Biología universitaria — tercer año · Bachelor Year 3

19Plasticidad neural, aprendizaje y memoria

En 1953 un cirujano extirpó la parte interna de ambos lóbulos temporales a un hombre joven con epilepsia intratable. Las crisis remitieron; el paciente, conocido durante cincuenta años como H.M., no volvió a formar ningún recuerdo duradero de un suceso. Podía mantener una conversación, aprender a trazar una estrella en un espejo tan bien como cualquiera —y negar cada día haber visto la tarea— y recordaba su infancia. La memoria, se vio, no era una sola cosa, y la formación de nuevos recuerdos de sucesos dependía de una estructura del tamaño de un pulgar. Qué cambia en un encéfalo cuando aprende es la pregunta más antigua de la neurociencia, y su respuesta, elaborada en una babosa de mar con veinte mil neuronas y en cortes de hipocampo de rata, es que las sinapsis cambian de fuerza según lo que pasa por ellas —una regla que Donald Hebb adivinó en 1949 y que una molécula, el receptor NMDA, resultó poner en práctica. Este capítulo trata esa regla y su maquinaria, los circuitos que la emplean para almacenar lugares y sucesos, la matemática que dice qué puede aprender y cuánto puede guardar un sistema así, y la señal de recompensa que le dice qué merece la pena aprender.

19.1 Clases de memoria y dónde residen

Definición 19.1 (Formas de aprendizaje y de memoria)

El aprendizaje más simple es el no asociativo: la habituación, una respuesta que decae ante un estímulo inocuo repetido, y la sensibilización, una respuesta acrecentada tras un estímulo nocivo. El aprendizaje asociativo enlaza dos sucesos: en el condicionamiento clásico (Pávlov) un estímulo neutro que predice una recompensa o un castigo acaba provocando la respuesta; en el condicionamiento operante se repite una acción que es recompensada. La memoria humana se divide en memoria declarativa —hechos y sucesos, evocados conscientemente, dependientes del hipocampo y del lóbulo temporal medial— y memoria no declarativa —destrezas y hábitos (cuerpo estriado, cerebelo), miedo condicionado (amígdala), preactivación (corteza)—, expresada en el desempeño sin evocación. Un recuerdo se guarda primero en una forma lábil a corto plazo, que dura de segundos a horas, y se consolida a lo largo de horas o años en una forma estable a largo plazo que ya no necesita el hipocampo y reside en la corteza.

Evidencia. Scoville y Milner (1957) describieron a H.M.: tras la extirpación de ambos hipocampos y de la corteza vecina, su inteligencia y sus recuerdos anteriores a la operación quedaron en buena medida intactos y su memoria de trabajo era normal mientras atendiera a algo, pero no podía formar recuerdo nuevo alguno de ningún suceso ni de ningún hecho. Aprendía destrezas motoras a ritmo normal a lo largo de los días mientras negaba haber practicado —de modo que la memoria de destrezas no necesitaba el hipocampo— y recordaba el pasado remoto mejor que los años inmediatamente anteriores a la cirugía, así que el hipocampo hacía falta para fijar los recuerdos declarativos y, durante un tiempo, para retenerlos, no para almacenarlos siempre. Monos y ratas con lesiones equivalentes mostraron la misma disociación, y el estudio de un solo paciente reorganizó todo un campo. ∎

19.2 La regla de Hebb y su molécula

Definición 19.2 (Plasticidad hebbiana, LTP y LTD)

Hebb (1949) propuso que, cuando una neurona presináptica participa repetidamente en hacer descargar a una postsináptica, la conexión entre ambas se refuerza —“las células que descargan juntas se conectan juntas”. La potenciación a largo plazo (LTP) es su forma experimental: una ráfaga breve de estimulación de alta frecuencia sobre una vía deja más fuertes las sinapsis que activó, durante horas en un corte y durante semanas en un animal. La LTP es específica de la entrada (solo cambian las sinapsis estimuladas), asociativa (una entrada débil emparejada con una fuerte sobre la misma célula queda potenciada) y necesita cooperatividad entre entradas para despolarizar la célula. La depresión a largo plazo (LTD) es su contraria, producida por una actividad prolongada de baja frecuencia. En la plasticidad dependiente del momento de las espigas el signo lo fija el orden: una espiga presináptica unos milisegundos antes que la postsináptica refuerza la sinapsis, y una justo después la debilita, dentro de una ventana de unos $20\,\mathrm{ms}$ a cada lado —de modo que una sinapsis aprende a predecir, no solo a correlacionar.

Proposición 19.3 (El receptor NMDA como detector de coincidencias)

En las sinapsis excitadoras el glutamato actúa sobre dos receptores. El receptor AMPA se abre al unirse el glutamato y lleva la corriente sináptica ordinaria. El receptor NMDA une glutamato, pero al potencial de reposo lo bloquea un ion de magnesio alojado en su poro; solo cuando la membrana postsináptica se despolariza —por muchas entradas a la vez o por un potencial de acción que retropropaga— se expulsa el magnesio y el canal conduce, dejando entrar calcio. El receptor NMDA se abre, por tanto, solo cuando la liberación presináptica (glutamato) coincide con la actividad postsináptica (despolarización): es la puerta “y” de Hebb en una sola proteína. El calcio que entra en una espina dendrítica activa la cinasa CaMKII, que fosforila los receptores AMPA y hace que entren más en la sinapsis desde una reserva —la sinapsis es más fuerte en cuestión de minutos (LTP temprana). En cambio, una subida de calcio grande y lenta activa la fosfatasa calcineurina, que retira receptores AMPA: la LTD. La potenciación que dura más de unas pocas horas (LTP tardía) necesita proteína nueva: las cinasas alcanzan el núcleo, el factor de transcripción CREB enciende genes y la espina crece y puede dividirse —la misma exigencia de expresión génica que separa la memoria a corto plazo de la memoria a largo plazo en todos los animales estudiados.

