação, menopausa)

Um embrião em implantação secreta hCG, um hormônio semelhante ao LH que se liga ao receptor de LH e mantém o corpo lúteo vivo e secretando além de seus quatorze dias; na semana dez, a própria placenta produz progesterona e estrógenos suficientes para manter a gestação, e o corpo lúteo se torna dispensável. Durante toda a gestação, os esteroides elevados mantêm o LH e o FSH em zero: nenhum folículo cresce, nenhuma ovulação ocorre. Após o nascimento, a sucção eleva a prolactina e desacelera os pulsos de GnRH, e a ovulação permanece suprimida durante meses. Na menopausa, o estoque de folículos se esgota: o estradiol e a inibina caem e, sem nada que exerça retroalimentação, o LH e o FSH sobem a dez vezes seu nível anterior e ali permanecem — a assinatura de uma glândula que deixou de responder.

Proposição 9.7 (Contracepção e reprodução assistida)

A pílula combinada fornece todos os dias um estrógeno sintético e um progestagênio: o nível constante de esteroides mantém o FSH e o LH baixos, nenhum folículo é recrutado, nenhuma subida de estradiol ocorre e o pico nunca dispara; o progestagênio também espessa o muco cervical. A pausa de sete dias deixa o endométrio sangrar; esquecer comprimidos por mais de dois dias seguidos permite que o FSH escape e um folículo pode crescer. A contracepção de emergência adia o pico por alguns dias com uma dose alta de progestagênio. Na fecundação in vitro, o eixo é conduzido no sentido oposto: FSH diário durante dez dias sobrepuja a seleção de um único folículo dominante e faz amadurecer dez ou mais; um antagonista de GnRH impede um pico espontâneo prematuro; uma injeção de hCG substitui o pico, e os ovócitos são coletados 34 a 36 horas depois, pouco antes de serem liberados; eles são fecundados na placa, e um ou dois embriões são transferidos, sendo os demais congelados. No homem, a testosterona exógena ou um análogo de GnRH suprime a espermatogênese ao suprimir o LH — o princípio de um contraceptivo hormonal masculino, ainda não comercializado. Tudo isso é o eixo da primeira seção, lido de trás para a frente.

9.5 Exercícios

Exercício 9.1 ★

Desenhe o eixo no homem: os três níveis, os quatro hormônios, as duas alças de retroalimentação e as células sobre as quais cada hormônio age.

Solução

Solução de Exercício 9.1.

Hipotálamo (GnRH, pulsos) $\to$ adeno-hipófise (LH, FSH) $\to$ testículo: o LH sobre as células de Leydig (testosterona), o FSH sobre as células de Sertoli (espermatogênese, inibina). Retroalimentação: a testosterona inibe o GnRH e o LH; a inibina inibe o FSH.

Exercício 9.2 ★

Dê as fases dos ciclos ovariano e uterino, com seus dias e o hormônio que domina cada uma.

Solução

Solução de Exercício 9.2.

Ovário: fase folicular, dias 1–14, estradiol do folículo em crescimento; ovulação, dia 14, pico de LH; fase lútea, dias 15–28, progesterona do corpo lúteo. Útero: menstruação, dias 1–5 (queda dos esteroides); fase proliferativa, dias 6–14 (estradiol); fase secretora, dias 15–28 (progesterona).

Exercício 9.3 ★

Explique como a pílula combinada impede a ovulação, e por que ocorre sangramento na semana sem pílula.

Solução

Solução de Exercício 9.3.

O estrógeno e o progestagênio diários mantêm o LH e o FSH baixos por retroalimentação negativa, de modo que nenhum folículo é recrutado, nenhuma subida de estradiol ocorre e o pico nunca dispara; o progestagênio também espessa o muco. Na semana sem pílula, os esteroides caem e o endométrio, construído sob a ação deles, descama — um sangramento de privação, e não uma menstruação após uma ovulação.

Exercício 9.4 ★

O que acontece com o LH, o FSH e os caracteres sexuais secundários de um homem adulto castrado? Quais desses efeitos a testosterona injetada reverte, e quais não?

