الكيمياء الجامعية — السنة الثالثة · Bachelor Year 3

29كيمياء الحلقات غير المتجانسة

يحوي فنجان القهوة الكافيين، المبني من حلقتين ملتحمتين فيهما أربع ذرات نيتروجين، وتأتي رائحتها من عشرات الفيورانات والبيرولات والبيرازينات والثيوفينات المتكوّنة في أثناء التحميص. ومعظم الأدوية على رف الصيدلية تحوي حلقة واحدة على الأقل فيها ذرة نيتروجين أو أكسجين أو كبريت، وكذلك قواعد الحمض النووي، والهيم والكلوروفيل، وفيتامينات كثيرة. ويفسّر هذا الفصل كيف تغيّر الذرة غير المتجانسة في حلقة عطرية إلكتروناتها: فقد تجعل الحلقة أفقر من البنزين أو أغنى منه، وهذا يحدد أين تتفاعل وكيف. وينتهي بثلاث طرق كلاسيكية لبناء مثل هذه الحلقات.

ما تعرفه من قبل

عالج مجلد السنة الثانية العطرية وقاعدة هوكل، والأرينات والاستبدال العطري المحب للإلكترونات عبر وسيط ويلاند، والمجموعات المنشِّطة والموجِّهة، والأمينات وقاعديتها، والإيمينات، والإينامينات، والمتصاوغات والقواعد النووية؛ وعالج مجلد السنة الأولى $\mathrm pK_a$ ، والمحبات للنواة، والمحبات للإلكترونات والمجموعات المغادرة. وأعطى الفصل 26 إعادة الترتيب السيغماتروبية [3,3].

فنجان قهوة وحبوب محمّصة: الكافيين، وهو بيورين، وكثير من جزيئات الرائحة المتكوّنة في التحميص حلقات غير متجانسة.

29.1 الحلقات العطرية غير المتجانسة

تعريف 29.1 (الحلقات غير المتجانسة)

المركب الحلقي غير المتجانس مركب حلقي فيه ذرة واحدة على الأقل غير الكربون في الحلقة؛ والمركب العطري غير المتجانس مركب حلقي غير متجانس عطري، مثل البيريدين، والبيرول، والفيوران أو الثيوفين.

قضية 29.2 (ستة إلكترونات $\pi$ )

لكل من البيريدين والبيرول والفيوران والثيوفين والإيميدازول ستة إلكترونات $\pi$ في حلقة مستوية حلقية مترافقة، وهي عطرية بحسب قاعدة هوكل.

برهان. البيريدين: تعطي ذرات الكربون الخمس والنيتروجين إلكترون p واحدًا لكل منها؛ ويقع الزوج الحر للنيتروجين في مدار $sp^2$ في مستوي الحلقة، خارج النظام $\pi$ : $5 + 1 = 6$ . البيرول: تعطي ذرات الكربون الأربع واحدًا لكل منها، والنيتروجين، المرتبط بالهيدروجين في المستوي، يضع زوجه الحر في مداره p: $4 + 2 = 6$ . الفيوران والثيوفين: كالبيرول، إذ تعطي الذرة غير المتجانسة أحد زوجيها الحرين (ويقع الآخر في المستوي). الإيميدازول: يعطي نيتروجين N–H اثنين، والنيتروجين الشبيه بنيتروجين البيريدين واحدًا، وذرات الكربون الثلاث ثلاثة: 6. والعدد ستة هو $4n + 2$ مع $n = 1$ . ∎

النظامان π للبيريدين والبيرول، منظورًا إليهما بميل: مدار p واحد لكل ذرة في الحلقة، عمودي على الحلقة. في البيريدين يتجه الزوج الحر للنيتروجين (الفص الواقع في المستوي، عند النيتروجين) إلى الخارج في مستوي الحلقة وهو حر في ربط بروتون؛ أما في البيرول فإن النيتروجين، الذي يحمل هيدروجينًا في المستوي، يعطي زوجه الحر للسداسية العطرية. — النظامان $\pi$ للبيريدين والبيرول، منظورًا إليهما بميل: مدار p واحد لكل ذرة في الحلقة، عمودي على الحلقة. في البيريدين يتجه الزوج الحر للنيتروجين (الفص الواقع في المستوي، عند النيتروجين) إلى الخارج في مستوي الحلقة وهو حر في ربط بروتون؛ أما في البيرول فإن النيتروجين، الذي يحمل هيدروجينًا في المستوي، يعطي زوجه الحر للسداسية العطرية.

