Biologie universitaire — 1re année · Bachelor Year 1

16Biosynthèses et cellule intégrée

À huit heures du matin, un foie transforme le sucre du petit déjeuner en glycogène et en graisse ; à trois heures la nuit suivante, le même foie fabrique du sucre à partir des acides aminés du muscle et le déverse dans le sang pour un encéphale qui n’a rien mangé depuis neuf heures. Rien n’a changé dans les enzymes ; ce qui a changé, c’est lesquelles sont allumées. Les chapitres précédents ont démonté les molécules de la cellule ; celui-ci les assemble — synthèses des sucres, du glycogène, des graisses et des acides aminés — puis demande comment une cellule, et un organisme, décident à chaque instant quelles voies tournent. La réponse tient en un petit jeu de monnaies communes, quelques enzymes aux carrefours, et des hormones qui disent à chaque cellule l’état de l’ensemble.

16.1 Ce qu’exige une synthèse

Proposition 16.1 (Les trois exigences de l’anabolisme)

Toute biosynthèse exige des squelettes carbonés, prélevés sur une poignée d’intermédiaires de la glycolyse et du cycle de Krebs ; du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH ; et de l’énergie, fournie sous forme d’ATP. Catabolisme et anabolisme se rencontrent donc aux mêmes carrefours — glucose-6-phosphate, triose phosphate, pyruvate, acétyl-CoA, $\alpha$ -cétoglutarate, oxaloacétate — mais empruntent des enzymes distinctes aux étapes irréversibles, de sorte que chaque sens peut être commandé indépendamment, et ils emploient des coenzymes distincts pour leurs électrons : le NADH, tenu oxydé, pour emporter les électrons dans le catabolisme ; le NADPH, tenu réduit, pour les céder dans la synthèse.

Définition 16.2 (La voie des pentoses phosphates)

La voie des pentoses phosphates du cytosol oxyde le glucose-6-phosphate en ribulose-5-phosphate et en $\mathrm{CO_2}$ , en réduisant deux $\mathrm{NADP^+}$ en NADPH ; sa branche non oxydative interconvertit ensuite des sucres phosphorylés à cinq, quatre, six et sept carbones, de sorte que la cellule peut fabriquer du ribose-5-phosphate pour les nucléotides quand il lui faut des pentoses, du NADPH quand il lui faut du pouvoir réducteur (synthèse des graisses, défense contre les oxydants), ou les deux, et renvoyer le reste à la glycolyse. C’est la principale source de NADPH des cellules animales ; chez les végétaux, la phase photochimique du chloroplaste fournit le NADPH le jour.

Les carrefours du métabolisme. Six plaques tournantes des voies centrales (bleu) reçoivent carburants et réserves (orange) et alimentent toutes les biosynthèses (vert). La néoglucogenèse (rouge) remonte le milieu de la carte.

16.2 Fabriquer du glucose : la néoglucogenèse

Définition 16.3 (Néoglucogenèse)

La néoglucogenèse fabrique du glucose à partir de précurseurs non glucidiques — lactate, pyruvate, glycérol et squelettes carbonés de la plupart des acides aminés — dans le foie (et un peu dans le rein). Elle remonte la glycolyse par ses sept étapes réversibles et contourne les trois irréversibles avec d’autres enzymes : le pyruvate est carboxylé en oxaloacétate (dans la mitochondrie, un ATP) puis décarboxylé en phosphoénolpyruvate (un GTP) ; le fructose-1,6-bisphosphate est hydrolysé en fructose-6-phosphate ; le glucose-6-phosphate est hydrolysé en glucose libre, qui quitte la cellule. Par glucose : 6 équivalents ATP et 2 NADH, contre les 2 ATP que rapporte la glycolyse — le prix à payer pour remonter une voie qui descend.

La glycolyse et la néoglucogenèse partagent sept réactions réversibles et diffèrent en trois réactions irréversibles, chacune contournée par une enzyme distincte. Des enzymes distinctes, c’est une commande distincte : le foie peut allumer un sens et éteindre l’autre.

