Química universitaria — primer año · Bachelor Year 1

23Los carbonilos: adiciones nucleófilas, acetales y protección

Disuélvase glucosa en agua y casi nada de ella permanece como el aldehído de cadena abierta que dibujan los libros: la molécula se curva, su propio grupo hidroxilo se adiciona a su aldehído y se cierra un anillo de seis miembros. La misma adición de un alcohol a un grupo carbonilo, repetida una vez más con un catalizador ácido, da los acetales, compuestos estables frente a las bases y a los nucleófilos más reactivos. Esa estabilidad es una herramienta: un aldehído que un reactivo de Grignard destruiría puede ocultarse en forma de acetal, atravesar la reacción y recuperarse al final. Este capítulo estudia el grupo carbonilo como electrófilo, las adiciones de agua y de alcoholes, y la estrategia de la protección.

Lo que ya sabes

Las adiciones de Grignard a los compuestos carbonílicos (Capítulo 21); el cociente de reacción $Q$ y la evolución de un sistema mientras $Q \neq K$ (Capítulo 7); las flechas curvas, los nucleófilos y los electrófilos (Capítulo 18). El volumen escolar (año 12) introdujo la idea de proteger un grupo durante una síntesis.

23.1 El grupo carbonilo como electrófilo

El enlace C=O está polarizado hacia el oxígeno (Capítulo 2), y una forma resonante $\ce{C+-O-}$ sitúa una carga positiva completa en el carbono: el carbono es electrófilo, y los nucleófilos lo atacan perpendicularmente al plano del grupo. Los nucleófilos fuertes (reactivos de Grignard, hidruro, cianuro) se adicionan directamente. Los nucleófilos débiles — el agua, los alcoholes — necesitan ayuda.

Definición 23.1 (Activación electrófila)

La activación electrófila de un grupo carbonilo es su protonación (o su coordinación a un ácido de Lewis) en el oxígeno. El catión $\ce{C=OH+}$ , cuya carga positiva comparte el carbono a través de la forma resonante $\ce{C+-OH}$ , es atacado incluso por nucleófilos débiles.

Activación de un aldehído por un ácido: la protonación del oxígeno produce un catión cuya forma resonante lleva la carga en el carbono.

23.2 Hidratos y hemiacetales

El agua se adiciona de forma reversible a los aldehídos y a las cetonas, $\ce{R2C=O + H2O <=> R2C(OH)2}$ ; el hidrato suele ser minoritario en las cetonas y puede ser mayoritario en el metanal. Un alcohol se adiciona del mismo modo.

Definición 23.2 (Hemiacetal y acetal)

Un hemiacetal es un compuesto en el que un carbono lleva a la vez un grupo OH y un grupo OR, formado por la adición de un alcohol a un grupo carbonilo. Un acetal es un compuesto en el que un carbono lleva dos grupos OR, formado a partir de un hemiacetal y de una segunda molécula de alcohol, con pérdida de agua.

Los hemiacetales de cadena abierta suelen ser minoritarios en su equilibrio con el aldehído y el alcohol; cuando el OH y el C=O pertenecen a la misma molécula y puede cerrarse un anillo de cinco o seis miembros, predomina el hemiacetal cíclico. Es el caso de la glucosa, y del más sencillo 5-hidroxipentanal.

El 5-hidroxipentanal y su hemiacetal cíclico, un anillo de seis miembros que contiene el oxígeno. El OH del carbono 5 se ha adicionado al aldehído del carbono 1; predomina la forma cíclica, como en la glucosa.

23.3 Los acetales

Proposición 23.3 (Mecanismo de formación de los acetales)

En medio ácido, un aldehído o una cetona y un alcohol dan el hemiacetal y después el acetal, según las etapas: protonación del C=O; adición del alcohol; pérdida de un protón (hemiacetal); protonación del OH; pérdida de agua, que da un carbocatión estabilizado por el grupo OR restante (un ion oxocarbenio); adición de un segundo alcohol; pérdida de un protón. Todas las etapas son reversibles.