تعريف 29.3 (الحلقات غير المتجانسة الفائضة $\pi$ والناقصة $\pi$ )

الحلقة غير المتجانسة الفائضة $\pi$ ، مثل البيرول أو الفيوران أو الثيوفين، فيها ستة إلكترونات $\pi$ على خمس ذرات وكثافة إلكترونات $\pi$ على ذرات كربونها أعلى منها في البنزين؛ والحلقة غير المتجانسة الناقصة $\pi$ ، مثل البيريدين، فيها ذرة كهرسلبية في الحلقة تسحب كثافة $\pi$ من ذرات الكربون.

قضية 29.4 (القاعدية)

البيريدين قاعدة متوسطة والبيرول لا يكاد يكون قاعدة؛ والبيرول، حين يُبرتن في حمض قوي، يأخذ البروتون على الكربون، لا على النيتروجين.

تعليل. يقع الزوج الحر للبيريدين خارج النظام $\pi$ : فبرتنته لا تكلّف شيئًا من العطرية، وللبيريدينيوم $\mathrm pK_a = 5.2$ ؛ وهو أقل قاعدية من البيبيريدين (فنيتروجين البيريدينيوم $sp^2$ ، أكثر طابعًا s، فيمسك زوجه بقوة أكبر: البيبيريدينيوم 11.1). وبرتنة نيتروجين البيرول كانت ستُخرج زوجه الحر من السداسية وتُتلف العطرية؛ ولا تبرتن البيرول إطلاقًا إلا الأحماض القوية جدًا، وعند C2، حيث يحتفظ الكاتيون بشيء من الانتشار ( $\mathrm pK_a$ نحو $-4$ ). وللإيميدازول نوعا النيتروجين كلاهما: فيُبرتن على النيتروجين الشبيه بنيتروجين البيريدين، ويستقر كاتيونه المتناظر بالرنين ( $\mathrm pK_a$ 7.0)، ولهذا يعمل الهستيدين حمضًا وقاعدة في الإنزيمات. و4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيريدين أكثر قاعدية أيضًا ( $\mathrm pK_a$ 9.6): فمجموعة الأمينو تدفع زوجها الحر في الحلقة نحو نيتروجين الحلقة. ∎

تحكي عزوم ثنائي القطب القصة نفسها: فللبيريدين ( $2.19\,\mathrm{D}$ ) طرفه السالب على النيتروجين، بينما في البيرول ( $1.84\,\mathrm{D}$ ) يضع التبرع بالزوج الحر للحلقة الطرفَ السالب على الحلقة والموجبَ على النيتروجين. وفي الفيوران ( $0.66\,\mathrm{D}$ ) والثيوفين ( $0.55\,\mathrm{D}$ ) يكاد الأثران، السحب $\sigma$ والتبرع $\pi$ ، يتلاشيان.

الرنين المغناطيسي النووي البروتوني للبيريدين والبيرول والفيوران في الكلوروفورم المدوتر، مركَّب من الانزياحات المقيسة في صورة خطوط مفردة (مع إهمال الاقترانات)، ومساحاتها تساوي أعداد البروتونات. للبيريدين الناقص π إشارتا H2/6 وH4 في المجال المنخفض بعيدًا عن إشارة البنزين؛ أما البيرول والفيوران الفائضان π فمعظم إشاراتهما في المجال المرتفع منها؛ والبروتونات المجاورة للذرة غير المتجانسة هي دائمًا الأقل حجبًا. — الرنين المغناطيسي النووي البروتوني للبيريدين والبيرول والفيوران في الكلوروفورم المدوتر، مركَّب من الانزياحات المقيسة في صورة خطوط مفردة (مع إهمال الاقترانات)، ومساحاتها تساوي أعداد البروتونات. للبيريدين الناقص $\pi$ إشارتا H2/6 وH4 في المجال المنخفض بعيدًا عن إشارة البنزين؛ أما البيرول والفيوران الفائضان $\pi$ فمعظم إشاراتهما في المجال المرتفع منها؛ والبروتونات المجاورة للذرة غير المتجانسة هي دائمًا الأقل حجبًا.

29.2 البيريدين

يقاوم البيريدين الاستبدال المحب للإلكترونات: فالمحب للإلكترونات يلاقي حلقة أفقر بالإلكترونات من البنزين، وفي الحمض الموجود عادةً، أيون بيريدينيوم تصده شحنته الموجبة. وتحتاج النترتة إلى ظروف قاسية جدًا وتعطي المتماكب 3 بمردود ضعيف.

قضية 29.5 (الاستبدال المحب للإلكترونات عند C3)

يحدث الهجوم المحب للإلكترونات على البيريدين عند C3: فالهجوم عند C2 أو C4 يعطي وسيط ويلاند تضع إحدى بنياته الرنينية الشحنة الموجبة على نيتروجين لا يحيط به إلا ستة إلكترونات.