Proposition 16.4 (Ce qui peut et ce qui ne peut pas devenir du glucose)

Le lactate, le glycérol et les acides aminés qui donnent du pyruvate ou des intermédiaires du cycle de Krebs (tous sauf la leucine et la lysine) peuvent être convertis en glucose. Les acides gras, chez les animaux, ne le peuvent pas : leur $\beta$ -oxydation donne de l’acétyl-CoA, dont les deux carbones entrent dans le cycle et en sortent en deux $\mathrm{CO_2}$ avant tout gain d’oxaloacétate, de sorte qu’il n’y a aucune voie nette de l’acétyl-CoA au sucre. Les végétaux, les champignons et les bactéries possèdent le cycle du glyoxylate, raccourci qui saute les deux décarboxylations et permet à une graine oléagineuse en germination de convertir sa graisse en sucre pour sa plantule. Un mammifère qui jeûne doit au contraire fabriquer son glucose à partir de protéines.

Exemple 16.5 (Le cycle de Cori)

Un muscle qui sprinte fermente son glycogène en lactate, qui gagne le sang ; le foie capte le lactate, l’oxyde en pyruvate, en fabrique du glucose à 6 ATP par glucose, et rend le glucose au sang pour que le muscle s’en resserve. Le muscle a gagné 2 ATP par glucose sans oxygène et a passé une facture de 6 au foie, qui la paie avec de l’oxygène à loisir : la « dette d’oxygène » d’un sprint se rembourse pour l’essentiel dans le foie.

16.3 Stocker : glycogène et graisse

Définition 16.6 (Synthèse du glycogène)

Le glucose est stocké en glycogène par activation du glucose-6-phosphate en UDP-glucose (un UTP), que la glycogène synthase ajoute aux extrémités non réductrices de l’arbre existant ; une enzyme branchante coupe et raccroche de courtes chaînes pour faire les branchements $\alpha(1{\to}6)$ (Chapitre 10). Synthase et phosphorylase sont réglées en sens opposés par les mêmes signaux : la phosphorylation qui allume la phosphorylase éteint la synthase, de sorte que l’arbre n’est jamais bâti et démonté à la fois.

Définition 16.7 (Synthèse des acides gras)

Les acides gras sont fabriqués dans le cytosol à partir d’acétyl-CoA exporté de la mitochondrie. L’acétyl-CoA carboxylase, l’étape réglée, le carboxyle (un ATP) en malonyl-CoA ; l’acide gras synthase ajoute ensuite deux carbones à la fois, pris au malonyl-CoA, à une chaîne en croissance, en réduisant chaque ajout avec deux NADPH, jusqu’à ce que le palmitate (C16) soit libéré : 8 acétyl-CoA, 7 ATP et 14 NADPH par palmitate. L’élongation et la désaturation dans le réticulum endoplasmique donnent les autres acides ; l’estérification avec du glycérol-3-phosphate (issu du triose phosphate) donne les triglycérides. La voie n’est pas la $\beta$ -oxydation à l’envers : enzymes différentes, compartiment différent, malonyl-CoA au lieu d’acétyl-CoA, NADPH au lieu de $\mathrm{FADH_2}$ et de NADH — et le malonyl-CoA bloque le transport des acides gras dans la mitochondrie, de sorte qu’une cellule ne fabrique pas de la graisse et n’en brûle pas en même temps.

Exemple 16.8 (De la graisse à partir de sucre)

Un foie qui reçoit plus de glucose qu’il ne peut en stocker en glycogène fabrique de la graisse : glucose en pyruvate en acétyl-CoA (avec perte du tiers du carbone en $\mathrm{CO_2}$ et gain d’ATP), acétyl-CoA en palmitate aux dépens de cet ATP et du NADPH de la voie des pentoses phosphates, palmitate en triglycéride expédié au tissu adipeux. Quelque $15\,\%$ de l’énergie du sucre est perdu dans la conversion ; le reste est stocké neuf fois plus compactement que sous forme de glycogène (Chapitre 9). L’inverse — graisse en sucre — est impossible.