Evidencia. Bliss y Lømo (1973) estimularon la vía perforante hacia el hipocampo del conejo con un tren de pulsos y hallaron la respuesta evocada agrandada durante horas —la primera LTP. Collingridge (1983) mostró que un bloqueante del receptor NMDA (AP5) impedía la inducción de la LTP, pero no la respuesta sináptica ordinaria; Morris (1986) infundió AP5 en el hipocampo de ratas y comprobó que ya no podían aprender la posición de una plataforma oculta en una piscina de agua, aunque nadaban y veían con normalidad; y los ratones en los que el receptor NMDA se suprimió solo en la región CA1 del hipocampo carecían tanto de LTP allí como de memoria espacial. El mismo receptor, en el mismo lugar, era necesario para el cambio sináptico y para el aprendizaje. ∎

El receptor NMDA como puerta de Hebb. El glutamato por sí solo abre los receptores AMPA; el canal NMDA conduce únicamente cuando la espina está además despolarizada y su magnesio se marcha. El calcio que entonces entra fija el futuro de la sinapsis: una subida rápida y grande la refuerza; una lenta y pequeña la debilita.

Izquierda: potenciación a largo plazo —tras un tétanos breve, la respuesta de la vía estimulada sigue agrandada durante horas mientras que una vía no estimulada hacia las mismas células queda sin cambios (especificidad de entrada). Derecha: la ventana temporal de las espigas —la sinapsis se refuerza si la espiga presináptica va delante y se debilita si va detrás.

Teorema 19.4 (Qué aprende una sinapsis hebbiana)

Sea una neurona que recibe entradas $\mathbf{x} = (x_{1},\dots,x_{n})$ a través de pesos $\mathbf{w}$ y responde linealmente, $y = \mathbf{w}\cdot\mathbf{x}$ . La regla de Hebb, $\Delta\mathbf{w} = \eta\, y\,\mathbf{x}$ , da, en promedio sobre las entradas,

\langle\Delta\mathbf{w}\rangle = \eta\,C\,\mathbf{w}, \qquad C = \langle\mathbf{x}\mathbf{x}^{\mathsf{T}}\rangle ,

donde $C$ es la matriz de correlación de las entradas. Los pesos crecen sin cota, y crecen más deprisa a lo largo del autovector de $C$ con el mayor autovalor: la sinapsis acaba detectando el patrón de entrada que está presente más a menudo —la componente principal de sus entradas. Con un término que penaliza los pesos grandes, la regla de Oja $\Delta\mathbf{w} = \eta\, y\,(\mathbf{x} - y\,\mathbf{w})$ , el vector de pesos converge a ese autovector normalizado a longitud unidad, y la neurona se convierte en un detector estable de la correlación dominante en lo que ve.

Demostración. Sustituyendo $y = \mathbf{w}\cdot\mathbf{x} = \mathbf{x}^{\mathsf{T}} \mathbf{w}$ en la regla de Hebb resulta $\Delta\mathbf{w} = \eta\,\mathbf{x} \mathbf{x}^{\mathsf{T}}\mathbf{w}$ , cuyo promedio sobre las entradas (con $\mathbf{w}$ cambiando despacio) es $\eta C\mathbf{w}$ . $C$ es simétrica y semidefinida positiva, de modo que tiene autovectores ortogonales $\mathbf{e}_{k}$ con autovalores $\lambda_{k} \ge 0$ ; escribiendo $\mathbf{w} = \sum_{k} a_{k}\mathbf{e}_{k}$ , cada componente cumple $\Delta a_{k} = \eta\lambda_{k} a_{k}$ y crece como $(1 + \eta\lambda_{k})^{t}$ , así que la componente del mayor autovalor acaba dominando la dirección de $\mathbf{w}$ mientras su longitud diverge. La regla de Oja promedia a $\eta(C\mathbf{w} - (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w})\mathbf{w})$ ; en un punto fijo $C\mathbf{w} = (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w})\mathbf{w}$ , de modo que $\mathbf{w}$ es un autovector con $\lambda = \mathbf{w}^{\mathsf{T}} C\mathbf{w} = \lambda|\mathbf{w}|^{2}$ , y por tanto $|\mathbf{w}| = 1$ ; el punto fijo del mayor autovalor es el estable (una perturbación hacia otro autovector se encoge, porque el autovalor de ese autovector es menor), lo que aquí se admite. ∎

Ejemplo 19.5 (Dos entradas)

Una neurona recibe dos entradas que suelen estar activas a la vez, de modo que $C = \begin{pmatrix} 1 & 0.8 \\ 0.8 & 1\end{pmatrix}$ . Los autovectores son $(1,1)/\sqrt{2}$ , con autovalor $1.8$ , y $(1,-1)/\sqrt{2}$ , con autovalor $0.2$ . Partiendo de $\mathbf{w} = (1, 0)$ , la regla de Hebb, tras muchos pasos pequeños, gira $\mathbf{w}$ hacia $(1,1)$ : la neurona aprende a responder a las dos entradas juntas y a ignorar las raras ocasiones en que solo una descarga —ha extraído la correlación. Con la regla de Oja los pesos se asientan en $(0.71, 0.71)$ . Este es el sentido en el que las sinapsis hebbianas aprenden lo que va junto, y por eso la propiedad asociativa de la LTP, emparejar una entrada débil con una fuerte, se sigue de la regla.

