Biología universitaria — tercer año · Bachelor Year 3

21Endocrinología y homeostasis

En el verano de 1921, dos hombres jóvenes en un laboratorio caluroso de Toronto ligaron los conductos pancreáticos de unos perros, esperaron a que el tejido digestivo se marchitara, molieron lo que quedaba e inyectaron el extracto en un perro al que habían vuelto diabético retirándole el páncreas. Su azúcar en sangre bajó. En enero, un muchacho de catorce años que se moría de diabetes en el Hospital General de Toronto recibía el extracto, y en pocas semanas comía, caminaba y ganaba peso; vivió trece años más. La sustancia, la insulina, es un péptido de cincuenta y un aminoácidos que segrega el uno por ciento del páncreas hacia la sangre, donde, a una concentración de unos cientos de picomolar, dice a todas las células musculares y adiposas del cuerpo qué hacer con el azúcar de la última comida. Este capítulo trata de tales mensajeros: qué son, cómo una célula que jamás ha conocido la glándula sabe qué significa el mensaje, cómo se gobiernan las propias glándulas en una jerarquía de bucles de retroalimentación, y cómo el conjunto mantiene la glucosa, la sal, el calcio y la temperatura de la sangre dentro de un pequeño porcentaje durante toda una vida —y qué ocurre, en la clínica, cuando falla uno de los bucles.

21.1 Las hormonas y sus receptores

Definición 21.1 (Hormona)

Una hormona es una sustancia que una célula libera a la sangre y que actúa sobre células lejanas que llevan su receptor; una señal paracrina actúa sobre las vecinas, una autocrina sobre la propia célula que la fabricó, y una neurohormona la libera una neurona a la sangre. A las glándulas endocrinas clásicas —hipófisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales, islotes pancreáticos, gónadas— se han sumado el corazón (péptido natriurético), el riñón (eritropoyetina), la grasa (leptina), el intestino (una docena de péptidos) y el hueso. Químicamente hay hormonas de tres clases, y la química fija el mecanismo. Las hormonas peptídicas y proteicas (insulina, hormona del crecimiento, las hormonas hipofisarias) se fabrican en los ribosomas, se almacenan en gránulos, se liberan por exocitosis, viajan libres por el plasma, no pueden cruzar membranas y actúan sobre receptores de la superficie celular —acoplados a proteínas G o ligados a cinasas— a través de segundos mensajeros, en segundos o minutos; sus semividas son de minutos. Los esteroides (cortisol, aldosterona, estrógenos, testosterona y el secosteroide vitamina D) se fabrican a partir del colesterol según hace falta, no se almacenan, viajan unidos a proteínas transportadoras, cruzan membranas y se unen a receptores nucleares que son ellos mismos factores de transcripción: sus efectos tardan horas y duran días. Las aminas quedan a caballo entre ambas: la adrenalina actúa en la superficie en un segundo; las hormonas tiroideas, aun siendo derivados de aminoácidos, actúan sobre receptores nucleares como los esteroides. Una hormona no significa nada por sí misma: la misma adrenalina dilata un vaso y contrae otro porque sus músculos lisos llevan subtipos distintos de receptor, y el mismo cortisol eleva la glucosa sanguínea en el hígado y suprime un linfocito porque la cromatina de las dos células ofrece a su receptor genes distintos.

Dos maneras de oír una hormona. Las hormonas hidrosolubles se detienen en la superficie y actúan mediante segundos mensajeros, deprisa y por poco tiempo; las liposolubles entran, se unen a un receptor que es un factor de transcripción y cambian lo que la célula fabrica, despacio y por mucho tiempo.

Proposición 21.2 (Dosis y respuesta)

Una célula con $R$ receptores de constante de disociación $K_{d}$ en una concentración hormonal $H$ tiene ocupados $R\,H/(K_{d} + H)$ de ellos, y la respuesta suele crecer con la ocupación a lo largo de una sigmoide en un eje logarítmico de dosis, semimáxima en una $\text{EC}_{50}$ que a menudo queda muy por debajo de $K_{d}$ : una ocupación de un pequeño porcentaje da una respuesta completa, porque la señal se amplifica aguas abajo (un receptor activa muchas proteínas G, una cinasa fosforila muchos sustratos), y el excedente de receptores de reserva desplaza la curva a la izquierda y vuelve sensible a la célula a dosis bajas. La célula ajusta su propia sensibilidad: una exposición prolongada a una hormona retira sus receptores de la superficie (regulación a la baja), que es el mecanismo por el cual una insulina persistentemente alta embota el efecto de la propia insulina; la privación los aumenta. Las hormonas circulan de $10^{-12}$ a $10^{-9}$ molar —de mil a un millón de veces por debajo de la mayoría de los metabolitos—, y por eso los receptores han de unirlas con afinidad nanomolar, y por eso medirlas exigió un método nuevo.

Demostración. La ocupación es la isoterma de acción de masas de un único sitio de unión. Si la respuesta se satura cuando hay ocupados $n \ll R$ receptores, entonces es semimáxima cuando $R H/(K_{d} + H) = n/2$ , es decir, $H = K_{d}\, (n/2)/(R - n/2) \approx K_{d}\, n/(2R) \ll K_{d}$ : la EC $_{50}$ cae en proporción al exceso de receptores. Perder receptores la eleva, que es el efecto de la regulación a la baja sobre la curva. ∎

Método 21.3 (Radioinmunoanálisis)

Para medir una hormona a concentración picomolar (Yalow y Berson, 1959): (1) prodúzcase un anticuerpo contra ella; (2) mézclese una cantidad pequeña y fija de anticuerpo con una cantidad fija de hormona marcada radiactivamente, y añádase la muestra; (3) la hormona sin marcar de la muestra compite con la marcada por los sitios del anticuerpo, de modo que cuanta más hormona contiene la muestra, menos marca queda unida; (4) sepárese la marca unida de la libre y cuéntese; (5) léase la concentración de la muestra en una curva patrón hecha con cantidades conocidas. Sus descendientes sustituyen el isótopo por una enzima o un fluoróforo y emplean dos anticuerpos (un “sándwich”) para ganar especificidad; miden todas las hormonas de este capítulo a partir de una gota de sangre, e hicieron de la endocrinología una ciencia cuantitativa.