16.4 L’azote : acides aminés et nucléotides

Définition 16.9 (Assimilation de l’azote, transamination)

L’ammonium entre dans la matière organique presque uniquement par le glutamate : la glutamate déshydrogénase l’ajoute à l’ $\alpha$ -cétoglutarate, et la glutamine synthétase en ajoute un second à la chaîne latérale du glutamate (un ATP), ce qui donne la glutamine. À partir de ces deux donneurs, les transaminases (aminotransférases, à coenzyme dérivé de la vitamine B $_6$ ) déplacent le groupe aminé sur n’importe quel acide $\alpha$ -cétonique, bâtissant des acides aminés à partir des squelettes carbonés des voies centrales : la famille du glutamate depuis l’ $\alpha$ -cétoglutarate, la famille de l’aspartate depuis l’oxaloacétate, l’alanine et la sérine depuis le pyruvate et le 3-phosphoglycérate. Les végétaux et les bactéries les fabriquent tous les vingt ; les animaux ont perdu les longues voies menant à neuf d’entre eux, les acides aminés indispensables, qu’ils prennent dans leur nourriture. Les mêmes transaminases, à l’envers, ôtent l’azote des acides aminés excédentaires pour l’excréter en ammoniac (poissons), en urée (mammifères) ou en acide urique (oiseaux, insectes).

Exemple 16.10 (Les nucléotides)

Un cycle purique est assemblé sur du ribose-5-phosphate à partir de glycine, d’aspartate, de deux glutamines, de deux unités à un carbone et de $\mathrm{CO_2}$ , au prix de six ATP ; une pyrimidine à partir d’aspartate et de carbamoyl phosphate. Les désoxynucléotides sont faits à partir des ribonucléotides par réduction du sucre, avec du NADPH. Une cellule sur le point de se diviser fabrique quelque $10^{10}$ nucléotides en une heure ; les médicaments qui bloquent ces synthèses — méthotrexate, 5-fluorouracile — arrêtent d’abord les cellules en division, et c’est pourquoi ils traitent les cancers.

16.5 Le mammifère intégré

Proposition 16.11 (Nourri et à jeun)

Les organes se partagent le travail. Après un repas, l’insuline du pancréas dit au foie de stocker le glucose en glycogène et de convertir l’excédent en graisse, aux muscles de capter le glucose et de stocker du glycogène, au tissu adipeux de capter la graisse ; la glycémie, montée à $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , revient à $5\,$ en deux heures. Entre les repas, le glucagon dit au foie de démonter son glycogène et, à mesure qu’il s’épuise, de fabriquer du glucose à partir de lactate, de glycérol et d’acides aminés, et au tissu adipeux de libérer des acides gras, que les muscles et le foie brûlent à la place du glucose ; l’encéphale, qui ne sait pas brûler de graisse, garde ses $120\,\mathrm{g}$ de glucose par jour. Dans un jeûne de plusieurs jours, le foie convertit les acides gras en corps cétoniques, petits acides que l’encéphale sait employer, et le besoin de glucose — et de la protéine qui le fabrique — baisse des deux tiers. Les mécanismes hormonaux relèvent du volume de deuxième année ; la logique métabolique est celle de ce chapitre.

La glycémie au cours d’une journée. Chaque repas l’élève deux heures durant, pendant que l’insuline entraîne le stockage ; entre les repas et pendant la nuit, le glucagon la maintient vers 5\, mmol/ L à partir du glycogène du foie et de la néoglucogenèse. La valeur de consigne tient à un facteur deux près. — La glycémie au cours d’une journée. Chaque repas l’élève deux heures durant, pendant que l’insuline entraîne le stockage ; entre les repas et pendant la nuit, le glucagon la maintient vers $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ à partir du glycogène du foie et de la néoglucogenèse. La valeur de consigne tient à un facteur deux près.

Un lobule hépatique : des travées d’hépatocytes rayonnant depuis une veine centrale, baignées par le sang venu de l’intestin. Ces cellules stockent le glycogène, fabriquent du glucose, bâtissent graisses et corps cétoniques, et éliminent l’azote — la chambre de compensation métabolique du corps.

Méthode 16.12 (Lire un état métabolique)

Demander quel carburant abonde : une glycémie élevée signifie stockage (glycogène, puis graisse) ; une glycémie basse signifie mobilisation.
Suivre les signaux : l’insuline active les synthases et inactive la phosphorylase et la lipase ; le glucagon fait l’inverse — surtout par phosphorylation des mêmes enzymes (Chapitre 13).
Regarder les carrefours : l’ATP et le citrate bloquent la PFK et ouvrent la néoglucogenèse ; l’AMP fait l’inverse ; le malonyl-CoA bloque la combustion des graisses pendant qu’on en fabrique ; l’acétyl-CoA active la carboxylase qui amorce la néoglucogenèse.
Répartir les organes : le foie (stocke, fabrique et exporte le glucose ; fabrique les corps cétoniques et l’urée), le muscle (stocke du glycogène pour lui-même, exporte lactate et alanine), le tissu adipeux (stocke et libère la graisse), l’encéphale (brûle du glucose, puis des corps cétoniques).