برهان. في الكاتيون الناتج عن الهجوم عند C2 (أو C4) تنتشر الشحنة الموجبة على C3 وC5 وN1 (أو C3 وC5 وN1): بنية رنينية فيها نيتروجين فقير بالإلكترونات سداسي الإلكترونات، وهذا غير ملائم جدًا لذرة كهرسلبية. أما الهجوم عند C3 فينشر الشحنة على C2 وC4 وC6 فقط. والكاتيونات الثلاثة كلها أقل استقرارًا من كاتيون البنزين، لكن الهجوم عند C3 هو الأقل سوءًا. ∎

تعريف 29.6 (N-أكسيد البيريدين)

N-أكسيد البيريدين، المصنوع بأكسدة البيريدين بحمض بيروكسي، فيه مجموعة $\mathrm{N^+{-}O^-}$ يعيد أكسجينها إلكترونات إلى C2 وC4؛ فيخضع للاستبدال المحب للإلكترونات عند C4، ثم يُنزع الأكسجين.

تعريف 29.7 (الاستبدال العطري المحب للنواة)

الاستبدال العطري المحب للنواة ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ ) يستبدل بمجموعة مغادرة على حلقة عطرية فقيرة بالإلكترونات محبًّا للنواة، عبر إضافة يليها حذف. ووسيط الإضافة الأنيوني هو معقد مايزنهايمر.

قضية 29.8 ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ عند C2 وC4)

تخضع هالوبيريدينات للتفاعل $\mathrm S_\mathrm NAr$ بسهولة عند C2 وC4 وببطء شديد فقط عند C3، لأن الإضافة عند C2 أو C4 تضع الشحنة السالبة على النيتروجين.

برهان. الإضافة عند C2 تجعل C2 من نوع $sp^3$ وتترك أربعة إلكترونات $\pi$ مع الزوج القادم منتشرة على N1 وC3 وC5 (أو من أجل C4: C3 وC5 وN1): فإحدى البنى الرنينية تضع الشحنة السالبة على النيتروجين الكهرسلبي. أما الإضافة عند C3 فتنشرها على C2 وC4 وC6 فقط، وكلها ذرات كربون. ∎

الاستبدال المحب للنواة في 2-كلوروبيريدين: يُضاف المحب للنواة إلى C2، فيعطي وسيطًا أنيونيًا تقع شحنته السالبة أساسًا على نيتروجين الحلقة (بنية رنينية واحدة معروضة)؛ ثم يغادر الكلوريد وتُستعاد الحلقة العطرية.

قضية 29.9 (الإضافة–الحذف)

من أجل تفاعل $\mathrm S_\mathrm NAr$ تكون خطوة إضافته هي المحددة للسرعة، $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$ ، ويكون الفلوريد أفضل الهاليدات مجموعةً مغادرة.

تعليل. السرعة هي سرعة الإضافة الثنائية الجزيئية. ولا تنكسر الرابطة كربون–هالوجين في تلك الخطوة؛ والمهم هو مقدار ما يخفضه الهالوجين من طاقة الحالة الانتقالية الأنيونية بسحبه الإلكترونات، والفلور، الأكثر كهرسلبية، يفعل ذلك أكثر: فالترتيب F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I، عكس ترتيب $\mathrm S_\mathrm N2$ . ∎

تعريف 29.10 (تفاعل تشيتشيبابين)

تفاعل تشيتشيبابين هو أمينة البيريدين عند C2 بأميد الصوديوم: يُضاف أيون الأميد إلى C2، ويُفقد أيون هيدريد، في صورة ثنائي الهيدروجين بعد تفاعله مع الناتج.

يعمل البيريدين وDMAP أيضًا قاعدتين وحفازين محبين للنواة: ففي الأسيلات بأنهيدريدات الأحماض، يهاجم DMAP الأنهيدريد أولًا، فيعطي أيون أسيل بيريدينيوم ينقل مجموعة الأسيل إلى الكحول أسرع بكثير من الأنهيدريد نفسه. والبيريدينات وثنائيات البيريدين والفينانترولينات من بين أكثر ربائط كيمياء التناسق شيوعًا.

29.3 الحلقات الخماسية

قضية 29.11 (الاستبدال المحب للإلكترونات في البيرول عند C2)

يخضع البيرول والفيوران والثيوفين للاستبدال المحب للإلكترونات أساسًا عند C2، لأن للكاتيون الناتج عن الهجوم عند C2 ثلاث بنى رنينية وللكاتيون الناتج عن الهجوم عند C3 بنيتين فقط.