21.2 La jerarquía: hipotálamo e hipófisis

Definición 21.4 (Los ejes)

El hipotálamo, unos pocos gramos de encéfalo situados encima de la hipófisis, convierte la información neural —el estrés, el frío, la duración del día, la osmolaridad y la glucosa de la sangre— en órdenes hormonales. Sus células neurosecretoras liberan hormonas liberadoras (péptidos: CRH, TRH, GnRH, GHRH, y el inhibidor somatostatina; dopamina para la prolactina) a un sistema porta privado de vasos que las lleva, sin diluir, un centímetro más abajo hasta la adenohipófisis, cuyas células responden con hormonas trópicas: ACTH a la corteza suprarrenal, TSH a la tiroides, LH y FSH a las gónadas, hormona del crecimiento al hígado y a los tejidos, prolactina a la mama. Las hormonas de las glándulas diana —cortisol, tiroxina, esteroides sexuales— retroalimentan tanto a la hipófisis como al hipotálamo para apagar sus propias órdenes: retroalimentación negativa, en tres pisos. La neurohipófisis no es una glándula, sino los terminales axónicos de neuronas hipotalámicas, que liberan vasopresina y oxitocina directamente a la sangre. Cada eje tiene su propia dinámica: el eje tiroideo es lento y estable, y mantiene un punto de consigna durante años; el eje suprarrenal es pulsátil y circadiano, con el cortisol en su máximo antes del amanecer y segregado en ráfagas horarias; el eje gonadal de una mujer recorre un ciclo mensual sobre una retroalimentación positiva de la que los demás carecen.

Los ejes de tres pisos. Las hormonas liberadoras alcanzan la hipófisis por los vasos porta; la hipófisis manda sobre una glándula; la hormona de la glándula apaga los dos pisos de arriba. Cada eje tiene su propio ritmo y sus propios fallos.

Evidencia. Berthold (1849) castró gallos, que perdieron la cresta, el canto y la combatividad; reimplantar un testículo en cualquier punto del abdomen, sin sus nervios, se los devolvió —el órgano actuaba por la sangre. Harris (en los años cincuenta) cortó los vasos porta entre el hipotálamo y la hipófisis en ratas: la hipófisis, con su riego restablecido desde otra parte, dejó de responder al estrés y los ovarios dejaron de ciclar; trasplantar una hipófisis bajo el riñón la dejaba inerte, pero bajo el hipotálamo, donde los vasos porta volvían a crecer hacia ella, funcionaba —el encéfalo gobierna la glándula mediante factores transportados por la sangre, y Guillemin y Schally aislaron después el primero de ellos, la TRH, a partir de millones de hipotálamos de oveja y de cerdo (1969): tres aminoácidos. ∎

Proposición 21.5 (La retroalimentación y la tiroides log-lineal)

La tiroides capta yoduro y fabrica tiroxina, T $_{4}$ (cuatro yodos), que los tejidos convierten en la T $_{3}$ activa; ambas elevan el ritmo metabólico de casi toda célula, fijan la frecuencia cardíaca y hacen falta para el desarrollo del encéfalo antes y después del nacimiento. La TSH de la hipófisis impulsa tanto la síntesis como el crecimiento de la glándula; la T $_{4}$ suprime la TSH. La relación en estado estacionario es log-lineal: el logaritmo de la TSH baja en proporción a la T $_{4}$ libre,

\text{TSH} = \text{TSH}_{0}\,\mathrm{e}^{-\kappa\,(T_{4} - T_{4,0})},

de modo que una caída de un tercio de la T $_{4}$ libre eleva la TSH unas diez veces —por eso la TSH, y no la T $_{4}$ , es la prueba sensible: una glándula que empieza a fallar muestra una T $_{4}$ normal sostenida por una TSH ya varias veces normal. El fallo de la glándula (destrucción autoinmunitaria, carencia de yodo) da hipotiroidismo —frío, lento, cansado, con una TSH alta y, en la carencia de yodo, una glándula agrandada hasta el bocio por la TSH que no logra hacerla producir; un anticuerpo que imita a la TSH da hipertiroidismo (enfermedad de Graves), con un paciente acalorado, acelerado y delgado y una TSH suprimida hasta nada, ya que la estimulación escapa a la retroalimentación. Un recién nacido sin hormona tiroidea desarrolla una discapacidad intelectual irreversible en pocos meses, y por eso se mide la TSH de todo recién nacido en una gota de sangre.

Demostración. La producción de TSH de la célula hipofisaria responde a la ocupación del receptor por la T $_{3}$ , proporcional ella misma a la T $_{4}$ , y la respuesta de una represión transcripcional a un cambio de ocupación es multiplicativa —cada incremento de hormona reprime la misma fracción de lo que queda—, de modo que $\mathrm{d}\ln\text{TSH}/\mathrm{d}T_{4} = -\kappa$ , de donde sale la exponencial. Con $\kappa$ ajustada para que una $T_{4}$ que cae de $15$ a $10\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ eleve la TSH de $1.5$ a $15\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , $\kappa = \ln 10/5 = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ : la TSH se duplica por cada $1.5\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ de T $_{4}$ perdida, que es la amplificación que la convierte en la prueba sensible. ∎

El punto de consigna de la tiroides visto desde fuera. Como el logaritmo de la TSH baja linealmente con la T_4, una pequeña caída de la hormona produce una gran subida de la orden —la hipófisis es un amplificador logarítmico del fallo de la glándula. — El punto de consigna de la tiroides visto desde fuera. Como el logaritmo de la TSH baja linealmente con la T $_4$ , una pequeña caída de la hormona produce una gran subida de la orden —la hipófisis es un amplificador logarítmico del fallo de la glándula.

Ejemplo 21.6 (El cortisol: el eje del estrés)

El cortisol, procedente de la corteza suprarrenal bajo la ACTH, moviliza combustible (glucosa del hígado, aminoácidos del músculo, ácidos grasos de la grasa), sensibiliza los vasos a la adrenalina y suprime la inflamación y la respuesta inmunitaria —la razón de que sus parientes sintéticos sean los antiinflamatorios más comunes. Su ritmo lo fija el reloj: $500\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ a las ocho de la mañana, la quinta parte de eso a medianoche, y pulsos cada una o dos horas a lo largo de todo el día, ya que las neuronas hipotalámicas de CRH descargan en ráfagas. El estrés —hemorragia, infección, cirugía, miedo— lo eleva diez veces en minutos, imponiéndose a la retroalimentación. Demasiado poco (enfermedad de Addison, destrucción de la corteza suprarrenal) da debilidad, presión arterial baja, glucosa baja y, bajo estrés, colapso y muerte si no se repone; demasiado (síndrome de Cushing: un tumor hipofisario que fabrica ACTH, un tumor suprarrenal o, más a menudo, esteroides recetados) da la cara redonda, la piel fina, el músculo consumido, la glucosa alta, la presión alta y los huesos frágiles de la exposición prolongada. Interrumpir de golpe un tratamiento largo con esteroides es peligroso por la razón que el eje predice: el hipotálamo y la hipófisis suprimidos tardan semanas en recuperarse, y la suprarrenal, sin estímulo, se ha encogido.