Demostración. Cada etapa es una transferencia de protón ácido–base o la adición (o la pérdida) de un nucleófilo a (o desde) un carbono electrófilo, como se describe en el Capítulo 18. La pérdida de agua es posible porque el catión formado, $\mathrm{R_2C^+{-}OR}$ , tiene una forma resonante $\mathrm{R_2C{=}O^+R}$ en la que todos los átomos tienen octeto (Proposición 18.8). El ácido se consume en las protonaciones y se regenera en las desprotonaciones: es un catalizador. ∎

La formación de un acetal, en dos líneas: primero el hemiacetal (activación, adición del alcohol, pérdida de un protón) y después el acetal (protonación del OH, pérdida de agua hasta el catión estabilizado, adición de un segundo alcohol, pérdida de un protón).

La reacción global, $\mathrm{RCHO} + 2\,\mathrm{R'OH} \rightleftharpoons \mathrm{RCH(OR')_2} + \ce{H2O}$ , tiene una constante de equilibrio modesta, y el agua es un producto.

Proposición 23.4 (Desplazar la acetalización)

Si el agua formada se elimina de forma continua, la acetalización continúa hasta que se agota el compuesto carbonílico (o el alcohol).

Demostración. El cociente de reacción $Q = [\text{acetal}][\ce{H2O}]/([\text{aldehído}] [\mathrm{R'OH}]^2)$ se mantiene por debajo de $K$ mientras se elimina el agua: según el Capítulo 7, la reacción sigue avanzando, sea cual sea el valor de $K$ . Con un diol (el etano-1,2-diol), el acetal es cíclico, y el equilibrio es además más favorable, pues una molécula de diol sustituye a dos de alcohol. ∎

Un aparato de Dean–Stark. Los vapores de tolueno y de agua se condensan y caen en el colector graduado; el agua, más densa y no miscible con el tolueno, se hunde y se queda, y el tolueno rebosa de vuelta al matraz. El volumen de agua recogido mide el avance de la reacción.

Proposición 23.5 (Estabilidad de los acetales)

Los acetales son estables en medio neutro y básico y frente a los nucleófilos, los reactivos de Grignard y los reactivos de tipo hidruro; el ácido acuoso los hidroliza de nuevo al compuesto carbonílico y el alcohol.

Demostración. El carbono de un acetal no lleva ningún grupo saliente que una base o un nucleófilo puedan expulsar: $\ce{RO-}$ , una base fuerte, no se va, y ya no queda ningún C=O que atacar. En ácido acuoso, el mecanismo anterior transcurre en sentido inverso: el gran exceso de agua hace que $Q < K$ para la reacción inversa. ∎

23.4 Proteger y desproteger

Definición 23.6 (Grupo protector)

Un grupo protector es un grupo que se introduce en una molécula para enmascarar temporalmente una función, de modo que no reaccione en una etapa dirigida a otra parte de la molécula. Su introducción es la protección, y su eliminación, la desprotección.

Método 23.7 (Proteger, reaccionar, desproteger)

Se identifica la función que reaccionaría, o que destruiría el reactivo, en la etapa prevista.
Se elige un grupo protector estable en esa etapa y que pueda eliminarse en condiciones que el resto de la molécula tolere (para un aldehído o una cetona frente a bases, nucleófilos o hidruros: un acetal cíclico).
Se protege; se lleva a cabo la etapa prevista; se desprotege.
Se cuenta el coste: dos etapas más, cada una con su rendimiento.

Ejemplo 23.8 (Una cetona que estorba)

Para adicionar un reactivo de Grignard al grupo aldehído de una molécula que lleva también una cetona, no existe ninguna elección sencilla de acetal (los aldehídos forman acetales con más facilidad que las cetonas, de modo que se protegería el grupo equivocado); hay que cambiar el orden de las etapas o los reactivos. La protección es una estrategia, no un reflejo.

23.5 Ejercicios

Ejercicio 23.1 ★

Identifíquense los carbonos de hemiacetal, acetal, hidrato, éter o alcohol en: $\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ , $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ , $\ce{CH3CH(OH)2}$ , $\ce{CH3OCH3}$ , $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ .

Solución

Solución de Ejercicio 23.1.

$\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ : hemiacetal. $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ : acetal. $\ce{CH3CH(OH)2}$ : hidrato. $\ce{CH3OCH3}$ : éter. $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ : acetal (de una cetona).