برهان. بعد الهجوم عند C2، يمكن أن تقع الشحنة الموجبة على C3، أو على C5، أو على النيتروجين، حيث تُتقاسم عبر الزوج الحر وتحتفظ كل ذرة بثمانيتها (البنية الثالثة). وبعد الهجوم عند C3، لا يمكن أن تقع إلا على C2 أو على النيتروجين: فتكون الشحنة أقل انتشارًا (انظر الشكل). ∎

وسائط ويلاند للبيرول (E: المحب للإلكترونات؛ : الشحنة الموجبة). يعطي الهجوم عند C2 كاتيونًا تقع شحنته على C3، أو على C5، أو على النيتروجين مع اكتمال كل الثمانيات؛ والهجوم عند C3، على C2 أو النيتروجين فقط. — وسائط ويلاند للبيرول (E: المحب للإلكترونات؛ $\oplus$ : الشحنة الموجبة). يعطي الهجوم عند C2 كاتيونًا تقع شحنته على C3، أو على C5، أو على النيتروجين مع اكتمال كل الثمانيات؛ والهجوم عند C3، على C2 أو النيتروجين فقط.

البيرول بتفاعلية الفينول أو الأنيلين تقريبًا: فهو يُبرمَن ويُنترَت ويُؤسيَل في ظروف معتدلة، ويتبلمر في الحمض القوي، ويُفرمَل عند C2 بكاشف فيلسماير المصنوع من ثنائي ميثيل فورماميد وكلوريد الفوسفوريل. وتتناقص التفاعليات بالترتيب البيرول $>$ الفيوران $>$ الثيوفين $>$ البنزين، تبعًا لاستعداد الذرة غير المتجانسة لمشاركة زوجها الحر. والفيوران، الأقل عطرية، يتفاعل أيضًا ديينًا في تفاعلات ديلز–ألدر. والقواعد القوية مثل البيوتيل ليثيوم تنزع بروتون الفيوران والثيوفين عند C2، بجوار الذرة غير المتجانسة، فتعطي كواشف ليثيوم عضوية.

طريقة 29.12 (التنبؤ بموضع الهجوم على حلقة غير متجانسة)

صنّف الحلقة: فائضة $\pi$ (ذرة غير متجانسة شبيهة بنيتروجين البيرول) أو ناقصة $\pi$ (نيتروجين شبيه بنيتروجين البيريدين).
المحبات للإلكترونات: على حلقة فائضة $\pi$ عند C2 (وعند C3 في الإندول، الذي كان الهجوم عند C2 فيه سيخل بحلقة البنزين)؛ وعلى البيريدين عند C3، أو عند C4 عبر N-أكسيده.
المحبات للنواة: على حلقة ناقصة $\pi$ عند C2 أو C4، خاصة مع مجموعة مغادرة هناك.
القواعد القوية: عند الرابطة C–H المجاورة للذرة غير المتجانسة.

29.4 الحلقات غير المتجانسة الملتحمة والحيوية

يتفاعل الإندول، وهو بنزين ملتحم ببيرول، مع المحبات للإلكترونات عند C3: فهناك يحتفظ الوسيط بحلقة البنزين سليمة، مع الشحنة على النيتروجين. ويُستبدل الكينولين، وهو بنزين ملتحم ببيريدين، بالمحبات للإلكترونات على حلقة البنزين فيه وبالمحبات للنواة عند C2 وC4. والقواعد النووية بيريميدينات (السيتوزين، والثايمين، واليوراسيل) وبيورينات (الأدينين، والغوانين)، أي بيريميدين ملتحم بإيميدازول. وصورها الأوكسو والأمينو (المتصاوغات اللاكتامية والأمينية) تغلب على صورها الهيدروكسي والإيمينو، وهذا يثبّت نمط المانحات والمستقبلات للروابط الهيدروجينية على كل قاعدة، ومنه تزاوج القواعد.

زوج القاعدتين غوانين–سيتوزين، رسم تخطيطي: ثلاث روابط هيدروجينية (بالأخضر) بين أكسجين كربونيل الغوانين ورابطة N–H أمينية في السيتوزين، وبين N1–H في الغوانين وN3 في حلقة السيتوزين، وبين رابطة N–H أمينية في الغوانين وأكسجين كربونيل السيتوزين. ويكوّن الأدينين والثايمين رابطتين.

29.5 بناء الحلقات

تعريف 29.13 (تخليق بال–كنور)

تخليق بال–كنور يصنع فيورانًا (بالحمض)، أو بيرولًا (بأمين أولي أو بالأمونيا) أو ثيوفينًا (بكاشف كبريتي) من مركب ثنائي الكربونيل 1،4.