Izquierda: la glándula suprarrenal en corte —la corteza en sus tres zonas (aldosterona en la más externa, cortisol en la ancha zona media, andrógenos en la más interna) alrededor de una médula de células cromafines secretoras de adrenalina, que es un ganglio simpático por su origen. Derecha: folículos tiroideos, cada uno una esfera de células en torno a un depósito de coloide que guarda hormona para meses unida a la tiroglobulina.

21.3 La glucosa: el bucle más estrecho

Definición 21.7 (Insulina y glucagón)

La sangre contiene unos $5\,\mathrm{g}$ de glucosa, a $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), y el encéfalo quema $120\,\mathrm{g}$ al día y no puede quemar otra cosa; una comida entrega $75\,\mathrm{g}$ en una hora. Los islotes de Langerhans, un millón de grupos de unos pocos miles de células repartidos por el páncreas, sostienen el bucle. Las células $\beta$ detectan la glucosa metabolizándola: más glucosa, más ATP, cierre de un canal de potasio sensible al ATP, despolarización, entrada de calcio y exocitosis de insulina, una hormona peptídica escindida de un único precursor. La insulina dice al músculo y a la grasa que lleven el transportador GLUT4 a su superficie y capten glucosa, al hígado que almacene glucosa como glucógeno y deje de fabricarla, y a la grasa que deje de liberar ácidos grasos: es la hormona del estado alimentado, la única que baja la glucosa sanguínea. Las células $\alpha$ liberan glucagón cuando la glucosa cae: el hígado degrada glucógeno y fabrica glucosa nueva a partir de aminoácidos y de lactato. La adrenalina, el cortisol y la hormona del crecimiento también elevan la glucosa, y la redundancia no es simétrica: un cuerpo puede defenderse de una caída por cuatro vías y de una subida por una sola. La diabetes mellitus es el fallo de esa única: la de tipo 1, la destrucción autoinmunitaria de las células $\beta$ , necesita insulina desde el primer día; la de tipo 2, nueve casos de cada diez, empieza como resistencia de los tejidos a la insulina, compensada durante años con más insulina, hasta que las células $\beta$ no logran seguir el ritmo y la glucosa sube.

Teorema 21.8 (El bucle insulina–glucosa)

Escríbanse $g$ e $i$ para las desviaciones de la glucosa y de la insulina plasmáticas respecto de sus valores en ayunas. La glucosa se depura a un ritmo proporcional a su propio exceso (la eficacia de la glucosa, $a$ ) y al exceso de insulina (la sensibilidad, $s$ ); la insulina se segrega en proporción al exceso de glucosa ( $\beta$ ) y se depura a un ritmo $\gamma$ ; y entra una carga $u$ :

\dot g = -a\,g - s\,i + u, \qquad \dot i = \beta\,g - \gamma\,i .

Bajo una carga constante $u$ la glucosa se asienta en

g^{*} = \frac{u}{a}\cdot\frac{1}{1 + L}, \qquad L = \frac{s\beta}{a\gamma},

de modo que la retroalimentación divide la perturbación que sufriría un cuerpo sin regular entre $1 + L$ , la ganancia de bucle más uno. Tras un bolo, el retorno lo gobiernan los autovalores $\lambda = -\tfrac{a + \gamma}{2} \pm \sqrt{\tfrac{(a+\gamma)^{2}}{4} - (a\gamma + s\beta)}$ : monótono si $s\beta < (a - \gamma)^{2}/4$ , y en caso contrario una oscilación amortiguada de frecuencia angular $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4}$ que decae como $\mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}$ —la glucosa se pasa por debajo de su valor en ayunas antes de asentarse, que es la hipoglucemia leve de dos o tres horas después de una comida azucarada. La resistencia a la insulina baja $s$ : el estado estacionario en ayunas bajo la propia producción hepática sube, y el bucle lo compensa con un $i^{*}$ mayor, hasta que la $\beta$ de las células $\beta$ cae también, y entonces la compensación fracasa.

Demostración. Estado estacionario: $\dot i = 0$ da $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ ; al ponerlo en $\dot g = 0$ : $a g^{*} + s\beta g^{*}/\gamma = u$ , de donde $g^{*} = u/(a + s\beta/\gamma) = (u/a)/(1 + L)$ . Dinámica: la matriz del sistema es $\begin{pmatrix} -a & -s\\ \beta & -\gamma\end{pmatrix}$ , de traza $-(a+\gamma)$ y determinante $a\gamma + s\beta$ ; su ecuación característica $\lambda^{2} + (a+\gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ tiene las raíces indicadas. Ambas tienen parte real negativa, de modo que el estado de ayuno es estable; las raíces son complejas cuando el discriminante $(a+\gamma)^{2} - 4(a\gamma + s\beta) = (a-\gamma)^{2} - 4s\beta$ es negativo, la condición dada, y entonces $g(t) = \mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}(A\cos\omega t + B\sin\omega t)$ , que cruza el cero. Resistencia: con $u$ igual a la producción basal del hígado y $s$ reducida, $L$ cae y $g^{*}$ sube para el mismo $u$ ; $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ sube con él (hiperinsulinemia); si $\beta$ cae después, $L$ cae más y $g^{*}$ trepa hacia $u/a$ . ∎

El bucle lineal tras un bolo que eleva la glucosa en 100\, mg/ dL. La insulina alcanza su máximo en menos de diez minutos y la glucosa vuelve a su línea de base en veinte, y luego se pasa por debajo; una retroalimentación fuerte que actúa mediante una hormona con su propio tiempo de depuración regresa como una oscilación amortiguada y no como una simple caída. — El bucle lineal tras un bolo que eleva la glucosa en $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . La insulina alcanza su máximo en menos de diez minutos y la glucosa vuelve a su línea de base en veinte, y luego se pasa por debajo; una retroalimentación fuerte que actúa mediante una hormona con su propio tiempo de depuración regresa como una oscilación amortiguada y no como una simple caída.