19.3 Una babosa que aprende

Proposición 19.6 (Sensibilización en Aplysia)

La babosa de mar Aplysia retira la branquia cuando se le toca el sifón, un reflejo de unas pocas docenas de neuronas identificables. Una descarga en la cola la sensibiliza: la retirada ante un roce leve queda acrecentada, durante minutos tras una descarga y durante semanas tras varias. Kandel y sus colaboradores (de los años setenta a los noventa) rastrearon el cambio hasta la sinapsis entre la neurona sensorial del sifón y la neurona motora de la branquia. La descarga en la cola excita una interneurona que libera serotonina sobre el terminal de la neurona sensorial; la serotonina eleva el AMP cíclico, que activa la proteína cinasa A, que fosforila y cierra un canal de potasio; los potenciales de acción del terminal se ensanchan, entra más calcio y se libera más transmisor por espiga —la facilitación presináptica, un cambio covalente que dura minutos. Las descargas repetidas envían la cinasa al núcleo, donde activa CREB, que enciende genes que construyen nuevos terminales sinápticos: la memoria a largo plazo son más sinapsis, y la bloquean los inhibidores de la síntesis de proteínas administrados durante el entrenamiento, pero no después. La habituación es lo contrario, una depresión de la misma sinapsis; y el condicionamiento clásico, emparejar el roce con la descarga, refuerza la facilitación en las sinapsis que estaban activas justo antes de que llegara la serotonina —una coincidencia hebbiana puesta en práctica presinápticamente, por una adenilato-ciclasa a la que estimulan el calcio y la serotonina juntos.

El circuito de sensibilización de Aplysia. La serotonina de una interneurona actúa sobre el terminal sensorial, y la misma sinapsis lleva la memoria a corto plazo como un canal fosforilado y la memoria a largo plazo como terminales nuevos. — El circuito de sensibilización de *Aplysia*. La serotonina de una interneurona actúa sobre el terminal sensorial, y la misma sinapsis lleva la memoria a corto plazo como un canal fosforilado y la memoria a largo plazo como terminales nuevos.

Izquierda: Aplysia californica, cuyas neuronas, pocas y grandes, permiten hallar y registrar la sinapsis de un recuerdo. Derecha: una dendrita tachonada de espinas, cada una el lado postsináptico de una sinapsis excitadora y cada una un compartimento cuyo calcio decide su propio destino. — Izquierda: *Aplysia californica*, cuyas neuronas, pocas y grandes, permiten hallar y registrar la sinapsis de un recuerdo. Derecha: una dendrita tachonada de espinas, cada una el lado postsináptico de una sinapsis excitadora y cada una un compartimento cuyo calcio decide su propio destino.

19.4 Circuitos para lugares y sucesos

Definición 19.7 (El circuito hipocampal)

La entrada cortical alcanza el hipocampo a través de la corteza entorrinal y atraviesa tres etapas: el giro dentado, cuyas células granulares superan en número a sus entradas y descargan de forma escasa (lo que separa patrones parecidos); CA3, cuyas células piramidales se conectan de forma recurrente entre sí y reciben cada una miles de sinapsis de las demás —una red autoasociativa capaz de completar un patrón almacenado a partir de un fragmento—; y CA1, que compara la salida de CA3 con la entrada directa y devuelve el resultado a la corteza. En una rata que explora un recinto, una célula piramidal del hipocampo descarga solo cuando el animal está en un lugar —una célula de lugar (O’Keefe, 1971)— y unos cientos de ellas cartografían el recinto; en la corteza entorrinal, aguas arriba, las células de rejilla (Moser, 2005) descargan en los vértices de una retícula hexagonal que cubre el espacio, un sistema de coordenadas a partir del cual se construyen los campos de lugar. Durante el sueño y el reposo, las secuencias de células de lugar que descargaron durante un recorrido se reactivan a gran velocidad, y bloquear esa reactivación deteriora el recuerdo del recorrido: el hipocampo le ensaya a la corteza los caminos del día.

Izquierda: el bucle hipocampal —separación en el giro dentado, almacenamiento y completado en el CA3 recurrente, comparación en CA1. Derecha: cada célula de lugar descarga en una región del recinto; entre todas cartografían el espacio.

Proposición 19.8 (Cuánto guarda una red autoasociativa)

Una red de $N$ neuronas, conectada cada una con todas las demás mediante pesos hebbianos $w_{ij} \propto \sum_{\mu}\xi_{i}^{\mu}\xi_{j}^{\mu}$ sumados sobre los patrones binarios almacenados $\xi^{\mu}$ , recupera un patrón almacenado a partir de una pista corrupta o parcial asentándose en él como atractor (Hopfield, 1982). Lo hace de manera fiable para hasta unos $P \approx 0.14N$ patrones aleatorios; más allá, los patrones interfieren y la recuperación se derrumba. El CA3 de una rata, con unas $3\times 10^{5}$ células piramidales, podría según esta estimación guardar unos $4\times 10^{4}$ patrones —el orden de los lugares o episodios distintos que un animal encuentra en una estación— y su descarga escasa (un pequeño porcentaje de células activas en cada patrón) eleva aún más la capacidad. El completado de patrones a partir de una pista es lo que permite que un olor o una esquina evoquen una escena entera; el precio es que los recuerdos parecidos se funden, cosa a la que se resiste la separación del giro dentado.

Demostración. Admitido a este nivel. ∎

Método 19.9 (Poner a prueba la memoria y su mecanismo)

(1) Una tarea espacial: el laberinto acuático de Morris —una rata nada en agua opaca hasta una plataforma oculta en un lugar fijo, aprende su posición a partir de las claves de la sala a lo largo de varios días, y se la evalúa por el tiempo que pasa buscando en el cuadrante correcto cuando se retira la plataforma; las lesiones hipocampales, los bloqueantes de NMDA y la pérdida de la LTP abolen cada uno el aprendizaje. (2) Una tarea asociativa: el condicionamiento del miedo —un tono emparejado con una descarga en la pata acaba provocando inmovilización; el recuerdo depende de la amígdala, y una versión específica del contexto, del hipocampo. (3) Una prueba de mecanismo: bloquéese el candidato (un fármaco, una supresión génica restringida a una región y a un momento) y muéstrese que el aprendizaje falla mientras la percepción y el movimiento no. (4) El engrama: márquense las neuronas activas durante el aprendizaje con un canal sensible a la luz (Capítulo 17) y reactívense después con luz —el animal se inmoviliza en un contexto seguro, como si recordara; silenciarlas bloquea la evocación. La memoria está en células identificables y en sus sinapsis, y puede encenderse y apagarse.