16.6 Le végétal intégré

Proposition 16.13 (Source et puits)

Le jour, les chloroplastes d’une feuille exportent du triose phosphate vers le cytosol, où il est converti en saccharose pour être exporté dans le phloème (Chapitre 24) vers les racines, les fruits et les extrémités en croissance ; ce que le phloème ne peut pas emporter est gardé dans le chloroplaste sous forme d’amidon, réserve transitoire, mobilisée la nuit pour que le saccharose continue de couler. Là où le foie d’un mammifère arbitre entre glycogène et exportation par des hormones, une feuille arbitre entre amidon et saccharose par le taux de phosphate du cytosol, qui commande le transporteur de l’enveloppe du chloroplaste. Un végétal se règle par les concentrations de ses propres métabolites, organe par organe ; le mammifère y ajoute une commande nerveuse et hormonale sur l’ensemble.

Une feuille panachée avant et après le test à l’eau iodée : l’amidon (bleu-noir) n’a été fabriqué que là où il y avait de la chlorophylle. Les régions blanches, qui ont importé du saccharose des régions vertes, n’ont pas fabriqué d’amidon.

Exemple 16.14 (L’amidon d’une nuit)

Une feuille met de côté en amidon environ la moitié de ce qu’elle fixe le jour et le dégrade à un rythme presque constant pendant toute la nuit, de sorte que la réserve s’épuise juste avant l’aube : raccourcissez artificiellement la nuit et il reste de l’amidon ; allongez-la et la plante manque dans les dernières heures. Le rythme est ajusté dès la première heure d’obscurité à la taille de la réserve et à la durée attendue de la nuit — un calcul mené avec des enzymes et une horloge, dans une cellule sans cerveau.

16.7 Exercices

Exercice 16.1 ★

Nommer les trois choses qu’exige une biosynthèse et la voie qui fournit l’essentiel du NADPH d’une cellule animale.

Solution

Solution de Exercice 16.1.

Des squelettes carbonés (issus des voies centrales), du pouvoir réducteur (NADPH), de l’énergie (ATP). La voie des pentoses phosphates.

Exercice 16.2 ★

Énumérer les trois étapes irréversibles de la glycolyse et l’enzyme qui contourne chacune dans la néoglucogenèse.

Solution

Solution de Exercice 16.2.

L’hexokinase, contournée par la glucose-6-phosphatase ; la phosphofructokinase, par la fructose-1,6-bisphosphatase ; la pyruvate kinase, par la pyruvate carboxylase suivie de la PEP carboxykinase.

Exercice 16.3 ★

D’après la figure de la glycémie, lire le maximum après le petit déjeuner, le temps de retour à $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , et la valeur la plus basse de la nuit.

Solution

Solution de Exercice 16.3.

Maximum d’environ $7.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ une heure après le repas ; retour à $5\,$ au bout d’environ trois heures ; minimum d’environ $4.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ avant le petit déjeuner.

Exercice 16.4 ★

Pourquoi une graine de tournesol en germination peut-elle fabriquer du sucre à partir de son huile, et un humain qui jeûne ne le peut-il pas ?

Solution

Solution de Exercice 16.4.

La graine possède le cycle du glyoxylate, qui convertit deux acétyl-CoA en un acide à quatre carbones sans perdre de carbone en $\mathrm{CO_2}$ , et fabrique du sucre à partir de cet acide. Les animaux sont dépourvus des deux enzymes de ce raccourci : leur acétyl-CoA entre dans le cycle de Krebs et ses deux carbones en sortent en $\mathrm{CO_2}$ avant qu’aucun oxaloacétate net n’apparaisse.

Exercice 16.5 ★★

Calculer le coût en ATP de la fabrication d’un glucose à partir de deux lactates, et le coût net d’un tour du cycle de Cori (le muscle gagne 2, le foie dépense 6). Qui paie, et avec quoi ?

Solution

Solution de Exercice 16.5.

Six équivalents ATP (deux carboxylations, deux GTP, deux ATP à l’étape du phosphoglycérate) par glucose. Bilan net par cycle : $2 - 6 = -4$ ATP. C’est le foie qui paie, avec de l’oxygène, après le sprint — le muscle a emprunté un ATP qu’il ne pouvait pas fabriquer à temps par voie aérobie.