Evidencia. Von Mering y Minkowski (1889) extirparon el páncreas a un perro y produjeron diabetes —las moscas que se juntaban sobre su orina delataron el azúcar; ligar los conductos, que destruía el tejido digestivo pero respetaba los islotes, no la producía. Banting y Best (1921), con la purificación de Collip, extrajeron el principio de los islotes y bajaron el azúcar de un perro diabético, y después el de Leonard Thompson (enero de 1922). Sanger secuenció la insulina (1955), la primera secuencia de una proteína; Yalow y Berson la midieron en sangre (1959) y hallaron que los diabéticos de comienzo adulto tenían, al principio, más que los sanos —resistencia, no carencia. Las bacterias de Genentech fabricaron insulina humana en 1978, el primer fármaco recombinante. ∎

Izquierda: Frederick Banting y Charles Best en el tejado del edificio de medicina de Toronto, hacia 1924, con uno de los perros de los experimentos de la insulina (fotografía de dominio público). Derecha: un islote de Langerhans, con las células productoras de insulina en el núcleo y las células del glucagón en el borde, en un mar de acinos exocrinos. — Izquierda: Frederick Banting y Charles Best en el tejado del edificio de medicina de Toronto, hacia 1924, con uno de los perros de los experimentos de la insulina (fotografía de dominio público). Derecha: un islote de Langerhans, con las células $\beta$ productoras de insulina en el núcleo y las células $\alpha$ del glucagón en el borde, en un mar de acinos exocrinos.

Método 21.9 (Leer el bucle de la glucosa en un paciente)

(1) Glucosa plasmática en ayunas: normal por debajo de $5.6\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabetes en $7.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ o por encima en dos ocasiones. (2) Prueba de tolerancia oral a la glucosa: se beben $75\,\mathrm{g}$ de glucosa; la glucosa plasmática a las dos horas es normal por debajo de $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ y diabética en $11.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ o por encima —el valor de las dos horas lee la ganancia del bucle; el de ayunas, su punto de consigna. (3) Hemoglobina glucosilada, HbA1c: la glucosa se fija de forma irreversible a la hemoglobina a un ritmo proporcional a su concentración, y los glóbulos rojos viven 120 días, de modo que la fracción glucosilada integra la glucosa media de los tres meses anteriores sin necesidad de ayuno —normal por debajo del $5.7\,\%$ , diabética desde el $6.5\,\%$ . (4) Para separar la resistencia de la carencia, mídase la insulina (o su subproducto, el péptido C) al lado: insulina alta con glucosa alta es resistencia; péptido C ausente es tipo 1.

21.4 El calcio, y el reloj

Definición 21.10 (La homeostasis del calcio)

El calcio ionizado del plasma se mantiene en $1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ con un margen de un pequeño porcentaje, porque fija la excitabilidad de todo nervio y todo músculo: si es demasiado bajo descargan espontáneamente (tetania), y si es demasiado alto se vuelven perezosos. Las cuatro glándulas paratiroides lo detectan con un receptor de superficie y segregan hormona paratiroidea (PTH) a lo largo de una sigmoide inversa muy inclinada: la PTH moviliza calcio del hueso, hace que el riñón lo reabsorba y excrete fosfato, y activa la vitamina D —fabricada en la piel por la luz ultravioleta o comida, hidroxilada en el hígado y luego en el riñón hasta calcitriol—, que hace que el intestino absorba calcio. El hueso es el depósito, un kilogramo de calcio, remodelado sin cesar por osteoclastos y osteoblastos bajo la PTH, el calcitriol, los estrógenos y la carga. La carencia de vitamina D da raquitismo en los niños y huesos blandos en los adultos; la caída de los estrógenos en la menopausia inclina la remodelación hacia la resorción y da osteoporosis; un adenoma paratiroideo eleva el calcio, disuelve el hueso y forma cálculos renales —“huesos, piedras y quejidos”.

Definición 21.11 (El reloj circadiano)

Casi toda célula lleva un reloj circadiano: un bucle de transcripción y traducción en el que las proteínas CLOCK y BMAL1 encienden los genes Per y Cry, cuyas proteínas se acumulan, entran en el núcleo tras un retraso de horas y reprimen su propia transcripción, y luego se degradan y levantan la represión —un ciclo en unas veinticuatro horas, fijado por las velocidades del retraso y de la degradación. Los relojes del cuerpo los sincroniza un reloj maestro de veinte mil neuronas del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que la luz pone en hora a través de una clase específica de células ganglionares de la retina (que contienen melanopsina y no los pigmentos de los bastones ni de los conos), y que anuncia la noche al cuerpo mediante la melatonina de la pineal, segregada solo en la oscuridad. El reloj programa el cortisol antes de despertar, la temperatura corporal más baja a las cuatro de la madrugada, la hormona del crecimiento en el primer sueño, la sensibilidad a la insulina más alta por la mañana; la comida, el ejercicio y la temperatura son zeitgebers secundarios que pueden apartar los relojes periféricos del central, que es el malestar del trabajador por turnos y del desfase horario —un reloj hepático en una hora y un encéfalo en otra.

Evidencia. Konopka y Benzer (1971) cribaron moscas mutantes en busca de ritmos de emergencia alterados y hallaron tres alelos de un solo gen, period: un día corto (19 h), un día largo (29 h) y ausencia total de ritmo —un reloj con un período genético. Hardin, Hall y Rosbash (1990) hallaron que el ARNm y la proteína de period oscilan con un desfase entre ambos, y que la proteína reprime su propio gen: el bucle. Ralph y Menaker (1990) trasplantaron el núcleo supraquiasmático de un hámster mutante de ritmo de 20 horas a un hámster normal cuyo propio núcleo había sido destruido: el receptor pasó a funcionar con 20 horas —el período pertenecía al tejido trasplantado. En personas mantenidas en un búnker sin señales horarias el ritmo corría libre en algo más de 24 horas; una luz intensa por la tarde lo retrasaba, y por la mañana lo adelantaba. ∎

Izquierda: el núcleo del reloj molecular, un bucle de retroalimentación negativa con un retraso de horas, que es lo que un bucle necesita para oscilar en lugar de asentarse. Derecha: dos hormonas que programa —el cortisol, que sube antes del amanecer para preparar el día, y la melatonina, que marca la noche.

Observación 21.12 (La homeostasis como control)

Todos los bucles de este capítulo tienen las mismas piezas: un sensor (el metabolismo de la célula $\beta$ , el receptor de calcio de la paratiroides, el receptor de hormona tiroidea de la hipófisis), un controlador que compara con un punto de consigna, una hormona efectora con su propia semivida, y una retroalimentación que reduce el error en un factor $1 + L$ pero nunca hasta cero. Lo que cambia es el tiempo —segundos para la adrenalina, una hora para la insulina, días para la tiroxina, toda una vida para el hueso— y el precio del compromiso: un bucle rápido con un efector retrasado oscila, y un bucle lento deja que una perturbación persista. La clínica ve los bucles desde fuera, a través de los pares que la retroalimentación acopla: una TSH alta con una T $_{4}$ baja es una glándula que ha fallado, y una TSH alta con una T $_{4}$ alta, una hipófisis que ha fallado; una insulina alta con una glucosa alta es resistencia, y una insulina baja con una glucosa alta, destrucción. Para leer el nivel de una hormona siempre hay que preguntar qué estaba haciendo su superior.