Un corte del hipocampo de un roedor: la banda curva de células piramidales (verde) desde CA3 hasta CA1 y el giro dentado (rojo) engarzado en ella. Todo recuerdo espacial del animal pasa por este bucle.

19.5 Recompensa, predicción y la plasticidad de toda una vida

Proposición 19.10 (Aprender por error de predicción)

Sea $V$ el valor que un animal atribuye a una clave y $\lambda$ la recompensa que la sigue. La regla de Rescorla–Wagner (1972) dice que en cada ensayo el valor cambia en una fracción $\alpha$ del error de predicción:

\Delta V = \alpha\,(\lambda - V), \qquad V_{n} = \lambda\bigl(1 - (1-\alpha)^{n}\bigr) ,

de modo que el aprendizaje es rápido al principio y se frena a medida que la predicción mejora, se detiene cuando la recompensa está totalmente predicha y se invierte (extinción) cuando la recompensa se retira. Cuando se presentan dos claves juntas comparten una sola predicción, de modo que una clave que no añade nada a una predicción ya hecha no se aprende (bloqueo). Schultz (1997) registró las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en monos y halló que descargan ante una recompensa inesperada, callan ante una totalmente predicha y caen por debajo de su nivel basal cuando una recompensa predicha no llega: difunden $\lambda - V$ , el propio error de predicción, al cuerpo estriado y a la corteza, donde la dopamina abre el paso a la plasticidad en las sinapsis que estuvieron activas hace poco. Aprender qué predice una recompensa es plasticidad hebbiana con un tercer factor que dice si el resultado fue mejor o peor de lo esperado —y las drogas de abuso, al impulsar directamente la dopamina, falsifican un “mejor de lo esperado” permanente.

Demostración. La recursión $V_{n+1} = V_{n} + \alpha(\lambda - V_{n})$ da $\lambda - V_{n+1} = (1-\alpha)(\lambda - V_{n})$ , de modo que el error se encoge geométricamente, $\lambda - V_{n} = (1-\alpha)^{n}\lambda$ desde $V_{0} = 0$ , de donde sale la fórmula. Para dos claves $A$ y $B$ presentadas juntas la predicción es $V_{A} + V_{B}$ ; si $A$ se entrenó primero hasta $V_{A} = \lambda$ , el error en los ensayos compuestos es cero y $B$ no adquiere nada. ∎

Izquierda: la curva de aprendizaje de Rescorla–Wagner con = 0.2 —aproximación geométrica al valor de la recompensa y luego extinción cuando la recompensa cesa. Derecha: las neuronas dopaminérgicas informan del error de predicción —una ráfaga ante una sorpresa, nada ante una recompensa predicha, una caída cuando falta una recompensa predicha. — Izquierda: la curva de aprendizaje de Rescorla–Wagner con $\alpha = 0.2$ —aproximación geométrica al valor de la recompensa y luego extinción cuando la recompensa cesa. Derecha: las neuronas dopaminérgicas informan del error de predicción —una ráfaga ante una sorpresa, nada ante una recompensa predicha, una caída cuando falta una recompensa predicha.

Definición 19.11 (Períodos críticos y las enfermedades de la plasticidad)

La plasticidad es máxima en ventanas del desarrollo. Hubel y Wiesel (en los años sesenta) taparon un ojo a un gatito durante unas semanas después del nacimiento: la corteza visual, gobernada normalmente por ambos ojos en columnas alternantes, pasó a estar gobernada casi por completo por el ojo abierto, y el ojo privado quedó funcionalmente ciego de por vida —mientras que la misma privación en un gato adulto no cambiaba nada. Esos períodos críticos, para la visión, para el lenguaje, para el canto de las aves, se cierran cuando maduran los circuitos inhibidores y la matriz extracelular se endurece, y pueden reabrirse un poco con fármacos y entrenamiento. Las patologías de la plasticidad lo son de dosis y de diana: la adicción es aprendizaje impulsado por un error de predicción falsificado, que construye hábitos que sobreviven al placer; el estrés postraumático es un recuerdo de miedo sobreconsolidado por las hormonas del estrés; y la enfermedad de Alzheimer empieza donde empieza la memoria declarativa, en la corteza entorrinal y el hipocampo, con la pérdida de sinapsis —que acompaña a la demencia mejor que cualquier recuento de placas— antes de la pérdida de neuronas.

Observación 19.12 (De qué está hecha la memoria)

Un recuerdo no es una grabación, sino un cambio en las fuerzas y en el número de las sinapsis, repartido por las células que estaban activas cuando se formó, fijado por una regla que refuerza lo que descarga junto, regulado por una señal que dice si el resultado importaba, y ensayado durante el sueño hasta que la corteza lo sostiene por su cuenta. La regla es la de Hebb, la puerta es el receptor NMDA, la señal es la dopamina, el ensayo es la reactivación, y la matemática dice qué puede guardar un sistema así y por qué confunde lo parecido. Todo experimento que ha encendido o apagado un recuerdo —con un bloqueante, con un gen, con luz— lo ha hallado en esas sinapsis, en esas células. H.M. murió en 2008; su encéfalo, cortado y fotografiado, mostró la lesión que había enseñado a todo un campo, y nada más.