Solução

Solução de Exercício 9.4.

O LH e o FSH sobem várias vezes (sem retroalimentação da testosterona nem da inibina); os músculos, a libido e as glândulas acessórias regridem. A testosterona restaura os caracteres e faz o LH baixar de novo, mas não restaura a fertilidade: os testículos foram retirados e, mesmo num homem com testículos, a testosterona exógena suprime o LH e, portanto, a testosterona intratesticular de que a espermatogênese precisa.

Exercício 9.5 ★★

Os pulsos de GnRH ocorrem a cada $90\,\mathrm{min}$ na fase folicular e a cada $4\,\mathrm{h}$ na fase lútea. Quantos pulsos por dia em cada uma? A hipófise favorece o LH com pulsos rápidos e o FSH com pulsos lentos: que gonadotrofina deve subir primeiro quando o corpo lúteo morre, e por que é a gonadotrofina certa?

Solução

Solução de Exercício 9.5.

$24/1.5 = 16$ pulsos por dia; $24/4 = 6$ . Quando o corpo lúteo morre, os pulsos ainda são lentos, o que favorece o FSH: o FSH sobe primeiro — o hormônio certo, pois é o FSH que recruta a coorte seguinte de folículos.

Exercício 9.6 ★★

Converta $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ de estradiol (massa molar $272\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) em $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , e $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ de progesterona ( $314\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) em $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Quantas moléculas de estradiol há num microlitro de plasma no limiar do pico?

Solução

Solução de Exercício 9.6.

$200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ $= 200\,\mathrm{ng}/\mathrm{L}$ : $200\times 10^{-9}/272 = 7.4 \times 10^{-10}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 740\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . $15\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ $= 15\,\text{µ}\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : $15\times 10^{-6}/314 = 48\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . Num microlitro: $7.4\times 10^{-16}$ mol $= 4.4\times 10^{8}$ moléculas.

Exercício 9.7 ★★

Os ciclos de uma mulher duram 35 dias. Sabendo que a fase lútea é fixa, em que dia ela ovula, e quais dias são férteis se os espermatozoides sobrevivem três dias e o óvulo um? Por que o método do calendário falha para ciclos irregulares?

Solução

Solução de Exercício 9.7.

Ovulação no dia $35 - 14 = 21$ ; período fértil do dia 18 ao dia 22. Com ciclos irregulares, a fase folicular, e portanto o dia da ovulação, não pode ser prevista a partir dos ciclos anteriores, e a janela é perdida ou mal situada.

Exercício 9.8 ★★

Um embrião se implanta no dia 21 de um ciclo de 28 dias, e sua hCG, partindo de $1\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ , dobra a cada dois dias. O corpo lúteo precisa de algumas UI/L de hCG até o dia 26 para sobreviver. O embrião chega a tempo? O que aconteceria se a implantação fosse adiada para o dia 25?

Solução

Solução de Exercício 9.8.

Do dia 21 ao 26 são 2.5 duplicações: $2^{2.5} = 5.7$ UI/L — o bastante. Uma implantação no dia 25 dá $1.4$ UI/L no dia 26; o corpo lúteo, já em regressão, não é resgatado, a progesterona cai e o embrião se perde com a menstruação. A implantação tardia é uma causa comum de perda precoce.

Exercício 9.9 ★★

Diga o que o experimento de Knobil mostrou e o que ele descartou, e preveja o efeito de administrar a uma mulher um agonista de GnRH de ação prolongada durante um mês: sobre o LH, sobre o estradiol, sobre o endométrio.

Solução

Solução de Exercício 9.9.

A hipófise responde ao padrão do GnRH, e não à sua quantidade: pulsos horários sustentam o LH e o FSH, e a mesma dose diária infundida continuamente os abole. O experimento descartou uma relação dose–resposta simples. Um mês de agonista de ação prolongada: após alguns dias de estímulo inicial, o LH cai a quase zero (dessensibilização dos receptores), o estradiol a níveis de pós-menopausa, o endométrio se atrofia e nenhum ciclo ocorre — uma menopausa medicamentosa reversível.