21.5 Ejercicios

Ejercicio 21.1 ★

Clasifíquense la insulina, el cortisol, la adrenalina, la tiroxina y la vasopresina por su química, la localización del receptor, la rapidez de acción y la semivida.

Solución

Solución de Ejercicio 21.1.

Insulina: péptido, receptor de superficie (una tirosina-cinasa), actúa en minutos, semivida de unos $5\,\mathrm{min}$ . Cortisol: esteroide, receptor nuclear, horas, semivida de $80\,\mathrm{min}$ (unido en su mayor parte a un transportador). Adrenalina: amina, receptores de superficie acoplados a proteínas G, segundos, semivida de unos $2\,\mathrm{min}$ . Tiroxina: aminoácido yodado, receptor nuclear, días, semivida de $7\,\mathrm{d}$ (unida a transportadores). Vasopresina: péptido, receptor de superficie acoplado a proteínas G (AMPc en el tubo colector), minutos, semivida de unos $15\,\mathrm{min}$ .

Ejercicio 21.2 ★

Dibújese el eje tiroideo con su retroalimentación y predíganse la TSH y la T $_{4}$ en: una tiroides destruida; un tumor hipofisario secretor de TSH; un paciente que toma demasiada tiroxina; una carencia de yodo.

Solución

Solución de Ejercicio 21.2.

Hipotálamo (TRH) $\to$ hipófisis (TSH) $\to$ tiroides (T $_{4}$ ), con la T $_{4}$ inhibiendo los dos pisos superiores. Tiroides destruida: T $_{4}$ baja, TSH alta. Tumor secretor de TSH: TSH alta y T $_{4}$ alta (la retroalimentación no logra suprimir el tumor). Exceso de pastillas de tiroxina: T $_{4}$ alta, TSH suprimida. Carencia de yodo: T $_{4}$ baja o en el límite bajo, TSH alta, y la glándula crece bajo ella hasta formar un bocio.

Ejercicio 21.3 ★

¿Por qué tiene un cuerpo cuatro hormonas que elevan la glucosa sanguínea y solo una que la baja? ¿Qué predice esto sobre los peligros relativos de un exceso y de un defecto de insulina?

Solución

Solución de Ejercicio 21.3.

El encéfalo muere de una glucosa baja en minutos y solo sufre daño por una alta a lo largo de años; y la evolución encontró la hambruna mucho más a menudo que los banquetes. De modo que la defensa frente a una caída es redundante (glucagón, adrenalina, cortisol, hormona del crecimiento) y la defensa frente a una subida es única. Predicción: demasiada insulina es letal de forma aguda (coma hipoglucémico), y demasiado poca es una enfermedad crónica —que es lo que ve la clínica.

Ejercicio 21.4 ★

¿Qué es un zeitgeber? Dense tres, dígase cuál emplea el reloj maestro y explíquese qué le ocurre a un viajero que cruza ocho husos horarios.

Solución

Solución de Ejercicio 21.4.

Un zeitgeber es una señal ambiental que pone en hora un reloj: la luz, el horario de las comidas, la temperatura, el ejercicio, el calendario social. El reloj maestro emplea la luz, a través de las células ganglionares con melanopsina de la retina. Tras ocho husos horarios el reloj se desplaza solo alrededor de una hora al día, de modo que durante una semana el sueño, el cortisol, la temperatura y el apetito funcionan con la hora antigua mientras los relojes periféricos, reajustados por las comidas, derivan a su propio ritmo: el desfase horario, peor hacia el este, porque adelantar el reloj cuesta más que retrasarlo.

Ejercicio 21.5 ★★

Una célula tiene $20\,000$ receptores con $K_{d} = 1\,\mathrm{nM}$ y responde al máximo cuando hay $500$ ocupados. Hállese la EC $_{50}$ . Tras una semana de hormona alta la célula tiene $2000$ receptores: ¿nueva EC $_{50}$ ? Interprétese para la resistencia a la insulina.

Solución

Solución de Ejercicio 21.5.

Respuesta semimáxima con $250$ receptores ocupados: $H = K_{d}\times 250/(20\,000 - 250) = 1\,\mathrm{nM}\times 0.0127 = 12.7\,\mathrm{pM}$ , ochenta veces por debajo de $K_{d}$ . Con $2000$ receptores: $250/1750 \times 1\,\mathrm{nM} = 143\,\mathrm{pM}$ , once veces menos sensible. Una insulina alta y prolongada regula a la baja sus receptores, de modo que un efecto dado exige más insulina: un componente de la resistencia a la insulina, que se alimenta a sí misma.

Ejercicio 21.6 ★★

Con $\kappa = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ y una TSH normal de $1.5\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ para una T $_{4}$ libre de $15\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , calcúlese la TSH cuando la T $_{4}$ vale $13$ , $11$ , $9$ y $25\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . ¿En cuáles de estos casos seguiría la T $_{4}$ dentro de un intervalo de referencia de $10\text{ a }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ mientras la TSH queda fuera de $0.4\text{ a }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ?

Solución

Solución de Ejercicio 21.6.

$T_{4} = 13$ : $1.5\,\mathrm{e}^{0.92} = 3.8\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $11$ : $1.5\,\mathrm{e}^{1.84} = 9.4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $9$ : $1.5\,\mathrm{e}^{2.76} = 24\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $25$ : $1.5\,\mathrm{e}^{-4.6} = 0.015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . A $11\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ la T $_{4}$ sigue dentro de $10\text{ a }20\,$ mientras la TSH supera el doble de su límite superior (hipotiroidismo subclínico); en $13$ la TSH queda justo dentro del intervalo; en $9$ ambas son anormales; en $25$ ambas son anormales del otro modo.

Ejercicio 21.7 ★★

En el bucle de Teorema 21.8 con $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05\,\mathrm{mU}\,\mathrm{L}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ por mg/dL y $s = 0.2\,\mathrm{mg}\,\mathrm{dL}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ por mU/L, calcúlense la ganancia de bucle, el exceso estacionario de glucosa bajo una carga constante de $2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , el mismo sin retroalimentación y el exceso estacionario de insulina.

Solución

Solución de Ejercicio 21.7.

$L = s\beta/(a\gamma) = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ . Exceso estacionario $g^{*} = (u/a)/(1 + L) = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; sin retroalimentación, $u/a = 100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Exceso de insulina $i^{*} = \beta g^{*}/ \gamma = 0.05\times 16.7/0.1 = 8.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ .

Ejercicio 21.8 ★★

Con los mismos parámetros: ¿es oscilatorio el retorno tras un bolo? Calcúlense el período y el tiempo que tarda la amplitud en caer en un factor $\mathrm{e}$ . Redúzcase ahora $s$ a la mitad (resistencia a la insulina): recalcúlense ambos y la nueva ganancia de bucle.

Solución

Solución de Ejercicio 21.8.

Discriminante $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.04 < 0$ : oscilatorio. $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4} = \sqrt{0.002 + 0.01 - 0.0036} = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ , período $2\pi/ \omega = 68\,\mathrm{min}$ ; la amplitud cae en un factor $\mathrm{e}$ en $2/(a + \gamma) = 16.7\,\mathrm{min}$ . Con $s$ a la mitad: $s\beta = 0.005$ , discriminante $0.0064 - 0.02 < 0$ , todavía oscilatorio, $\omega = \sqrt{0.007 - 0.0036} = 0.058\,\mathrm{min}^{-1}$ , período $108\,\mathrm{min}$ ; el tiempo de decaimiento no cambia; $L = 2.5$ . Un bucle más débil regresa más despacio y mantiene un error estacionario mayor.

Ejercicio 21.9 ★★

La semivida del cortisol es de $80\,\mathrm{min}$ . Un paciente que toma $40\,\mathrm{mg}$ de prednisolona al día durante un año lo interrumpe de golpe. Explíquese, piso por piso, por qué puede colapsarse ante una infección menor tres días después, y qué mostraría el eje si se midiera (ACTH, cortisol, respuesta a la ACTH inyectada).

Solución

Solución de Ejercicio 21.9.

Durante un año la prednisolona suprimió la CRH y la ACTH; la corteza suprarrenal, sin estímulo, se atrofió. Al interrumpirla no hay esteroide exógeno, el hipotálamo y la hipófisis tardan semanas en reanudarse, y la suprarrenal encogida no podría responder a la ACTH si llegara. Una infección exige diez veces el cortisol normal; sin ninguno, los vasos se dilatan y la presión y la glucosa caen: crisis suprarrenal. Medido: ACTH baja (la lesión es central), cortisol bajo y una pobre subida del cortisol ante la ACTH inyectada (la glándula se ha consumido) —a diferencia de la enfermedad de Addison, donde la ACTH es alta. De ahí la retirada lenta.

Ejercicio 21.10 ★★★

Muéstrese que una retroalimentación negativa de una sola variable $\dot x = f(x)$ con $f' < 0$ no puede oscilar, mientras que el bucle de dos variables del teorema sí, y explíquese con palabras por qué el reloj necesita un retraso de horas entre la transcripción y la represión para dar un período de 24 horas. ¿Qué le ocurriría al período si PER se degradara al doble de velocidad?

Solución

Solución de Ejercicio 21.10.

Una variable: $\dot x = f(x)$ con $f' < 0$ tiene un único punto fijo $x^{*}$ ; para $x > x^{*}$ , $\dot x < 0$ y $x$ decrece monótonamente hacia $x^{*}$ sin cruzarlo nunca (unicidad de las soluciones), y simétricamente por debajo: no hay oscilación. Dos variables: la matriz puede tener autovalores complejos, como en el teorema, cuando el efector actúa a través de una segunda variable con su propia escala de tiempo. Una represión instantánea se asentaría en un nivel estable; el retraso entre la transcripción y la represión nuclear (traducción, dimerización, fosforilación, importación) deja que la proteína se pase antes de que el gen se apague y se quede corta antes de que vuelva a encenderse, y el período es aproximadamente el doble de la suma del retraso y del tiempo de degradación de la proteína. Una degradación más rápida de PER acorta el período: una mutación desestabilizadora de PER2 humana da un reloj de unas 20 horas y una familia que se duerme a las siete de la tarde.

Ejercicio 21.11 ★★★

La hormona paratiroidea sigue $\text{PTH} = P_{\max}/(1 + \mathrm{e}^{k(\text{Ca} - \text{Ca}_{0})})$ con $\text{Ca}_{0} = 1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ y $k = 20\,\mathrm{L}/\mathrm{mmol}$ . Calcúlese la PTH como fracción del máximo para Ca $= 1.10$ , $1.15$ , $1.20$ , $1.25$ y $1.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , y la pendiente en el punto de consigna, y explíquese por qué una inclinación así conviene para el calcio pero sería peligrosa para la glucosa.

Solución

Solución de Ejercicio 21.11.

Exponente $k(\text{Ca} - 1.2)$ : en $1.10$ , $\mathrm{e}^{-2}$ , PTH $= 1/ (1 + 0.135) = 0.88$ ; en $1.15$ : $0.73$ ; en $1.20$ : $0.50$ ; en $1.25$ : $1/(1 + 2.72) = 0.27$ ; en $1.30$ : $1/(1 + 7.39) = 0.12$ . Pendiente en el punto de consigna, $-k/4 = -5$ por mmol/L: un $5\,\%$ del máximo por cada $0.01\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . El calcio ha de mantenerse dentro de un pequeño porcentaje y su efector actúa sobre un enorme amortiguador (el hueso) sin pasarse, de modo que una respuesta tan inclinada es segura y hace falta. Un bucle de glucosa así de inclinado, actuando a través de una insulina con su propio tiempo de depuración, tendría una ganancia de bucle grande y oscilaría hasta hundirse en la hipoglucemia tras cada comida.

Ejercicio 21.12 ★★★

La glucosa se fija a la hemoglobina a un ritmo $k\,G$ por unidad de tiempo, con una $k$ tal que una glucosa media de $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ da un $5\,\%$ de glucosilación a lo largo de los 120 días de vida de un glóbulo rojo. Dedúzcase la HbA1c en función de la glucosa media y su valor a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , y explíquese por qué un paciente con una anemia hemolítica (glóbulos rojos que viven 60 días) tiene una HbA1c engañosamente baja.

Solución

Solución de Ejercicio 21.12.

La glucosilación es irreversible y lenta, de modo que una célula de edad $\tau$ tiene una fracción $kG\tau$ glucosilada; promediado sobre células de edades uniformemente repartidas entre $0\text{ a }120$ días, HbA1c $= kG\times60\,\mathrm{d}$ , proporcional a la glucosa media. Calibración: $5.5\times 60k = 0.05$ da $k = 1.5 \times 10^{-4}\,$ por (mmol/L)(día); a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ : $9.1\,\%$ . Con células que viven 60 días la edad media es de 30 días y la HbA1c se reduce a la mitad para la misma glucosa: un paciente a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ marcaría un $4.5\,\%$ , normal.