تعريف 29.14 (تخليق هانتش للبيريدين)

تخليق هانتش للبيريدين يكثّف ألدهيدًا ومكافئين من إستر $\beta$ -كيتوني والأمونيا في 1،4-ثنائي هيدروبيريدين، يمكن أن يتأكسد إلى البيريدين.

تعريف 29.15 (تخليق فيشر للإندول)

تخليق فيشر للإندول يسخّن فينيل هيدرازون ألدهيد أو كيتون مع حفاز حمضي: يتصاوغ الهيدرازون إلى إين-هيدرازين، يخضع لإعادة ترتيب سيغماتروبية [3,3]؛ ثم يعطي التحلّق وفقد الأمونيا الإندول.

تخليق فيشر للإندول من فينيل هيدرازون الأسيتون. يحوّل الحمض الهيدرازون إلى متصاوغه الإين-هيدرازيني؛ وتكسر إعادة الترتيب [3,3] الرابطة N–N وتكوّن رابطة C–C بين كربون الحلقة الواقع في الموضع ortho من النيتروجين ومجموعة CH2 الطرفية؛ ثم يهاجم الأمين الجديد الإيمين، ويعطي فقد الأمونيا 2-ميثيل إندول. — تخليق فيشر للإندول من فينيل هيدرازون الأسيتون. يحوّل الحمض الهيدرازون إلى متصاوغه الإين-هيدرازيني؛ وتكسر إعادة الترتيب [3,3] الرابطة N–N وتكوّن رابطة C–C بين كربون الحلقة الواقع في الموضع *ortho* من النيتروجين ومجموعة $\ce{CH2}$ الطرفية؛ ثم يهاجم الأمين الجديد الإيمين، ويعطي فقد الأمونيا 2-ميثيل إندول.

طريقة 29.16 (فصل حلقة غير متجانسة)

بيرول أو فيوران أو ثيوفين ثنائي الاستبدال 2،5: افصل الرابطتين المتصلتين بالذرة غير المتجانسة، رجوعًا إلى ثنائي كيتون 1،4 (بال–كنور).
1،4-ثنائي هيدروبيريدين متناظر بإسترين عند C3 وC5: رجوعًا إلى ألدهيد واحد، وإستري $\beta$ -كيتونيين والأمونيا (هانتش).
إندول ثنائي الاستبدال 2،3: رجوعًا إلى فينيل هيدرازين والكيتون $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (فيشر).
تحقّق من توفر القطع، ثم من الانتقائية الموضعية حين يكون الكيتون غير متناظر.

تعريف 29.17 (المماثل الحيوي)

المماثل الحيوي مجموعة تحل محل أخرى في جزيء دواء مع الحفاظ على نشاطه الحيوي، لأن لها حجمًا وشكلًا ونمطًا من الروابط الهيدروجينية والشحنة متشابهة، مثل التترازول مكان الحمض الكربوكسيلي، أو البيريدين مكان حلقة البنزين.

في المختبر — بيرول بال–كنور

يُسخَّن هكسان-2،5-ديون والأنيلين وكمية حفزية من حمض 4-تولوين سلفونيك مع التقطير الارتدادي في التولوين في دورق مزود بمصيدة دين–ستارك: فيُحمل الماء المتكوّن في صورة أزيوتروب ويتجمع في الذراع الجانبية، وهذا يدفع التكاثف حتى الاكتمال. وحين لا ينفصل مزيد من الماء، يُغسل المحلول بمحلول مائي من هيدروجين كربونات الصوديوم، ويُجفف ويُبخَّر، ويُعاد تبلير 2،5-ثنائي ميثيل-1-فينيل بيرول.

السلامة

البيريدين: شديد الاشتعال، ضار بكل طرق التعرض، ذو رائحة قوية؛ يُستعمل تحت ساحبة الأبخرة. الفينيل هيدرازين: سام بكل طرق التعرض، قد يسبب السرطان والعيوب الوراثية، ويُتلف الدم عند التعرض المتكرر، ومحسِّس، وشديد السمية للأحياء المائية؛ يوزن تحت ساحبة الأبخرة بالقفازات، وتُجمع نفاياته على حدة.

لمحة تاريخية — تخليقان كلاسيكيان للحلقات

وصف إميل فيشر تخليقه للإندول سنة 1883، في السنوات نفسها التي عمل فيها على السكريات والبيورينات؛ ونشر آرثر هانتش تخليقه للبيريدين سنة 1881. ولا يزال كلاهما مستعملًا: تخليق فيشر من أجل أدوية التريبتان المضادة للشقيقة، وتخليق هانتش من أجل حاصرات قنوات الكالسيوم من نوع ثنائي هيدروبيريدين التي تعالج ارتفاع ضغط الدم.