Exercício 9.10 ★★★

No modelo dos receptores, tome $s = 100$ receptores por hora, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ e $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ enquanto houver hormônio. Calcule o número estacionário de receptores sem hormônio e com hormônio contínuo. Com um pulso de dois minutos a cada hora, calcule o número perdido por pulso e a fração do déficit recuperada antes do pulso seguinte, e deduza o nível em torno do qual o estoque se estabiliza.

Solução

Solução de Exercício 9.10.

Sem hormônio: $R^* = 100/0.5 = 200$ . Contínuo: $100/6.5 = 15$ . Um pulso de dois minutos remove $6\times 200\times(2/60) = 40$ receptores ( $20\,\%$ ); na hora seguinte, o déficit diminui por um fator $e^{-0.5}$ , isto é, $39\,\%$ dele é recuperado. O estoque se estabiliza onde a perda por pulso é igual à recuperação por hora: cerca de 150 receptores antes de cada pulso, três quartos do máximo — dez vezes o nível contínuo.

Exercício 9.11 ★★★

Uma mulher na pós-menopausa tem LH e FSH dez vezes acima do nível de uma mulher jovem e estradiol muito baixo; uma mulher com um tumor hipofisário secretor de prolactina tem LH baixo, estradiol baixo e nenhum ciclo; uma mulher com um tumor de células da granulosa tem estradiol alto, LH baixo e nenhum ciclo. Explique cada perfil a partir do eixo.

Solução

Solução de Exercício 9.11.

Menopausa: sem folículos, portanto sem estradiol nem inibina, portanto sem retroalimentação: o LH e o FSH ficam altos. Prolactinoma: a prolactina desacelera o gerador de pulsos de GnRH, de modo que o LH é baixo, os folículos não são estimulados, o estradiol é baixo e não há ciclo. Tumor de células da granulosa: o estradiol constantemente alto suprime o LH por retroalimentação negativa (e, sem um folículo em maturação, não há nada para ovular), de modo que o ciclo para com estradiol alto — e o endométrio cresce em excesso.

Exercício 9.12 ★★★

“O mesmo hormônio inibe e depois desencadeia o pico de LH.” Explique como o estradiol pode ter os dois efeitos, por que a ovulação precisa de uma chave e não de um regulador gradual, e o que daria errado com um regulador gradual.

Solução

Solução de Exercício 9.12.

O estradiol baixo ou breve reduz o GnRH e o LH; o estradiol alto e sustentado (acima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ por mais de 36 horas) muda a resposta do sistema kisspeptina–GnRH e da hipófise, que nesse meio tempo acumulou LH, de modo que o mesmo hormônio passa a provocar uma descarga. A ovulação precisa ser de tudo ou nada e sincronizada: o óvulo precisa ser liberado uma única vez, num único dia, quando um folículo está maduro. Um regulador gradual (LH proporcional ao estradiol) daria uma luteinização gradual e parcial, folículos ovulando meio maduros ou vários de uma vez, e nenhum dia fértil definido.

9.6 Problema: Um ciclo medido

Problema 9.1

Problema de fim de semana — dosagens hormonais diárias de um ciclo são lidas para identificar as fases, o dia da ovulação e a janela fértil; o limiar do pico, o relógio do corpo lúteo e o resgate pela hCG são calculados; o modelo dos receptores explica Knobil; e o eixo é conduzido no sentido inverso na clínica, até o dia da ovulação, a duração da fase lútea, a janela fértil e o limiar do pico

Colheu-se sangue em dias selecionados do ciclo de uma mulher:

dia	1	5	8	11	12	13	14	15	21	27
estradiol ( $\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ )	40	60	110	210	260	310	220	150	160	50
LH ( $\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ )	5	5	6	7	8	20	65	15	4	4
progesterona ( $\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ )	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8	1.0	1.5	3	16	2
temperatura ( ${}^{\circ}\mathrm{C}$ )	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.5	36.8	36.7

A menstruação começou no dia 1 e de novo no dia 29.

Parte I — A leitura do ciclo.