21.6 Problema: el azúcar de la sangre

Problema 21.1

Problema de fin de semana — una prueba de tolerancia a la glucosa leída a través del bucle lineal insulina–glucosa: la distribución de una dosis de $75\,\mathrm{g}$ , la ganancia de bucle y el retorno amortiguado, lo que la resistencia y el fallo de las células $\beta$ hacen al punto de consigna en ayunas, un diagnóstico a partir de los números y el eje tiroideo al lado, para terminar en la ganancia de bucle, el tiempo de retorno y la glucosa en ayunas del bucle que falla

Datos: un adulto sano, volumen de distribución de la glucosa $15\,\mathrm{L}$ , glucosa en ayunas $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), insulina en ayunas $10\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Parámetros del bucle: $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05$ (mU/L por min y por mg/dL), $s = 0.2$ (mg/dL por min y por mU/L). Producción hepática basal de glucosa $u_{0} = 2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ (ya equilibrada en el estado de ayuno por la eliminación en ayunas). Una dosis oral de $75\,\mathrm{g}$ se absorbe a lo largo de una hora. Tiroides: $\text{TSH} = 1.5\,\mathrm{e}^{-0.46(T_{4} - 15)}$ mU/L. Masa molar de la glucosa, $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

Parte I — La dosis.

Exprésese la glucosa en ayunas en mmol/L y compruébese la conversión desde mg/dL. ¿Cuántos gramos de glucosa hay en el volumen de distribución en ayunas?
Si los $75\,\mathrm{g}$ enteros apareciesen de golpe en $15\,\mathrm{L}$ , ¿cuánto subiría la glucosa (en mg/dL y en mmol/L)? ¿Por qué el máximo real, de unos $60\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ por encima del ayuno, se queda tan corto?
Absorbida a lo largo de $60\,\mathrm{min}$ , ¿a qué ritmo entra la dosis, en mg/dL por minuto? Compárese con $u_{0}$ .
Sin respuesta alguna de insulina ( $s = 0$ ), la glucosa obedecería $\dot g = -a g + u$ . Exceso estacionario bajo el ritmo de absorción y constante de tiempo de la aproximación. ¿Dónde estaría la glucosa al cabo de una hora?
Con el bucle, calcúlense $L$ y el exceso estacionario bajo el mismo ritmo. Compárese con la pregunta 4.
Explíquese por qué el encéfalo está protegido por ambos lados: qué necesita, y qué hace a los tejidos, a lo largo de los años, un exceso de glucosa.

Parte II — El retorno.

Escríbase la ecuación característica del bucle y calcúlense la traza, el determinante y el discriminante.
Calcúlense $\omega$ y el período de la oscilación amortiguada, y el tiempo de decaimiento $2/(a + \gamma)$ .
Partiendo de un exceso de $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ con la insulina en su valor de ayunas, la solución es $g(t) = 100\,\mathrm{e}^{-0.06t} (\cos\omega t + c\sin\omega t)$ . Hállese $c$ a partir de $\dot g(0) = -a\cdot 100$ .
¿Cuándo vuelve la glucosa por primera vez al valor de ayunas (primer cero de $g$ )? Estímese cuánto baja por debajo en el primer mínimo.
Insulina: $i(t)$ tiene la misma exponencial y la misma frecuencia. Arguméntese a partir de $\dot i = \beta g - \gamma i$ que su máximo llega después de que la glucosa haya empezado a caer y antes de que la glucosa alcance el valor de ayunas.
¿Por qué una prueba de tolerancia real, con una absorción de una hora y no un bolo, muestra un máximo a los 30–60 minutos y un retorno a las dos horas, y solo un leve descenso a las tres?

Parte III — Cuando el bucle falla.

La resistencia a la insulina reduce $s$ a la mitad. ¿Nueva $L$ ? La $u_{0}$ del hígado la atiende ahora un nuevo estado estacionario de ayuno: empleando $g^{*} = (u_{0}/a)/(1 + L)$ como el exceso sobre una línea de base idealizada sin regular, hállese cuánto sube la glucosa en ayunas respecto del estado sano (calcúlense ambos valores de $g^{*}$ y réstense).
Insulina en ayunas en el estado resistente: calcúlese $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ para ambos estados y la razón entre ellos. ¿Cómo llama la clínica a esto?
Ahora fallan las células $\beta$ : $\beta$ cae también a la quinta parte. Nueva $L$ , nuevo exceso en ayunas. Conviértase a mmol/L y compárese con el umbral diabético de $7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .
¿Sigue siendo oscilatorio el retorno en el estado de la pregunta 15? Calcúlense el discriminante y la constante de tiempo del modo más lento.
Un paciente tiene una glucosa en ayunas de $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , una insulina en ayunas de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ y un valor a las dos horas de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Diagnostíquense el tipo y el mecanismo a partir de los pares.
Otro tiene una glucosa en ayunas de $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , un péptido C indetectable y ha perdido $8\,\mathrm{kg}$ en dos meses. Diagnostíquese, y explíquese la pérdida de peso en términos de lo que hacen los tejidos sin insulina.
HbA1c: si la glucosa media del primer paciente es de $9\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , y $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ da un $5\,\%$ , estímese su HbA1c suponiendo proporcionalidad.

Parte IV — La glándula de al lado.

La T $_{4}$ libre es de $12\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Calcúlese la TSH. ¿Está la T $_{4}$ en el intervalo $10\text{ a }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ? ¿Está la TSH en $0.4\text{ a }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ? ¿Cómo se llama ese estado?
La T $_{4}$ vale $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ : ¿TSH? Un paciente con esta T $_{4}$ pero una TSH de $0.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ : ¿dónde está la lesión?
La semivida de la tiroxina es de $7\,\mathrm{d}$ . Un paciente en tratamiento sustitutivo olvida las pastillas de una semana. ¿A qué fracción cae el nivel, y por qué es la semana olvidada menos peligrosa que un día olvidado de reposición de cortisol?
Enfermedad de Graves: un anticuerpo ocupa el receptor de TSH. Predíganse la T $_{4}$ , la TSH y el efecto de la relación log-lineal sobre la TSH medida.
Explíquese en un párrafo por qué el nivel de una hormona carece de sentido sin el nivel de quien la manda, empleando los cuatro pares de la última observación del capítulo.
Resúmase: la ganancia de bucle sana (pregunta 5), el período y el tiempo de decaimiento del retorno (pregunta 8) y la glucosa en ayunas del bucle que falla (pregunta 15).

Solución

Solución de Problema 21.1.