Exercice 16.6 ★★

Un palmitate exige 8 acétyl-CoA, 7 ATP et 14 NADPH. Combien de molécules de glucose doivent passer par la glycolyse et la pyruvate déshydrogénase pour fournir l’acétyl-CoA, et combien par la voie des pentoses phosphates (2 NADPH chacune) pour fournir le NADPH ?

Solution

Solution de Exercice 16.6.

Chaque glucose donne 2 acétyl-CoA : 4 glucoses. Chaque glucose engagé dans la branche oxydative donne 2 NADPH : 7 glucoses. Onze glucoses pour un palmitate — dont quatre fournissent le carbone et sept les électrons.

Exercice 16.7 ★★

Expliquer pourquoi la synthèse des acides gras et la $\beta$ -oxydation emploient des enzymes, des compartiments et des coenzymes différents, et comment le malonyl-CoA les empêche de tourner ensemble.

Solution

Solution de Exercice 16.7.

Des enzymes distinctes permettent d’allumer ou d’éteindre chaque sens indépendamment ; des compartiments distincts (le cytosol pour la synthèse, la matrice pour l’oxydation) séparent les deux pools d’intermédiaires ; le NADPH est tenu réduit pour la synthèse tandis que le NAD est tenu oxydé pour la dégradation, de sorte que chaque sens est thermodynamiquement favorisé chez lui. Le malonyl-CoA, premier intermédiaire engagé de la synthèse, inhibe la navette à carnitine qui fait entrer les acides gras dans la mitochondrie : pendant qu’on fabrique de la graisse, on n’en brûle pas.

Exercice 16.8 ★★

Écrire la transamination de l’alanine avec l’ $\alpha$ -cétoglutarate et nommer les produits. Quel sens l’emporte après un repas protéique, et lequel au cours d’un jeûne ?

Solution

Solution de Exercice 16.8.

Alanine $+ \alpha$ -cétoglutarate $\rightleftharpoons$ pyruvate $+$ glutamate. Après un repas protéique, l’alanine excédentaire cède son azote au glutamate (vers la droite), pour l’éliminer en urée, et son carbone sert de carburant ou de glucose. Au cours d’un jeûne, la protéine musculaire est démontée et ses groupes aminés collectés sur le pyruvate sous forme d’alanine (vers la gauche dans le muscle), expédiée au foie, et là reconvertie en pyruvate puis en glucose.

Exercice 16.9 ★★

Un patient est dépourvu de glucose-6-phosphatase. Prédire les effets sur la glycémie entre les repas, sur la taille du foie et sur le lactate sanguin, en justifiant.

Solution

Solution de Exercice 16.9.

Le foie ne peut pas libérer de glucose libre : la glycémie chute dangereusement entre les repas (hypoglycémie). Le glucose-6-phosphate s’accumule et est dérivé vers le glycogène, que le foie ne peut pas mobiliser vers le sang : le foie grossit, chargé de glycogène. L’excédent de glucose-6-phosphate descend aussi la glycolyse jusqu’au lactate, qui monte dans le sang.

Exercice 16.10 ★★★

L’encéphale a besoin de $120\,\mathrm{g}$ de glucose par jour et $1\,\mathrm{g}$ de protéines rend $0.55\,\mathrm{g}$ de glucose. Calculer la protéine qu’une personne à jeun perdrait par jour pour nourrir son encéphale par la seule néoglucogenèse, et le muscle que cela représente ( $20\,\%$ de protéines). Expliquer ce que changent les corps cétoniques s’ils ramènent le besoin de l’encéphale à $40\,\mathrm{g}$ .

Solution

Solution de Exercice 16.10.

$120/0.55 = 218\,\mathrm{g}$ de protéines par jour, soit environ $1.1\,\mathrm{kg}$ de muscle. Avec les corps cétoniques, $40/0.55 = 73\,\mathrm{g}$ de protéines, soit $360\,\mathrm{g}$ de muscle : la perte tombe des deux tiers, et la survie sur la réserve de graisse passe de quelques semaines à quelques mois.