Ejercicio 23.2 ★

Escríbanse la ecuación global de la formación del acetal del propanal con metanol y la del acetal cíclico de la propanona con etano-1,2-diol.

Solución

Solución de Ejercicio 23.2.

$\ce{CH3CH2CHO + 2CH3OH <=> CH3CH2CH(OCH3)2 + H2O}$ ; la propanona con etano-1,2-diol da 2,2-dimetil-1,3-dioxolano y agua, $\ce{(CH3)2CO + HOCH2CH2OH <=> C5H10O2 + H2O}$ .

Ejercicio 23.3 ★

¿Cuáles de estos reactivos dejan un acetal sin cambios: la disolución de hidróxido de sodio, el bromuro de metilmagnesio, el ácido sulfúrico diluido en agua, el borohidruro de sodio?

Solución

Solución de Ejercicio 23.3.

El hidróxido de sodio, el bromuro de metilmagnesio y el borohidruro de sodio lo dejan sin cambios; el ácido sulfúrico diluido en agua lo hidroliza.

Ejercicio 23.4 ★

Dibújese el hemiacetal cíclico que forma el 4-hidroxibutanal. ¿Cuál es el tamaño del anillo?

Solución

Solución de Ejercicio 23.4.

El OH del carbono 4 se adiciona al carbono 1 del aldehído: un anillo de cinco miembros, de cuatro carbonos y un oxígeno, con un OH en el carbono contiguo al oxígeno del anillo.

Ejercicio 23.5 ★★

Escríbase con flechas curvas el mecanismo completo de la formación, catalizada por ácido, del acetal dimetílico del etanal, y demuéstrese que el ácido se regenera.

Solución

Solución de Ejercicio 23.5.

Protonación del C=O; el metanol se adiciona al carbono; pérdida de $\ce{H+}$ : hemiacetal; protonación de su OH; pérdida de agua hasta $\ce{CH3CH=O+CH3}$ ; se adiciona un segundo metanol; pérdida de $\ce{H+}$ : $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ . Los dos protones tomados se devuelven: el ácido es un catalizador.

Ejercicio 23.6 ★★

Escríbase el mecanismo de la hidrólisis ácida del 2,2-dimetoxipropano. ¿Por qué se usa una gran cantidad de agua?

Solución

Solución de Ejercicio 23.6.

Protonación de uno de los OCH3; pérdida de metanol hasta $\ce{(CH3)2C=O+CH3}$ ; se adiciona el agua; pérdida de $\ce{H+}$ : hemiacetal; protonación, pérdida de metanol, pérdida de $\ce{H+}$ : propanona. El exceso de agua mantiene $Q$ por debajo de $K$ para la hidrólisis, que se completa.

Ejercicio 23.7 ★★

Se sigue con un aparato de Dean–Stark la acetalización de $0.250\,\mathrm{mol}$ de una cetona. ¿Qué volumen de agua debería recogerse con la conversión completa (densidad de aproximadamente $1.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ )? Al cabo de una hora se han recogido $3.2\,\mathrm{mL}$ : ¿cuál es la conversión?

Solución

Solución de Ejercicio 23.7.

Una molécula de agua por acetal: $0.250 \times 18.0 = 4.5\,\mathrm{g}$ , unos $4.5\,\mathrm{mL}$ . Al cabo de una hora, $3.2/18.0 = 0.178\,\mathrm{mol}$ : una conversión del $71\,\%$ .

Ejercicio 23.8 ★★

Explíquese por qué un acetal cíclico con etano-1,2-diol se forma de manera más completa que el acetal con dos moléculas de metanol, para el mismo compuesto carbonílico.

Solución

Solución de Ejercicio 23.8.

Con el diol, una molécula sustituye a dos: la reacción no disminuye el número de moléculas (un aldehído y un diol dan un acetal y un agua), y el segundo OH se mantiene cerca del carbono que reacciona, lo que cierra el anillo con facilidad. Ambas razones hacen más favorable el acetal cíclico.

Ejercicio 23.9 ★★

¿Por qué hay que eliminar (o neutralizar) el catalizador ácido antes de tratar un compuesto protegido con un reactivo de Grignard?

Solución

Solución de Ejercicio 23.9.