19.6 Ejercicios

Ejercicio 19.1 ★

Distíngase la memoria declarativa de la no declarativa a partir del desempeño de H.M., y nómbrese una región encefálica para cada una de cuatro clases de memoria no declarativa.

Solución

Solución de Ejercicio 19.1.

La memoria declarativa (hechos, sucesos) quedó abolida en H.M. —no podía evocar nada nuevo— mientras que la memoria no declarativa sobrevivió: aprendía a dibujar en espejo con normalidad sin recordar las sesiones. Destrezas: cuerpo estriado y cerebelo; miedo condicionado: amígdala; reflejos motores condicionados: cerebelo; preactivación: corteza sensorial.

Ejercicio 19.2 ★

Enúnciese el postulado de Hebb y las tres propiedades de la LTP que se siguen de él.

Solución

Solución de Ejercicio 19.2.

Cuando una célula presináptica contribuye repetidamente a hacer descargar a una postsináptica, su conexión se refuerza. De ahí que la LTP sea específica de la entrada (solo cambian las sinapsis activas, que participaron), asociativa (una entrada débil activa mientras la célula descarga bajo una fuerte queda reforzada) y cooperativa (deben actuar juntas suficientes entradas para hacer descargar la célula).

Ejercicio 19.3 ★

Explíquese por qué el receptor NMDA es un detector de coincidencias y qué le ocurre a la LTP cuando su bloqueante AP5 se aplica antes del tétanos y cuando se aplica después.

Solución

Solución de Ejercicio 19.3.

Conduce solo cuando el glutamato está unido (la célula presináptica ha descargado) y la membrana está lo bastante despolarizada como para expulsar el magnesio (la célula postsináptica está activa): las dos condiciones de la regla de Hebb en una sola proteína. AP5 antes del tétanos: no entra calcio, no hay LTP, aunque la transmisión por los receptores AMPA es normal. AP5 después: la LTP ya inducida no se ve afectada —el receptor hace falta para la inducción, no para el mantenimiento.

Ejercicio 19.4 ★

En Aplysia, ¿qué distingue la sensibilización a corto plazo de la sensibilización a largo plazo en el plano molecular, y qué experimento lo muestra?

Solución

Solución de Ejercicio 19.4.

A corto plazo: modificación covalente de proteínas ya presentes —la PKA fosforila y cierra un canal de potasio, lo que ensancha la espiga y aumenta la liberación—; sin proteína nueva. A largo plazo: la PKA activa CREB, se transcriben genes nuevos y crecen nuevos terminales sinápticos. Un inhibidor de la síntesis de proteínas administrado durante el entrenamiento repetido deja intacta la facilitación a corto plazo y abole el recuerdo medido días después; administrado después, no hace nada.

Ejercicio 19.5 ★★

Con $\alpha = 0.3$ , ¿cuántos ensayos hacen falta hasta que $V$ alcanza el $90\,\%$ de $\lambda$ ? Si la recompensa se retira entonces, ¿cuántos ensayos hasta que $V$ cae por debajo del $10\,\%$ ? ¿Por qué son simétricas la adquisición y la extinción en este modelo, y lo son en los animales?

Solución

Solución de Ejercicio 19.5.

$0.7^{n} \le 0.1$ : $n \ge 6.5$ , de modo que $7$ ensayos. Desde $0.9\lambda$ , $0.9\times 0.7^{n} < 0.1$ : de nuevo $7$ ensayos. Son simétricas porque el mismo $\alpha$ gobierna ambos sentidos. En los animales la extinción suele ser más lenta y el recuerdo original reaparece tras un descanso (recuperación espontánea): la extinción es un aprendizaje nuevo que suprime el antiguo, no su borrado.

Ejercicio 19.6 ★★

Dos entradas tienen $C = \begin{pmatrix}1 & 0.5\\ 0.5 & 1\end{pmatrix}$ . Hállense los autovectores y los autovalores, y dígase hacia qué dirección gira los pesos la regla de Hebb y qué detecta entonces la neurona. Aplíquese un paso de la regla de Oja desde $\mathbf{w} = (1,0)$ con la entrada $\mathbf{x} = (1,1)$ y $\eta = 0.1$ .

Solución

Solución de Ejercicio 19.6.

Autovectores $(1,1)/\sqrt{2}$ con autovalor $1.5$ y $(1,-1)/\sqrt{2}$ con $0.5$ ; Hebb gira $\mathbf{w}$ hacia $(1,1)$ , y la neurona acaba detectando las dos entradas descargando juntas. Paso de Oja: $y = 1$ , $\Delta\mathbf{w} = 0.1\times 1\times((1,1) - 1\times(1,0)) = (0,0.1)$ , de modo que $\mathbf{w} = (1, 0.1)$ .

Ejercicio 19.7 ★★

Una espina tiene un volumen de $0.1\,\mathrm{fL}$ . La entrada de $500$ iones de calcio, ¿en cuánto eleva su concentración libre (en $\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ) si los tampones fijan de inmediato el $95\,\%$ ? Compárese con los $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ de reposo y con la $K_{d}$ de la calmodulina, activadora de CaMKII, de alrededor de $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ .

Solución

Solución de Ejercicio 19.7.

$500\times 0.05 = 25$ iones libres; $25/6\times 10^{23} = 4.2\times 10^{-23}$ mol en $10^{-16}$ L: $0.42\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ , cuatro veces el nivel de reposo pero por debajo de la $K_{d}$ de la calmodulina —solo activación parcial; hacen falta varias aperturas de canal juntas para alcanzar el intervalo micromolar que enciende CaMKII.

Ejercicio 19.8 ★★

Explíquese el bloqueo con la regla de Rescorla–Wagner y dese el registro dopaminérgico que corresponde a cada etapa.