1. $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ $= 0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L} = 0.9/180 = 5.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ; $0.9\times 15 = 13.5\,\mathrm{g}$ en el volumen de distribución. 2. $75/15 = 5\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : una subida de $500\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $28\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . El máximo real es mucho menor porque la absorción se reparte a lo largo de una hora mientras la eliminación retira glucosa a medida que llega, y el hígado se queda con una buena parte en el primer paso. 3. $75\,\mathrm{g}/60\,\mathrm{min} = 1.25\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ; sobre $15\,\mathrm{L}$ : $8.3\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , cuatro veces $u_{0}$ . 4. Exceso estacionario $u/a = 8.3/0.02 = 417\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , constante de tiempo $1/a = 50\,\mathrm{min}$ ; al cabo de una hora, $417(1 - \mathrm{e}^{-1.2}) = 291\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ por encima del ayuno: unos $380\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $21\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . 5. $L = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ ; exceso estacionario $417/6 = 69\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , seis veces menor que sin insulina. 6. El encéfalo quema $120\,\mathrm{g}$ de glucosa al día, no almacena nada y poco más puede usar: una glucosa baja da confusión y coma en minutos. Una glucosa alta glucosila proteínas y, a lo largo de los años, daña los vasos pequeños de la retina, el riñón y los nervios, y las arterias grandes. 7. $\lambda^{2} + (a + \gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ : traza $-0.12$ , determinante $0.002 + 0.01 = 0.012$ , discriminante $0.0144 - 0.048 = -0.0336$ . 8. $\omega = \sqrt{0.0336}/2 = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ ; período $68\,\mathrm{min}$ ; tiempo de decaimiento $2/0.12 = 16.7\,\mathrm{min}$ . 9. $\dot g(0) = 100(-0.06 + c\,\omega) = -2$ , de modo que $c\,\omega = 0.04$ , $c = 0.44$ . 10. $g = 0$ cuando $\tan\omega t = -1/c = -2.29$ , $\omega t = \pi - 1.16 = 1.98$ , $t = 21.6\,\mathrm{min}$ . En el primer mínimo, hacia $32\,\mathrm{min}$ : $100\,\mathrm{e}^{-1.94}(\cos 2.97 + 0.44\sin 2.97) = 14.4\times(-0.91) \approx -13\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , glucosa $77\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . 11. En $t = 0$ , $\dot i = 100\beta > 0$ : la insulina sube mientras $g > 0$ , y alcanza su máximo cuando $\beta g = \gamma i$ , lo que exige que $g$ siga siendo positiva —de modo que el máximo llega antes de que la glucosa alcance el valor de ayunas y después de que la glucosa haya empezado a caer (cae desde $t = 0$ ). En el modelo, el máximo queda cerca de los $12\,\mathrm{min}$ . 12. Con la entrada repartida a lo largo de una hora, el máximo se alcanza cuando se equilibran la absorción y la eliminación, más bajo y más tarde (30–60 min); el retorno espera a que termine la absorción, de ahí las dos horas; el exceso de insulina es menor con una entrada gradual, de modo que el descenso es leve. 13. $L = 2.5$ . Sano, $g^{*} = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; resistente, $100/3.5 = 28.6\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ : una subida de unos $12\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $0.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), con la glucosa en ayunas cerca de $102\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $5.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ —el umbral de la glucemia basal alterada. 14. $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ : sano, $8.3$ ; resistente, $14.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; razón $1.7$ : resistencia a la insulina compensada, hiperinsulinemia con una glucosa casi normal. 15. $L = 0.1\times 0.01/0.002 = 0.5$ ; $g^{*} = 100/1.5 = 66.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $50\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ por encima del estado sano: $2.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , glucosa en ayunas $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $140\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), por encima del umbral diabético. 16. Discriminante $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.004 = 0.0024 > 0$ : retorno monótono. $\lambda = -0.06 \pm 0.0245$ : $-0.0355$ y $-0.0845$ por minuto; la constante de tiempo más lenta es de $28\,\mathrm{min}$ , frente a los $16.7\,\mathrm{min}$ del decaimiento sano: el bucle que falla regresa más despacio y nunca se pasa por debajo. 17. Glucosa alta con insulina alta: resistencia con compensación parcial —tipo 2; el valor de las dos horas, de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , supera $11.1\,$ , de modo que es diabetes y no una mera tolerancia alterada. 18. La ausencia de péptido C significa que no hay insulina endógena: tipo 1. Sin insulina, el músculo y la grasa no pueden captar glucosa, la grasa se degrada a ácidos grasos y cuerpos cetónicos, la proteína muscular se cataboliza para la gluconeogénesis y la glucosa se pierde por la orina con sus calorías: el paciente pasa hambre en medio de la abundancia. 19. $5\times 9/5.5 = 8.2\,\%$ . 20. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 3} = 1.5\times 3.97 = 6.0\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . T $_{4}$ dentro del intervalo, TSH por encima: hipotiroidismo subclínico, con la glándula fallando y la hipófisis compensando. 21. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 8} = 1.5\times 39.6 = 59\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Una T $_{4}$ baja con una TSH de solo $0.3$ significa que la hipófisis no responde: la lesión es central (hipófisis o hipotálamo), no está en la tiroides. 22. Una semivida: el nivel cae al $50\,\%$ y los síntomas se van insinuando a lo largo de semanas. El cortisol, con una semivida de $80\,\mathrm{min}$ , desaparece en unas horas tras una dosis olvidada, y un estrés ese día no encuentra defensa alguna: la semana olvidada de tiroxina es incómoda, el día olvidado de cortisol puede matar. 23. T $_{4}$ alta (el anticuerpo impulsa la glándula al margen de la retroalimentación); TSH suprimida por la T $_{4}$ alta; la relación log-lineal la lleva hasta lo indetectable —con $T_{4} = 30$ , $1.5\,\mathrm{e}^{-6.9} = 0.0015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ — de modo que una TSH indetectable es el primer signo. 24. El nivel de una hormona informa del balance entre su orden y su glándula: una TSH alta con una T $_{4}$ baja es una glándula que ha fallado, y una TSH alta con una T $_{4}$ alta, una hipófisis desbocada; una insulina alta con una glucosa alta es un cuerpo resistente, y una insulina baja con una glucosa alta, un islote destruido. Leídos a solas, una T $_{4}$ de $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ o una insulina de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ no dicen dónde está el fallo; leídos junto a quien los manda, sí. 25. Ganancia de bucle $L = 5$ ; período $68\,\mathrm{min}$ y tiempo de decaimiento $17\,\mathrm{min}$ ; glucosa en ayunas del bucle que falla, $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .

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