El ácido destruiría el reactivo de Grignard (transferencia de protón); también hay que eliminar las trazas de agua y de diol.

Ejercicio 23.10 ★★★

Propóngase una síntesis de la 5-hidroxi-5-metilhexan-2-ona, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2COCH3}$ , a partir de la 4-clorobutan-2-ona y de la propanona, usando una protección. Dense cada etapa, sus reactivos y la función de cada uno.

Solución

Solución de Ejercicio 23.10.

1. Se protege la cetona de la 4-clorobutan-2-ona como acetal cíclico (etano-1,2-diol, catalizador ácido, Dean–Stark). 2. Magnesio en éter seco: el reactivo de Grignard del cloruro protegido, que su propio carbonilo ya no destruye. 3. Se añade propanona; tratamiento con cloruro de amonio acuoso: el alcohol terciario. 4. Ácido acuoso diluido: desprotección a 5-hidroxi-5-metilhexan-2-ona.

Ejercicio 23.11 ★★★

Demuéstrese con el cociente de reacción que un gran exceso de metanol también desplaza la acetalización de un aldehído, y compárese este método con la eliminación del agua.

Solución

Solución de Ejercicio 23.11.

$Q = [\text{acetal}][\ce{H2O}]/([\text{aldehído}][\ce{CH3OH}]^2)$ : un gran exceso de metanol, elevado al cuadrado en el denominador, mantiene $Q < K$ hasta que queda poco aldehído. Eliminar el agua actúa sobre el numerador; usar el metanol como disolvente es más sencillo, pero exige un producto fácil de separar.

Ejercicio 23.12 ★★★

Explíquese por qué el hemiacetal cíclico de la glucosa es atacado, en metanol ácido, para dar un acetal de metilo (un metil glucósido), mientras que los demás grupos OH de la glucosa no se convierten en éteres.

Solución

Solución de Ejercicio 23.12.

Solo el OH del hemiacetal puede salir como agua dando un catión estabilizado por el oxígeno vecino del anillo ( $\ce{C=O+}$ ); los demás grupos OH tendrían que salir de carbonos ordinarios, dando cationes no estabilizados. El metanol se adiciona al catión estabilizado: un acetal de metilo.

23.6 Problema: un reactivo de Grignard que lleva un aldehído

Problema 23.1

Problema de fin de semana — por qué el 4-bromobutanal no puede dar un reactivo de Grignard, su protección como acetal cíclico con un aparato de Dean–Stark, la adición de Grignard a la propanona, la desprotección y el volumen de agua recogido

Una química necesita 5-hidroxi-5-metilhexanal, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2CH2CHO}$ , y piensa prepararlo a partir del 4-bromobutanal, $\ce{BrCH2CH2CH2CHO}$ , y de la propanona. Parte de $15.09\,\mathrm{g}$ de 4-bromobutanal. Masas molares ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): $\ce{C4H7BrO}$ 150.9, $\ce{C2H6O2}$ 62.0, $\ce{C6H11BrO2}$ 194.9, $\ce{C3H6O}$ 58.0, $\ce{C9H18O3}$ 174.0, $\ce{C7H14O2}$ 130.0, $\ce{H2O}$ 18.0; densidad del agua, $0.997\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ .

Parte I — El problema.

Escríbase el reactivo de Grignard que daría el 4-bromobutanal.
¿Por qué no puede existir ese reactivo? Escríbase la reacción que lo destruye.
¿Qué función hay que proteger, y frente a qué?
¿Por qué conviene un acetal?
¿Por qué se prefiere un acetal cíclico (con etano-1,2-diol)?
Calcúlese la cantidad de 4-bromobutanal.
Calcúlese la masa de diol para un exceso del $20\,\%$ .

Parte II — La protección.

Escríbase la ecuación de la acetalización con etano-1,2-diol.
¿Cuál es la función del catalizador ácido (ácido 4-metilbencenosulfónico)?
Descríbase el funcionamiento del aparato de Dean–Stark.
Explíquese con $Q$ y $K$ por qué eliminar el agua desplaza la reacción.
¿Por qué vuelve al matraz el tolueno, y no el agua?
¿Cómo sabe la química que la reacción ha terminado?
Calcúlese la masa de bromuro protegido esperada con la conversión completa.