29.6 تمارين

تمرين 29.1 ★

عُدّ إلكترونات $\pi$ في الأوكسازول والثيازول والبيريميدين والبيورين، وقل أي الأزواج الحرة تنتمي إلى النظام $\pi$ .

حل

حل التمرين 29.1.

الأوكسازول: يعطي O اثنين (زوج حر في النظام $\pi$ ، وآخر في المستوي)، وN واحدًا، وذرات الكربون الثلاث ثلاثة: 6. الثيازول: الشيء نفسه مع S: 6. البيريميدين: واحد من كل ذرة من الذرات الست، وزوجا النيتروجين الحران كلاهما في المستوي: 6. البيورين: تسع ذرات، يعطي نيتروجين N–H اثنين والأخرى واحدًا لكل منها: 10، وهو عدد هوكل ( $4n + 2$ ، $n = 2$ ).

تمرين 29.2 ★

رتّب البيريدين والبيرول والإيميدازول والبيبيريدين وDMAP بحسب القاعدية، مع قيم $\mathrm pK_a$ لها.

حل

حل التمرين 29.2.

البيبيريدين (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ الإيميدازول (7.0) $>$ البيريدين (5.2) $\gg$ البيرول (نحو $-4$ ، مبرتنًا على الكربون).

تمرين 29.3 ★

أعطِ الناتج الرئيس للبرومة الأحادية للبيرول، وللفيوران، وللإندول.

حل

حل التمرين 29.3.

2-برومو بيرول (والبيرول شديد التفاعلية إلى حد أنه يتبرمن تبرمنًا متعددًا بسهولة)؛ و2-برومو فيوران؛ و3-برومو إندول.

تمرين 29.4 ★

أعطِ نواتج تفاعل بال–كنور للمركب هكسان-2،5-ديون مع الحمض وحده، ومع ميثيل أمين، ومع خماسي كبريتيد الفوسفور.

حل

حل التمرين 29.4.

2،5-ثنائي ميثيل فيوران؛ 1،2،5-ثلاثي ميثيل بيرول؛ 2،5-ثنائي ميثيل ثيوفين.

تمرين 29.5 ★★

يتفاعل 2-كلوروبيريدين مع ميثوكسيد الصوديوم في الميثانول عند $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ؛ أما 3-كلوروبيريدين فلا يكاد يتفاعل. فسّر، وأعطِ الناتج.

حل

حل التمرين 29.5.

2-ميثوكسي بيريدين. فإضافة الميثوكسيد عند C2 تضع الشحنة السالبة لمعقد مايزنهايمر على النيتروجين؛ أما عند C3 فلا يمكن نشرها إلا على ذرات الكربون، فيكون الوسيط، والحالة الانتقالية التي تسبقه، أعلى طاقة بكثير.

تمرين 29.6 ★★

أعطِ ناتج تفاعل تشيتشيبابين للبيريدين وارسم وسيط الإضافة.

حل

حل التمرين 29.6.

2-أمينو بيريدين (في صورة ملحه الصوديومي، ثم مبرتنًا عند المعالجة). يُضاف أيون الأميد عند C2، فيعطي ناتج إضافة $\sigma$ أنيونيًا فيه H و $\ce{NH2}$ على C2 والشحنة السالبة على نيتروجين الحلقة؛ ثم يفقد هيدريدًا، يأخذ بروتونًا من مجموعة الأمينو ويغادر في صورة $\ce{H2}$ .

تمرين 29.7 ★★

يُنترَت N-أكسيد البيريدين عند C4. فسّر ذلك ببنى رنينية، وقل كيف يُحصل على 4-نتروبيريدين.

حل

حل التمرين 29.7.

يعيد أكسجين N-أكسيد زوجًا حرًا إلى الحلقة: فتحمل البنى الرنينية شحنة سالبة عند C2 وC4 وC6. وتهاجم المحبات للإلكترونات C4 (لأن C2 قريب من النيتروجين المشحون إيجابًا). ثم يُنزع الأكسجين بثلاثي كلوريد الفوسفور، فيعطي 4-نتروبيريدين.

تمرين 29.8 ★★

يوجد 2-هيدروكسي بيريدين أساسًا في صورة 2-بيريدون في الماء. ارسم المتصاوغين وفسّر لماذا يبقى البيريدون عطريًا.

حل

حل التمرين 29.8.

2-هيدروكسي بيريدين (مجموعة OH على C2) و2-بيريدون (N–H وC=O). يحتفظ البيريدون بستة إلكترونات $\pi$ في الحلقة: فبنيته الرنينية الثنائية الأيون، ذات $\mathrm{O^-}$ و $\mathrm{N^+}$ الذي يتقاسم زوجه الحر، أولات بيريدينيوم؛ وهو أميد يكمل الزوج الحر لنيتروجينه السداسية، والروابط الهيدروجينية القوية للمجموعتين C=O وN–H تفضّله في الماء.