Solución

Solución de Ejercicio 19.8.

A se entrena hasta $V_{A} = \lambda$ : la dopamina descarga en ráfagas en los primeros ensayos y calla a medida que la recompensa queda predicha. En los ensayos compuestos la predicción $V_{A} + V_{B} = \lambda$ ya es exacta, el error es cero, la dopamina calla y $V_{B}$ no cambia nunca: B queda bloqueada. Puesta a prueba sola, B no evoca respuesta; si entonces una recompensa sigue a B sola, es inesperada y la dopamina descarga en ráfaga.

Ejercicio 19.9 ★★

Predíganse los resultados de (a) la supresión del receptor NMDA restringida a CA1, (b) un inhibidor de la síntesis de proteínas administrado durante el entrenamiento, (c) el mismo inhibidor administrado un día después, (d) la reactivación optogenética, en un contexto nuevo, de las células del giro dentado que estuvieron activas durante un condicionamiento del miedo.

Solución

Solución de Ejercicio 19.9.

(a) Sin LTP en CA1 y con un déficit de memoria espacial, con el resto del aprendizaje intacto. (b) Memoria a corto plazo normal, memoria a largo plazo ausente a las $24\,\mathrm{h}$ . (c) Ningún efecto —la consolidación ha terminado (salvo que el recuerdo se reactive, momento en que vuelve a ser lábil). (d) El ratón se inmoviliza en el contexto seguro: el recuerdo se evoca artificialmente al reactivar las células que lo codificaron.

Ejercicio 19.10 ★★★

Muéstrese que bajo la sola regla de Hebb la longitud de $\mathbf{w}$ crece sin cota, y que la regla de Oja tiene $|\mathbf{w}| = 1$ en todo punto fijo. ¿Por qué es un problema biológico el crecimiento sin cota, y qué mecanismos (escalado sináptico, LTD, sueño) podrían corresponder al término normalizador?

Solución

Solución de Ejercicio 19.10.

$\Delta|\mathbf{w}|^{2} \approx 2\mathbf{w}\cdot\Delta\mathbf{w} = 2\eta y^{2} \ge 0$ : la longitud no disminuye nunca y crece siempre que la neurona descarga. En un punto fijo de Oja $C\mathbf{w} = (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C \mathbf{w})\mathbf{w}$ , de modo que $\mathbf{w}$ es un autovector con $\lambda = \lambda|\mathbf{w}|^{2}$ , y por tanto $|\mathbf{w}| = 1$ . Un crecimiento sin cota saturaría todas las sinapsis, aboliría la selectividad e impulsaría una excitación desbocada; los normalizadores biológicos son el escalado sináptico (todas las sinapsis de una neurona reducidas cuando está demasiado activa), la LTD y la reducción de las sinapsis durante el sueño.

Ejercicio 19.11 ★★★

El CA3 de una rata tiene $3\times 10^{5}$ células; el de un ser humano, unos $2\times 10^{6}$ . Estímese la capacidad de Hopfield de cada uno. ¿Por qué es la estimación una mala medida de cuántos recuerdos guarda una persona, y qué añade al cuadro el papel del hipocampo en la consolidación?

Solución

Solución de Ejercicio 19.11.

Rata: $0.14\times 3\times 10^{5} \approx 4\times 10^{4}$ ; ser humano: $0.14 \times 2\times 10^{6} \approx 3\times 10^{5}$ . La estimación supone patrones aleatorios y densos y conectividad completa; los patrones reales son escasos (lo que eleva mucho la capacidad) y estructurados, y el hipocampo es un almacén temporal que entrega los recuerdos a una corteza de $10^{10}$ neuronas —el almacén de por vida es la corteza, y la cifra hipocampal es el tamaño de un búfer, no un recuento de recuerdos.

Ejercicio 19.12 ★★★

Los gatitos privados de la visión de un ojo durante semanas pierden el territorio cortical de ese ojo; los adultos no. Explíquese mediante la competencia hebbiana por qué gana el ojo abierto, por qué la privación binocular tiene menos efecto que la monocular y qué cierra el período crítico.

Solución

Solución de Ejercicio 19.12.

Las entradas del ojo abierto están correlacionadas con la descarga de la célula cortical y se refuerzan; las del ojo cerrado no lo están y, bajo la competencia por un peso total limitado, se debilitan —Hebb más normalización. Con ambos ojos cerrados ninguna entrada queda favorecida, de modo que ambas conservan un territorio (débil) y el efecto es más suave. El período se cierra a medida que maduran los circuitos inhibidores, las redes perineuronales se endurecen alrededor de las sinapsis y las subunidades del receptor NMDA cambian a una forma menos permisiva.

19.7 Problema: una sinapsis que recuerda

Problema 19.1

Problema de fin de semana — un recuerdo seguido desde el calcio de una espina hasta una rata en un laberinto: la aritmética del calcio en la inducción, una neurona hebbiana que converge en lo que sus entradas comparten, una curva de aprendizaje marcada por el error de predicción y la capacidad de un hipocampo, para terminar en la concentración de calcio que induce la LTP, los ensayos que necesita una rata y los patrones que su CA3 puede guardar

Datos: una espina de volumen $0.08\,\mathrm{fL}$ ; cada canal NMDA lleva $10^{3}$ Ca $^{2+}$ por apertura de $50\,\mathrm{ms}$ ; una sinapsis tiene $10$ receptores NMDA; se tampona el $98\,\%$ del calcio que entra; calcio libre de reposo, $0.1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ; CaMKII se activa por encima de $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ de calcio libre, y la calcineurina entre $0.3$ y $1\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . Hebb: dos entradas con $C = \begin{pmatrix}1 & 0.6\\ 0.6 & 1\end{pmatrix}$ , $\eta = 0.1$ . Rescorla–Wagner: $\alpha = 0.15$ . Capacidad: CA3 de rata, $3\times 10^{5}$ células, $P = 0.14N$ ; una rata explora $20$ lugares nuevos al día.