Parte III — La etapa de Grignard.

Escríbase la formación del reactivo de Grignard a partir del bromuro protegido.
Escríbanse su adición a la propanona y el alcóxido formado.
¿Por qué el tratamiento de esta etapa debe ser ligeramente básico o neutro (por ejemplo, cloruro de amonio acuoso) y no ácido?
Calcúlese la masa de alcohol protegido para un rendimiento del $70\,\%$ en esta etapa.

Parte IV — La desprotección.

Escríbase la desprotección en ácido acuoso.
¿Por qué el alcohol terciario sobrevive al ácido acuoso suave?
El producto puede cerrar un anillo de seis miembros adicionando su OH al aldehído. Dibújese ese hemiacetal cíclico.
Calcúlese la masa de hidroxialdehído con un rendimiento de desprotección del $90\,\%$ .
¿Qué rendimiento global desde el 4-bromobutanal alcanza la química?
Calcúlese la masa de agua formada en la etapa de protección con la conversión completa.
Dese el volumen de agua recogido en el aparato de Dean–Stark con la conversión completa.

Solución

Solución de Problema 23.1.

1. $\ce{BrMgCH2CH2CH2CHO}$ . 2. Su carbono, de carácter carbaniónico, atacaría el aldehído de otra molécula (o de sí misma): $\ce{RMgBr}$ se adiciona a $\mathrm{R'CHO}$ , dando un alcóxido. 3. El aldehído, frente al reactivo de Grignard. 4. Los acetales son estables frente a los reactivos de Grignard y a las bases, y se eliminan con ácido acuoso. 5. Se forma de manera más completa (un diol por dos moléculas de alcohol) y es fácil de hidrolizar. 6. $15.09/150.9 = 0.1000\,\mathrm{mol}$ . 7. $1.20 \times 0.1000 \times 62.0 = 7.44\,\mathrm{g}$ . 8. $\ce{BrCH2CH2CH2CHO + HOCH2CH2OH <=> C6H11BrO2 + H2O}$ (2-(3-bromopropil)-1,3-dioxolano). 9. Activa el carbonilo y permite la pérdida de agua en la segunda fase; se regenera. 10. El tolueno y el agua destilan juntos, se condensan y caen en el colector; el agua se hunde y se queda, y el tolueno rebosa de vuelta. 11. $Q$ contiene $[\ce{H2O}]$ en su numerador; eliminar el agua mantiene $Q < K$ , y la reacción avanza. 12. El agua es más densa y no se mezcla con el tolueno: se acumula en el fondo; solo la capa superior llega al brazo de retorno. 13. Cuando el agua deja de acumularse, en el volumen esperado. 14. $0.1000 \times 194.9 = 19.5\,\mathrm{g}$ . 15. $\ce{C6H11BrO2 + Mg -> C6H11BrMgO2}$ (éter seco). 16. El reactivo se adiciona a $\ce{(CH3)2CO}$ : el alcóxido $\ce{(CH3)2C(O^-)CH2CH2CH2-}$ sobre la cadena protegida, con $\ce{MgBr+}$ . 17. El ácido eliminaría el grupo protector demasiado pronto y podría deshidratar el alcohol terciario. 18. $0.0700 \times 174.0 = 12.2\,\mathrm{g}$ . 19. El acetal + $\ce{H2O}$ $\to$ el aldehído + etano-1,2-diol (catalizador ácido). 20. Su pérdida de agua exige un ácido fuerte y calor; el ácido acuoso suave y frío hidroliza el acetal mucho más deprisa. 21. El OH del carbono 5 se adiciona al carbono 1 del aldehído: un anillo de seis miembros (cinco carbonos y un oxígeno) con dos grupos metilo en el carbono contiguo al oxígeno del anillo y un OH en el otro carbono contiguo a él. 22. $0.0700 \times 0.90 = 0.0630\,\mathrm{mol}$ , $8.19\,\mathrm{g}$ . 23. $0.0630/0.1000 = 63\,\%$ (tomando la protección como completa). 24. $0.1000 \times 18.0 = 1.80\,\mathrm{g}$ . 25. $1.80/0.997 =$ $1.8\,\mathrm{mL}$ de agua en el colector.

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