تمرين 29.9 ★★

أعطِ مكوّنات تخليق هانتش للمركب 1،4-ثنائي هيدروبيريدين ذي إستري الميثيل عند C3 وC5، ومجموعتي الميثيل عند C2 وC6 ومجموعة 2-نتروفينيل عند C4.

حل

حل التمرين 29.9.

2-نتروبنزالدهيد، ومكافئان من أسيتو أسيتات الميثيل، والأمونيا: وهو حاصر قنوات الكالسيوم النيفيديبين.

تمرين 29.10 ★★★

يعطي البوتانون إندولين مختلفين في تخليق فيشر مع الفينيل هيدرازين. أعطِ كليهما، وقل كيف تغيّر قوة الحمض نسبتهما.

حل

حل التمرين 29.10.

الإين-هيدرازين المتجه نحو مجموعة $\ce{CH2}$ (الداخلي، الأكثر استبدالًا) يعطي 2،3-ثنائي ميثيل إندول؛ والمتجه نحو مجموعة الميثيل (الطرفي) يعطي 2-إيثيل إندول. والأحماض الضعيفة تعطي أساسًا الأول، عبر الإين-هيدرازين الأكثر استقرارًا؛ والأحماض الأقوى ترفع نسبة 2-إيثيل إندول.

تمرين 29.11 ★★★

فسّر لماذا يتفاعل 4-فلورونتروبنزين و2-فلوروبيريدين أسرع مع المحبات للنواة من الكلوريدات الموافقة، خلافًا لركائز $\mathrm S_\mathrm N2$ .

حل

حل التمرين 29.11.

في $\mathrm S_\mathrm NAr$ تكون الخطوة المحددة للسرعة هي الإضافة، التي لا تكسر الرابطة C–X؛ والفلور الأكثر كهرسلبية يثبّت الحالة الانتقالية الأنيونية ومعقد مايزنهايمر أكثر. أما في $\mathrm S_\mathrm N2$ فتنكسر الرابطة C–X في الحالة الانتقالية، وتغادر الرابطة C–I الضعيفة أسرع.

تمرين 29.12 ★★★

باستعمال الأطياف المركَّبة في الفصل، فسّر كيف تميّز البيريدين من البيرول والفيوران بطيفها البروتوني، وتنبّأ بطيف الثيوفين (الانزياحان $7.33\,\mathrm{ppm}$ و $7.12\,\mathrm{ppm}$ ).

حل

حل التمرين 29.12.

البيريدين: ثلاث إشارات بالنسبة 2 : 1 : 2، أولاها قرب $8.6\,\mathrm{ppm}$ . البيرول: إشارتان متساويتان عند 6.7 و $6.2\,\mathrm{ppm}$ وإشارة N–H عريضة قرب $8.1\,\mathrm{ppm}$ . الفيوران: إشارتان متساويتان عند 7.4 و $6.4\,\mathrm{ppm}$ ، دون N–H. الثيوفين: إشارتان متساويتان عند 7.33 و $7.12\,\mathrm{ppm}$ ، متقاربتان، بين إشارتي الفيوران.

29.7 مسألة: بناء إندول

مسألة 29.1

مسألة نهاية الأسبوع — بناء إندول: فينيل هيدرازون الأسيتون، والإين-هيدرازين وإعادة ترتيبه [3,3]، وفقد الأمونيا، والاختيار بين إندولين مع البوتانون

معطيات المسألة: يتفاعل 10.0 g من الفينيل هيدرازين مع فائض من الأسيتون، ويُسخَّن الهيدرازون مع كلوريد الزنك.

الجزء الأول — الهيدرازون.

اكتب تكوّن فينيل هيدرازون الأسيتون.
لماذا هو تكاثف من نمط تكوّن الإيمين، ولماذا يفيد أثر من الحمض؟
أي ذرتي نيتروجين الفينيل هيدرازين تهاجم مجموعة الكربونيل، ولماذا؟
احسب الكتلة المولية للفينيل هيدرازين والكمية المستعملة.
احسب الكتلة النظرية للهيدرازون.

الجزء الثاني — الإين-هيدرازين والخطوة [3,3].