Exercice 16.11 ★★★

L’insuline active la glycogène synthase et inactive la glycogène phosphorylase ; le glucagon fait l’inverse. Expliquer pourquoi les deux ne peuvent pas être actives à la fois, ce qui se passerait si elles l’étaient (calculer l’ATP gaspillé par cycle : un UTP pour ajouter un glucose, aucun pour le retirer), et à quoi ce « cycle futile » sert chez les bourdons qui réchauffent leurs muscles de vol.

Solution

Solution de Exercice 16.11.

La même cascade de phosphorylation active l’une et inactive l’autre, de sorte que le signal qui ouvre une vanne ferme l’autre. Si les deux étaient actives, chaque glucose ajouté (un UTP, équivalent à un ATP) puis retiré (gratuitement) coûterait un ATP par tour et ne produirait que de la chaleur. Le bourdon fait tourner exactement un tel cycle (sur le fructose-6-phosphate) dans ses muscles de vol avant le décollage par un matin froid, brûlant de l’ATP en guise de chauffage jusqu’à ce que le muscle soit assez chaud pour voler.

Exercice 16.12 ★★★

« Une cellule n’a pas de plan ; elle a des vannes. » Discuter en un paragraphe : la commande allostérique et hormonale des enzymes des carrefours, le rôle d’enzymes distinctes pour les sens opposés, et ce qui en émerge et ressemble à un plan.

Solution

Solution de Exercice 16.12.

Chaque enzyme de carrefour ne répond qu’aux molécules qui l’entourent — ATP, AMP, citrate, acétyl-CoA, un phosphate posé sur elle par une kinase — et s’ouvre ou se ferme en conséquence ; des enzymes distinctes pour les deux sens font qu’ouvrir un sens peut fermer l’autre. Aucune enzyme ne sait rien du petit déjeuner ni de l’encéphale ; et pourtant la somme de ces réponses locales fait que le foie stocke après un repas, libère la nuit, épargne les protéines au cours d’un jeûne : une stratégie cohérente, sans stratège. Le « plan » est le câblage des vannes, choisi par la sélection, et les hormones qui règlent beaucoup de vannes à la fois sont ce qui fait agir l’organisme comme un tout.

16.8 Problème : vingt-quatre heures d’un humain

Problème 16.1

Problème du week-end — une journée sans petit déjeuner : les réserves pesées, l’encéphale nourri, la protéine comptée et la graisse mobilisée, jusqu’aux heures de jeûne que le glycogène du foie peut couvrir

Un adulte de $70\,\mathrm{kg}$ dépense $8.4\,\mathrm{MJ}$ par jour ( $100\,\mathrm{W}$ en moyenne) et détient : glycogène hépatique $100\,\mathrm{g}$ , glycogène musculaire $400\,\mathrm{g}$ , graisse $12\,\mathrm{kg}$ , protéines $10\,\mathrm{kg}$ (dont $6\,\mathrm{kg}$ dans les muscles). L’encéphale consomme $120\,\mathrm{g}$ de glucose par jour ( $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ ) ; les autres tissus glucodépendants (globules rouges, médulla rénale) $40\,\mathrm{g}$ . Énergie : glucides $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , graisse $38\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , protéines $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ ; $1\,\mathrm{g}$ de protéines rend $0.55\,\mathrm{g}$ de glucose par néoglucogenèse ; $1\,\mathrm{g}$ de graisse rend $0.1\,\mathrm{g}$ de glucose (par son glycérol).

Partie I — Les réserves.

Calculer l’énergie contenue dans chacune des quatre réserves, en mégajoules, et le nombre de jours de dépense que chacune représente.
Quelle réserve peut fournir du glucose au sang directement ? Pourquoi pas le glycogène musculaire ?
Calculer le glucose total dont le corps a besoin par jour pour ses tissus glucodépendants.
Calculer le glucose du sang lui-même ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , $5\,\mathrm{L}$ , $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) et le nombre de minutes qu’il nourrirait le seul encéphale.
Quelle fraction de la dépense quotidienne représente le glucose de l’encéphale ?
Après un repas, le glycogène du foie est plein et la glycémie monte encore. Nommer le sort suivant du glucose et l’hormone qui le commande.

Partie II — La nuit. Le dernier repas s’achève à 20 h ; à partir de là, le foie seul fournit le glucose du sang.