Parte I — El calcio.

Los diez receptores NMDA se abren una vez. ¿Cuántos iones de calcio entran, cuántos quedan libres y qué subida de concentración supone eso en la espina?
¿Se activa CaMKII? ¿Y si solo se abren dos receptores (glutamato liberado, pero la espina apenas despolarizada)?
Con dos receptores abiertos, ¿qué enzima queda dentro de su intervalo y qué le ocurre a la sinapsis? Explíquese cómo un solo ion puede producir tanto LTP como LTD.
El calcio se bombea al exterior con una constante de tiempo de $20\,\mathrm{ms}$ . ¿Por qué deben llegar las entradas en decenas de milisegundos para sumar su calcio, y cómo fija esto la ventana temporal de las espigas?
Una espina dista $0.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ de su vecina en la dendrita. Explíquese por qué el tamponamiento y el cuello estrecho de la espina mantienen la señal de calcio dentro de una sola espina, y por qué eso importa para la especificidad de entrada.
El bloqueo por magnesio se levanta hacia los $-30\,\mathrm{mV}$ . Una sola sinapsis AMPA despolariza la espina $5\,\mathrm{mV}$ desde $-70\,\mathrm{mV}$ . ¿Cuántas entradas sincrónicas (o qué otra cosa) hacen falta para desbloquear los receptores NMDA? ¿Qué dice esto sobre la cooperatividad?

Parte II — Una neurona hebbiana.

Hállense los autovalores y los autovectores de $C$ .
Partiendo de $\mathbf{w} = (1, 0)$ , aplíquese la regla de Hebb promediada $\mathbf{w} \leftarrow \mathbf{w} + \eta C\mathbf{w}$ durante tres pasos. ¿Qué ángulo forma $\mathbf{w}$ con la dirección $(1,1)$ tras cada uno?
Tras muchos pasos, ¿cuál es la razón $w_{2}/w_{1}$ y qué le ocurre a $|\mathbf{w}|$ ?
Aplíquese un paso de la regla de Oja promediada $\mathbf{w} \leftarrow \mathbf{w} + \eta\,(C\mathbf{w} - (\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C\mathbf{w}) \mathbf{w})$ desde $(0.8, 0.8)$ . ¿Hacia dónde se mueve?
La neurona responde ahora a las dos entradas juntas. Si descarga solo la entrada 2 (cosa rara), ¿cuánto vale $y$ respecto del caso conjunto, con $\mathbf{w} = (0.71, 0.71)$ ?
Explíquese en una frase cómo la asociatividad de la LTP (una entrada débil emparejada con una fuerte se refuerza) es este teorema en acción.

Parte III — La curva de aprendizaje.

Con $\alpha = 0.15$ , calcúlese $V_{n}/\lambda$ tras $5$ , $10$ y $20$ ensayos.
¿Cuántos ensayos hacen falta para alcanzar el $95\,\%$ de $\lambda$ ?
Una rata aprende un laberinto en aproximadamente ese número de ensayos. Si se duplica la recompensa, ¿predice el modelo un aprendizaje más rápido en número de ensayos? ¿Qué cambia?
La clave A se entrena hasta la asíntota, y luego se presentan A y B juntas con la misma recompensa durante $20$ ensayos. ¿Cuánto vale $V_{B}$ ? ¿Qué hacen las neuronas dopaminérgicas en los ensayos compuestos?
La recompensa pasa a seguir a B sola. Descríbanse el error de predicción y la respuesta dopaminérgica del primer ensayo, y el curso de $V_{B}$ .
Un fármaco eleva la dopamina con independencia del resultado. Con la regla, explíquese por qué las acciones que preceden al fármaco se aprenden como si hubieran sido recompensadas, cualesquiera que sean sus consecuencias.

Parte IV — El hipocampo.

Capacidad de Hopfield del CA3 de la rata.
A $20$ lugares nuevos al día, ¿cuánto se tarda en alcanzar la capacidad? ¿Qué debe ocurrir para que el animal siga aprendiendo?
La consolidación transfiere los recuerdos a la corteza a lo largo de semanas. Explíquese por qué una transferencia lenta protege los recuerdos corticales antiguos (interferencia catastrófica) y por qué el hipocampo es un almacén temporal.
Si el $3\,\%$ de las células de CA3 está activo en cada patrón, ¿cuántas células codifican un lugar y cuántos patrones podrían distinguirse si se exigiera que compartieran menos de la mitad de sus células? (Arguméntese cualitativamente por qué la codificación escasa eleva la capacidad.)
La reactivación durante el sueño comprime un recorrido de $10\,\mathrm{s}$ en $0.5\,\mathrm{s}$ . Si la ventana temporal de las espigas es de $20\,\mathrm{ms}$ , ¿qué separación entre las descargas de las células de lugar durante el recorrido se vuelve hebbiana en la reactivación? ¿Por qué podría ser este el sentido de la compresión?
El recuerdo del laberinto sobrevive a una lesión hipocampal practicada un mes después del entrenamiento, pero no a una practicada un día después. Interprétese, con el patrón de pérdida de H.M.
Resúmase: la concentración de calcio libre tras diez aperturas de NMDA (pregunta 1), los ensayos hasta un aprendizaje del $95\,\%$ (pregunta 14) y la capacidad del CA3 de la rata (pregunta 19).

Solución

Solución de Problema 19.1.