ارسم المتصاوغ الإين-هيدرازيني.
ما الذرات الست التي تكوّن الحالة الانتقالية الحلقية لإعادة الترتيب [3,3]؟
أي رابطة تنكسر وأيها تتكوّن؟
كم إلكترونًا يشارك، وهل الخطوة مسموحة حراريًا؟
ماذا يفعل كلوريد الزنك؟
لماذا يجب أن تُستعاد عطرية حلقة البنزين بعد ذلك؟

الجزء الثالث — إغلاق الحلقة.

أي أمين يهاجم أي ذرة كربون ليغلق الحلقة الخماسية؟
ما الجزيء الصغير الذي يغادر، وما الذي يدفع الخطوة الأخيرة؟
اكتب المعادلة الإجمالية، من الهيدرازون إلى 2-ميثيل إندول.
احسب الكتلة المولية للمركب 2-ميثيل إندول.
احسب الكتلة النظرية للمركب 2-ميثيل إندول.
أين يُستبدل 2-ميثيل إندول بمحب للإلكترونات، ولماذا؟

الجزء الرابع — البوتانون.

ارسم الإين-هيدرازينين لفينيل هيدرازون البوتانون.
أعطِ الإندولين اللذين يقودان إليهما.
أي الإين-هيدرازينين أكثر استبدالًا، وأيهما يتكوّن في الحمض القوي؟
أي إندول يغلب مع حمض ضعيف، ولماذا؟
لماذا لا يستطيع فينيل هيدرازون الأسيتالدهيد أن يعطي الإندول نفسه جيدًا؟
ماذا تعني مشكلة الانتقائية الموضعية لتخليق دواء؟
اذكر النتيجة: الكتلة النظرية للمركب 2-ميثيل إندول من 10.0 g من الفينيل هيدرازين.

حل

حل المسألة 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$ .

2. يُضاف نيتروجين الأمين إلى كربون الكربونيل، ثم يُفقد الماء، كما في تكوّن الإيمين؛ والحمض ينشّط مجموعة الكربونيل ويحوّل مجموعة OH في ناتج الإضافة إلى مجموعة مغادرة.

3. مجموعة $\ce{NH2}$ الطرفية: فالزوج الحر للنيتروجين الآخر مترافق مع حلقة الفينيل وأكثر إعاقة.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$ .

5. الهيدرازون $\ce{C9H12N2}$ ، $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$ .

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$ .

7. كربون الحلقة في الموضع ortho، وكربون الحلقة المرتبط بالنيتروجين، وذرتا النيتروجين، وكربون الهيدرازون ومجموعة $\ce{CH2}$ الطرفية.

8. تنكسر الرابطة N–N؛ وتتكوّن رابطة C–C بين كربون الموضع ortho ومجموعة $\ce{CH2}$ .

9. ستة إلكترونات، وكل المكوّنات أحادية الوجه: مسموحة حراريًا.

10. بوصفه حمض لويس يحفز التصاوغ، ويرتبط بذرة نيتروجين ويُضعف الرابطة N–N، ويساعد الأمونيا على المغادرة.

11. صار كربون الموضع ortho من نوع $sp^3$ ، حاملًا هيدروجينًا: وفقد ذلك البروتون يستعيد حلقة البنزين، وهذه قوة دافعة كبيرة.

12. تهاجم مجموعة $\ce{NH2}$ الأنيلينية المتكوّنة كربون الإيمين، فتغلق الحلقة الخماسية (2-أمينو إندولين).

13. الأمونيا؛ وتكوّن حلقة البيرول العطرية في الإندول هو الذي يدفعها.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$ .

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$ .

17. عند C3، الموضع الأكثر محبة للنواة في الإندول، والحر هنا؛ والهجوم هناك يحتفظ بحلقة البنزين سليمة في الوسيط.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (الطرفي) و $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (الداخلي).

19. 2-إيثيل إندول و2،3-ثنائي ميثيل إندول.

20. الداخلي أكثر استبدالًا؛ والأحماض القوية ترفع حصة الطرفي.

21. 2،3-ثنائي ميثيل إندول، عبر الإين-هيدرازين الأكثر استقرارًا والأكثر استبدالًا.

22. يتكاثف الأسيتالدهيد مع نفسه ويعطي طريق الإين-هيدرازين مردودات ضعيفة؛ فيُصنع الإندول بدلًا من ذلك من هيدرازون حمض البيروفيك، فيعطي حمض إندول-2-كربوكسيليك، الذي يُنزع منه الكربوكسيل.

23. يجب فصل مزيج من المتماكبات الموضعية، وهذا يكلّف من المردود؛ فيُفضَّل كيتون متناظر أو طريق يثبّت الانتقائية الموضعية.

24. يمكن أن يعطي 10.0 g من الفينيل هيدرازين $12.1\,\mathrm{g}$ من 2-ميثيل إندول على الأكثر.

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (852) في المسرد