À $160\,\mathrm{g}$ de glucose par jour, quelle est la demande horaire des tissus glucodépendants ?
Combien de temps $100\,\mathrm{g}$ de glycogène hépatique durent-ils à ce rythme, si rien d’autre ne fournit de glucose ?
En réalité, la néoglucogenèse fournit environ le tiers du glucose dès les premières heures. Recalculer la durée du glycogène.
À quelle heure du matin le glycogène du foie s’épuise-t-il selon chaque estimation ?
Les muscles, pendant ce temps, brûlent des acides gras. Calculer la graisse oxydée pendant la nuit ( $12\,\mathrm{h}$ ) s’ils représentent $60\,\%$ de la dépense de repos et ne brûlent que de la graisse.

Partie III — Le lendemain, sans manger.

Le glycogène épuisé, les $160\,\mathrm{g}$ de glucose doivent venir de la néoglucogenèse. Calculer la protéine nécessaire par jour, et la masse de muscle qu’elle représente.
Calculer l’ATP que le foie dépense pour fabriquer $160\,\mathrm{g}$ de glucose à partir de pyruvate (6 ATP par glucose) et son énergie à $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ .
Calculer l’apport du glycérol de la graisse : quelle masse de graisse est oxydée par jour si elle couvre toute la dépense non glucidique, et combien de glucose son glycérol rend-il ?
Recalculer la protéine nécessaire une fois l’apport du glycérol retranché.
À ce rythme, combien de jours jusqu’à ce que la moitié du muscle ait disparu ?
Dès le troisième jour, le foie fabrique des corps cétoniques et l’encéphale en tire les deux tiers de son énergie ; le besoin de glucose tombe à $40\,\mathrm{g}$ pour l’encéphale plus $40\,\mathrm{g}$ pour le reste. Recalculer la perte quotidienne de protéines et le nombre de jours pour perdre la moitié du muscle.
Calculer le nombre de jours que dure la réserve de graisse à $8.4\,\mathrm{MJ}$ par jour (elle tombe à $6.5\,\mathrm{MJ}$ dans un jeûne prolongé : recalculer).
Expliquer pourquoi une personne qui jeûne meurt de la perte de ses protéines avant que la graisse ne soit épuisée, et ce que les corps cétoniques retardent.

Partie IV — Les vannes.

Nommer l’enzyme du foie qui doit être active à 3 h et inactive à 9 h, et celle qui doit faire l’inverse, pour le glycogène.
Nommer le signal (l’hormone) qui les règle dans chaque sens, et la modification chimique par laquelle il agit.
Une cellule hépatique à 3 h a beaucoup d’acétyl-CoA issu de l’oxydation des graisses. Nommer l’enzyme de la néoglucogenèse que cela active et l’enzyme de la glycolyse que l’ATP inhibe au même moment.
Expliquer pourquoi la néoglucogenèse et la glycolyse, tournant à la fois dans la même cellule, ne feraient que convertir de l’ATP en chaleur, et comment les enzymes distinctes des trois contournements l’empêchent.
Un diabétique privé d’insuline a une glycémie élevée et pourtant le foie continue de fabriquer du glucose et des corps cétoniques. Expliquer ce paradoxe à partir des vannes.
Énoncer le résultat : les heures de jeûne que couvre le glycogène du foie (avec et sans néoglucogenèse), la perte quotidienne de protéines avant et après le passage aux corps cétoniques, et le nombre de jours que dure la réserve de graisse.

Solution

Solution de Problème 16.1.