Identifique as fases folicular e lútea a partir da tabela, com o hormônio que marca cada uma.
Em que dia o pico de LH atingiu o máximo? Quando ocorreu a ovulação?
Quanto durou a fase lútea? Isso é coerente com a vida do corpo lúteo?
Explique a mudança de temperatura e por que ela confirma, mas não consegue prever, a ovulação.
Em que dias o estradiol esteve acima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ? Relacione essa duração com o pico.
Dê a janela fértil desse ciclo (espermatozoides três dias, óvulo um dia).

Parte II — Números.

Converta o estradiol do dia 13 em $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , e a progesterona do dia 21 em $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ .
Por que fator o LH subiu do dia 12 ao dia 14? Por que ele cai tão depressa depois (a meia-vida do LH é de cerca de $1\,\mathrm{h}$ )?
Se o ciclo seguinte dessa mulher tivesse uma fase folicular de 21 dias, em que dia ela ovularia e qual seria a duração do ciclo?
Um embrião se implanta 7 dias após a ovulação. Em que dia desse ciclo a hCG apareceria e, dobrando a cada dois dias a partir de $1\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ , que nível atingiria no dia 27?
Explique por que a progesterona de $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ no dia 27 mostra que nenhum embrião se implantou.
Quais teriam sido os valores de progesterona e de estradiol no dia 27 se um embrião tivesse se implantado?

Parte III — Retroalimentação e pulsos.

Explique, com os sinais das retroalimentações, por que o FSH é mais alto no início do ciclo e por que normalmente só um folículo sobrevive.
No modelo dos receptores com $s = 100$ por hora, $d = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ , $iH = 6\,\mathrm{h}^{-1}$ , calcule $R^*$ sem hormônio e sob hormônio contínuo.
Um pulso dura $2\,\mathrm{min}$ . Partindo do $R^*$ sem estímulo, quantos receptores um pulso remove (use a aproximação linear $iHR\,\Delta t$ )? Que fração do déficit é recuperada na hora anterior ao pulso seguinte (constante de tempo $1/d$ ), e em torno de que nível o estoque se estabiliza?
Use esses números para explicar o resultado de Knobil.
Um homem recebe continuamente um agonista de GnRH para um câncer de próstata. Preveja seu LH e sua testosterona após um dia e após um mês, e explique a diferença.
As células da granulosa de uma mulher não produzem inibina. Preveja seu FSH e seu LH, e a consequência para o recrutamento dos folículos.

Parte IV — A clínica.

Para uma fecundação in vitro, essa mulher recebe FSH diariamente a partir do dia 2. Explique por que dez folículos amadurecem em vez de um.
Por que se acrescenta um antagonista de GnRH a partir do dia 6, e o que aconteceria sem ele?
A hCG é injetada quando os folículos estão maduros; os ovócitos são coletados 35 horas depois. Justifique esse momento a partir da tabela.
Dez ovócitos são coletados; $70\,\%$ são fecundados, $40\,\%$ dos embriões chegam ao estágio de blastocisto, e cada blastocisto transferido se implanta com probabilidade $0.35$ . Número esperado de blastocistos? Probabilidade de pelo menos uma gravidez se dois forem transferidos?
Explique por que a pílula combinada, tomada por essa mulher, teria produzido uma tabela sem pico de LH e sem subida da progesterona.
Um contraceptivo masculino baseado num antagonista de GnRH também eliminaria a testosterona. O que é preciso administrar junto, e por que isso não restaura a produção de espermatozoides?
Enuncie o resultado: dia da ovulação, duração da fase lútea, janela fértil, e o limiar e a duração do estradiol que desencadearam o pico.

Solução

Solução de Problema 9.1.