1. $10\times 10^{3} = 10^{4}$ iones; $2\,\%$ libres, $200$ ; $200/6\times 10^{23} = 3.3\times 10^{-22}$ mol en $8\times 10^{-17}$ L: $4.2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . 2. Sí, por encima del umbral de $2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ . Con dos receptores: $40$ iones libres, $0.83\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ —por debajo. 3. A $0.83\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ la calcineurina está activa y CaMKII no: se retiran receptores AMPA y la sinapsis se debilita (LTD). Un solo ion, dos enzimas de afinidad distinta: una subida grande y rápida alcanza a la cinasa; una pequeña y lenta, solo a la fosfatasa. 4. Una segunda entrada dentro de unas pocas constantes de tiempo suma su calcio a lo que queda del de la primera; tras $50\,\mathrm{ms}$ no queda casi nada. La exigencia de coincidencia del NMDA y el decaimiento de $20\,\mathrm{ms}$ dan juntos una ventana de unos $20\,\mathrm{ms}$ a cada lado —la ventana temporal de las espigas. 5. Los tampones capturan la mayor parte del calcio en una fracción de micrómetro y el cuello estrecho de la espina frena la difusión hacia la dendrita, de modo que la subida se queda en la espina que estuvo activa; una vecina a $0.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ no ve nada, y solo cambia la sinapsis activa. 6. $(70 - 30)/5 = 8$ entradas sincrónicas, o un potencial de acción que retropropaga desde el cuerpo celular: una sola sinapsis no puede desbloquear sus propios receptores NMDA —la cooperatividad está inscrita en la física. 7. $(1,1)/\sqrt{2}$ con autovalor $1.6$ ; $(1,-1)/\sqrt{2}$ con $0.4$ . 8. $C\mathbf{w}_{0} = (1, 0.6)$ , $\mathbf{w}_{1} = (1.10, 0.06)$ , ángulo con $(1,1)$ : $45^{\circ} - 3.1^{\circ} = 41.9^{\circ}$ . $\mathbf{w}_{2} = (1.21, 0.13)$ : $38.8^{\circ}$ . $\mathbf{w}_{3} = (1.34, 0.22)$ : $35.8^{\circ}$ . 9. $w_{2}/w_{1} \to 1$ mientras $|\mathbf{w}|$ crece sin cota (por un factor $1.16$ en cada paso). 10. $C\mathbf{w} = (1.28, 1.28)$ ; $\mathbf{w}^{\mathsf{T}}C \mathbf{w} = 2.05$ ; $\Delta\mathbf{w} = 0.1\times(1.28 - 2.05\times 0.8) = -0.036$ en cada componente: $\mathbf{w} = (0.76, 0.76)$ , que se encoge hacia el vector unitario $(0.71, 0.71)$ . 11. Conjunta, $y = 1.42$ ; entrada 2 sola, $y = 0.71$ , la mitad. 12. La entrada débil descarga mientras la fuerte gobierna la célula, de modo que está correlacionada con la salida y la regla de Hebb la refuerza —la neurona aprende la coocurrencia. 13. $1 - 0.85^{n}$ : $0.56$ , $0.80$ , $0.96$ . 14. $0.85^{n} \le 0.05$ : $n \ge 18.5$ , de modo que $19$ ensayos. 15. No: la fracción de la asíntota alcanzada tras $n$ ensayos no depende de $\lambda$ ; lo que se duplica es la asíntota. Una recompensa mayor puede elevar $\alpha$ (saliencia), y un umbral conductual sobre el valor absoluto se alcanza antes. 16. $V_{B} = 0$ : bloqueada. El compuesto está totalmente predicho, el error es cero y las neuronas dopaminérgicas callan. 17. B sola no predice nada, de modo que el error es $\lambda$ y la dopamina descarga en ráfaga; $V_{B}$ sube entonces como en la adquisición, $\lambda(1 - 0.85^{n})$ . 18. El fármaco entrega la ráfaga que significa “mejor de lo predicho” tras lo que sea que la haya precedido; la regla incrementa el valor de esas claves y de esas acciones en cada ocasión, de modo que adquieren valor con independencia de cualquier resultado real —la búsqueda se vuelve compulsiva. 19. $0.14\times 3\times 10^{5} \approx 4.2\times 10^{4}$ . 20. $4.2\times 10^{4}/20 = 2100$ días, unos seis años; la consolidación debe llevar los recuerdos a la corteza y el olvido debe liberar el almacén. 21. Escribir patrones nuevos deprisa en la corteza sobrescribiría las sinapsis que codifican los antiguos (interferencia catastrófica); una reactivación lenta e intercalada permite que la corteza integre lo nuevo con lo viejo, mientras el hipocampo retiene entretanto el recuerdo nuevo —un búfer rápido que alimenta un almacén lento. 22. $0.03\times 3\times 10^{5} = 9000$ células por lugar. Los patrones escasos se solapan poco, de modo que pueden almacenarse muchos más antes de que su interferencia corrompa la recuperación; la capacidad crece más deprisa que $N$ a medida que los patrones se vuelven más escasos, a costa de que cada patrón consuma la especificidad de más células. 23. Compresión por $20$ : las células que descargan con $400\,\mathrm{ms}$ de separación en el recorrido descargan con $20\,\mathrm{ms}$ de separación en la reactivación —dentro de la ventana temporal de las espigas. El sentido de la compresión es acercar al alcance hebbiano secuencias demasiado lentas para asociarse en tiempo real. 24. Al cabo de un día el recuerdo aún depende del hipocampo; al cabo de un mes se ha consolidado en la corteza y ya no lo necesita —exactamente la pérdida temporalmente graduada de H.M., con los recuerdos recientes idos y los remotos a salvo. 25. Unos $4.2\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ de calcio libre tras diez aperturas; $19$ ensayos para el $95\,\%$ ; unos $4\times 10^{4}$ patrones en el CA3 de la rata.

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