1. Glycogène hépatique $100\times 17 = 1.7\,\mathrm{MJ}$ , soit 0.2 jour ; glycogène musculaire $6.8\,\mathrm{MJ}$ , 0.8 jour ; graisse $12\,000\times 38 = 456\,\mathrm{MJ}$ , 54 jours ; protéines $170\,\mathrm{MJ}$ , 20 jours (jamais entièrement utilisables). 2. Le glycogène hépatique : le foie possède la glucose-6-phosphatase. Le muscle en est dépourvu, de sorte que son glycogène ne rend du glucose-6-phosphate que pour sa propre glycolyse. 3. $120 + 40 = 160\,\mathrm{g}$ par jour. 4. $0.005\times 5\times 180 = 4.5\,\mathrm{g}$ : à $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ , environ $54\,\mathrm{min}$ . 5. $120\times 17 = 2.0\,\mathrm{MJ}$ , le quart des $8.4\,\mathrm{MJ}$ . 6. La conversion en acides gras puis en triglycérides dans le foie, exportés vers le tissu adipeux ; l’insuline. 7. $160/24 = 6.7\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ . 8. $100/6.7 = 15\,\mathrm{h}$ . 9. Le glycogène en fournit les deux tiers, $4.4\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ : $100/4.4 = 22\,\mathrm{h}$ . 10. 11 h le lendemain matin selon la première estimation, 18 h selon la seconde — toute la nuit dans les deux cas, la marge dépendant de la précocité du relais par la néoglucogenèse. 11. Dépense de repos sur $12\,\mathrm{h}$ : $4.2\,\mathrm{MJ}$ ; $60\,\%$ font $2.5\,\mathrm{MJ}$ ; $2500/38 = 66\,\mathrm{g}$ de graisse. 12. $160/0.55 = 290\,\mathrm{g}$ de protéines, soit $1.45\,\mathrm{kg}$ de muscle par jour. 13. $160/180 = 0.89\,\mathrm{mol}$ de glucose ; à 6 ATP chacune, cela fait $5.3\,\mathrm{mol}$ d’ATP, et à $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ environ $265\,\mathrm{kJ}$ — quelque $3\,\%$ des $8.4\,\mathrm{MJ}$ de la journée : fabriquer le glucose coûte peu, et ce sont les squelettes carbonés, non l’énergie, qui manquent au corps. 14. Dépense non glucidique $8.4 - 160\times 0.017 = 5.7\,\mathrm{MJ}$ : $5700/38 = 150\,\mathrm{g}$ de graisse, dont le glycérol rend $15\,\mathrm{g}$ de glucose. 15. $(160 - 15)/0.55 = 264\,\mathrm{g}$ de protéines, soit $1.3\,\mathrm{kg}$ de muscle par jour. 16. $3\,\mathrm{kg}$ de protéines musculaires à $264\,\mathrm{g}$ par jour : environ $11\,\mathrm{d}$ . 17. $(80 - 15)/0.55 = 118\,\mathrm{g}$ de protéines, soit $0.6\,\mathrm{kg}$ de muscle par jour ; la moitié du muscle en $25\,\mathrm{d}$ — et en pratique la perte diminue encore, jusqu’à $20\text{ to }30\,\mathrm{g}$ par jour, à mesure que le corps économise. 18. $456/8.4 = 54$ jours ; à $6.5\,\mathrm{MJ}$ , 70 jours. 19. La protéine n’est pas une réserve mais la machinerie : en perdre le tiers (muscles respiratoires, cœur, protéines immunitaires) est mortel, et à $100\,\mathrm{g}$ par jour ou plus cela survient en quelques semaines, alors que la graisse durerait deux mois. Les corps cétoniques permettent à l’encéphale de vivre sur la graisse, réduisent au tiers la demande de glucose et donc la perte de protéines, et étirent la survie vers la limite fixée par la graisse. 20. La glycogène phosphorylase active à 3 h, la glycogène synthase à 9 h. 21. Le glucagon (3 h) et l’insuline (9 h) ; la phosphorylation des deux enzymes par une cascade de kinases, inversée par une phosphatase. 22. L’acétyl-CoA active la pyruvate carboxylase ; l’ATP (et le citrate) inhibe la phosphofructokinase. 23. Du glucose au pyruvate, on gagne 2 ATP ; du pyruvate au glucose, on en dépense 6 : chaque aller-retour brûle 4 ATP sans aucun produit. Avec des enzymes distinctes aux trois contournements, les mêmes signaux (ATP, acétyl-CoA, phosphorylation) activent un jeu et inhibent l’autre, de sorte qu’un seul sens est ouvert. 24. Sans insuline, les vannes sont réglées comme dans le jeûne, quelle que soit la glycémie : phosphorylase, néoglucogenèse et lipolyse sont allumées, la synthèse est éteinte, et le foie, « croyant » le corps affamé, déverse glucose et corps cétoniques dans un sang déjà plein d’un glucose que les tissus insulinodépendants ne peuvent pas capter. 25. Environ $15\,\mathrm{h}$ sans néoglucogenèse, $22\,\mathrm{h}$ avec elle — une nuit et une matinée ; perte de protéines d’environ $260\,\mathrm{g}$ par jour d’abord, puis $120\,\mathrm{g}$ (et moins encore) une fois que les corps cétoniques nourrissent l’encéphale ; la réserve de graisse dure quelque $55\text{ to }70\,\mathrm{d}$ .

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