1. Folicular, dias 1–14: estradiol subindo, progesterona baixa. Lútea, dias 15–28: progesterona alta. 2. O pico atingiu o máximo no dia 14 (começou no dia 13); a ovulação ocorreu cerca de 36 horas após o início, no dia 15. 3. Dias 15 a 28: 14 dias, a vida do corpo lúteo. 4. A progesterona eleva o valor de referência da termorregulação em $0.3\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ a $0.4\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; a subida aparece um ou dois dias após a ovulação, de modo que confirma que a ovulação ocorreu, mas não consegue anunciá-la. 5. Dias 11 a 14 (210, 260, 310, 220): três a quatro dias, mais que as 36 horas que a chave exige. 6. Dias 12 a 16. 7. $310\times 10^{-9}/272 = 1.14 \times 10^{-9}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L} = 1140\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ; $16\times 10^{-6}/314 = 51\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ . 8. $65/8 = 8$ . Com uma meia-vida de uma hora, o LH cai à metade a cada hora depois que a secreção para, de modo que um dia depois ele está de volta perto do nível basal. 9. Ovulação por volta do dia 22, ciclo de cerca de 36 dias. 10. Implantação no dia 22; no dia 27 (cinco dias, 2.5 duplicações), cerca de $5.7\,\mathrm{UI}/\mathrm{L}$ . 11. A progesterona caindo a $2\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ no dia 27 significa que o corpo lúteo está regredindo no prazo: nada o resgatou. 12. Progesterona em torno de $20\,\mathrm{ng}/\mathrm{mL}$ e subindo, estradiol em torno de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ . 13. No fim do ciclo, o estradiol, a progesterona e a inibina caem juntos e o FSH escapa de sua retroalimentação; à medida que a coorte cresce, o estradiol e a inibina sobem e o FSH cai, e só o folículo com mais receptores de FSH (com mais células da granulosa) continua crescendo com o FSH em queda — os demais morrem. 14. $R^* = 200$ sem hormônio; $100/6.5 = 15$ sob hormônio contínuo. 15. $6\times 200\times 2/60 = 40$ receptores, $20\,\%$ ; constante de tempo $1/d = 2\,\mathrm{h}$ , de modo que $39\,\%$ do déficit é recuperado em uma hora; o estoque se estabiliza em torno de 150 receptores, três quartos do máximo. 16. Os pulsos mantêm a hipófise com cerca de 150 receptores, e ela responde a cada pulso com LH; uma infusão contínua leva o estoque a 15 e as mesmas células silenciam, qualquer que seja a dose; os pulsos restauram o estoque e a resposta. 17. No primeiro dia: o LH e a testosterona sobem (o agonista estimula receptores que ainda estão lá — é o estímulo inicial). Após um mês: receptores dessensibilizados, LH perto de zero, testosterona em níveis de castração, que é o objetivo terapêutico. 18. O FSH sobe (sem inibina), o LH fica normal; mais folículos sobrevivem à seleção a cada ciclo, com ovulações múltiplas e gêmeos dizigóticos. 19. Num ciclo natural, a queda do FSH mata todos os folículos exceto o dominante; um suprimento constante de FSH mantém a coorte inteira crescendo até a maturidade. 20. Dez folículos produzem muito mais que $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ de estradiol precocemente, o que desencadearia um pico de LH prematuro e uma ovulação antes da coleta; o antagonista bloqueia o GnRH e nenhum pico pode ocorrer. 21. Na tabela, o pico atingiu o máximo no dia 14 e a ovulação ocorreu cerca de 36 horas após seu início; a hCG substitui o pico, e a coleta às 35 horas apanha os ovócitos maduros, mas ainda dentro do folículo. 22. $10\times 0.7 = 7$ embriões, $7\times 0.4 = 2.8$ blastocistos; $1 - 0.65^{2} = 0.58$ . 23. O estrógeno e o progestagênio constantes mantêm o FSH e o LH baixos: nenhum folículo cresce, o estradiol nunca chega ao limiar, não há pico, nem corpo lúteo, nem subida da progesterona. 24. É preciso administrar testosterona para os caracteres secundários e a libido; mas ela não restaura a alta concentração intratesticular que as células de Leydig forneciam, de modo que a espermatogênese continua suprimida — que é justamente o objetivo. 25. Ovulação no dia 15; fase lútea de 14 dias; janela fértil nos dias 12–16; pico desencadeado pelo estradiol acima de $200\,\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ por mais de 36 horas, condição atendida nos dias 11–14.

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