Universitaire biologie — jaar 1 · Bachelor Year 1

16Biosynthesen en de geïntegreerde cel

Om acht uur ’s ochtends zet een lever de suiker van het ontbijt om in glycogeen en vet; om drie uur de volgende nacht maakt diezelfde lever suiker uit de aminozuren van spier en giet die in het bloed voor een brein dat negen uur niets heeft gegeten. Aan de enzymen is niets veranderd; wat er is veranderd, is welke ervan aanstaan. De vorige hoofdstukken haalden de moleculen van de cel uit elkaar; dit hoofdstuk zet ze in elkaar — de synthese van suikers, glycogeen, vetten en aminozuren — en vraagt daarna hoe een cel, en een organisme, op elk moment beslissen welke routes lopen. Het antwoord is een kleine reeks gedeelde munteenheden, enkele enzymen op de kruispunten, en hormonen die elke cel de toestand van het geheel vertellen.

16.1 Wat een synthese nodig heeft

Propositie 16.1 (De drie eisen van het anabolisme)

Elke biosynthese heeft koolstofskeletten nodig, ontleend aan een handvol tussenproducten van de glycolyse en de krebscyclus; reducerende kracht, geleverd als NADPH; en energie, geleverd als ATP. Het katabolisme en het anabolisme komen daarom op dezelfde kruispunten samen — glucose-6-fosfaat, triosefosfaat, pyruvaat, acetyl-CoA, $\alpha$ -ketoglutaraat, oxaalacetaat — maar lopen bij de onomkeerbare stappen over afzonderlijke enzymen, zodat elke richting apart kan worden geschakeld, en zij gebruiken voor hun elektronen afzonderlijke co-enzymen: NADH, geoxideerd gehouden, om in het katabolisme elektronen weg te nemen; NADPH, gereduceerd gehouden, om ze bij de synthese af te geven.

Definitie 16.2 (De pentosefosfaatroute)

De pentosefosfaatroute van het cytosol oxideert glucose-6-fosfaat tot ribulose-5-fosfaat en $\mathrm{CO_2}$ , waarbij twee $\mathrm{NADP^+}$ tot NADPH worden gereduceerd; haar niet-oxidatieve tak zet vervolgens suikerfosfaten met vijf, vier, zes en zeven koolstoffen in elkaar om, zodat de cel ribose-5-fosfaat voor nucleotiden kan maken wanneer zij pentosen nodig heeft, NADPH wanneer zij reducerende kracht nodig heeft (vetsynthese, verdediging tegen oxidanten), of beide, en de rest aan de glycolyse kan teruggeven. Zij is de belangrijkste bron van NADPH in dierlijke cellen; bij planten leveren de lichtreacties van de chloroplast overdag NADPH.

De kruispunten van de stofwisseling. Zes knooppunten van de centrale routes (blauw) ontvangen brandstoffen en voorraden (oranje) en leveren aan elke biosynthese (groen). De gluconeogenese (rood) loopt het midden van de kaart omhoog.

16.2 Glucose maken: gluconeogenese

Definitie 16.3 (Gluconeogenese)

De gluconeogenese maakt glucose uit voorlopers die geen koolhydraat zijn — lactaat, pyruvaat, glycerol en de koolstofskeletten van de meeste aminozuren — in de lever (en een beetje in de nier). Zij laat de glycolyse achterwaarts lopen langs haar zeven omkeerbare stappen en omzeilt de drie onomkeerbare met andere enzymen: pyruvaat wordt gecarboxyleerd tot oxaalacetaat (in het mitochondrion, één ATP) en gedecarboxyleerd tot fosfo-enolpyruvaat (één GTP); fructose-1,6-bisfosfaat wordt gehydrolyseerd tot fructose-6-fosfaat; glucose-6-fosfaat wordt gehydrolyseerd tot vrije glucose, die de cel verlaat. Per glucose: 6 ATP-equivalenten en 2 NADH, tegen de 2 ATP die de glycolyse oplevert — de prijs van een bergafwaartse weg bergop lopen.

De glycolyse en de gluconeogenese delen zeven omkeerbare reacties en verschillen bij drie onomkeerbare, die elk door een apart enzym worden omzeild. Aparte enzymen betekenen aparte regeling: de lever kan de ene richting aanzetten en de andere uitzetten.

Propositie 16.4 (Wat wel en wat niet glucose kan worden)

Lactaat, glycerol en de aminozuren die pyruvaat of tussenproducten van de krebscyclus opleveren (alle behalve leucine en lysine) kunnen in glucose worden omgezet. Vetzuren kunnen dat bij dieren niet: hun $\beta$ -oxidatie geeft acetyl-CoA, waarvan de twee koolstoffen de cyclus binnenkomen en als twee $\mathrm{CO_2}$ vertrekken voordat er oxaalacetaat wordt gewonnen, zodat er geen netto weg van acetyl-CoA naar suiker bestaat. Planten, schimmels en bacteriën bezitten de glyoxylaatcyclus, een kortere weg die de twee decarboxyleringen overslaat en een kiemend oliehoudend zaad zijn vet in de suiker laat omzetten die zijn kiemplant nodig heeft. Een hongerend zoogdier moet zijn glucose daarentegen uit eiwit maken.

Voorbeeld 16.5 (De coricyclus)

Een sprintende spier vergist glycogeen tot lactaat, dat het bloed in gaat; de lever neemt het lactaat op, oxideert het tot pyruvaat, maakt er glucose van tegen 6 ATP per glucose, en geeft de glucose aan het bloed terug zodat de spier haar opnieuw kan gebruiken. De spier heeft zonder zuurstof 2 ATP per glucose gewonnen en een rekening van 6 aan de lever doorgeschoven, die haar op haar gemak met zuurstof betaalt: de “zuurstofschuld” van een sprint wordt grotendeels in de lever afbetaald.

16.3 Opslaan: glycogeen en vet

Definitie 16.6 (Glycogeensynthese)

Glucose wordt als glycogeen opgeslagen door glucose-6-fosfaat te activeren tot UDP-glucose (één UTP), dat het glycogeensynthase aan de niet-reducerende uiteinden van de bestaande boom toevoegt; een vertakkingsenzym knipt korte ketens los en hecht ze opnieuw aan om de $\alpha(1{\to}6)$ -vertakkingen te maken (Hoofdstuk 10). Het synthase en het fosforylase worden door dezelfde signalen in tegengestelde richting geregeld: de fosforylering die het fosforylase aanzet, zet het synthase uit, zodat de boom nooit tegelijk wordt gebouwd en afgebroken.

Definitie 16.7 (Vetzuursynthese)

Vetzuren worden in het cytosol gemaakt uit acetyl-CoA dat uit het mitochondrion is uitgevoerd. Het acetyl-CoA-carboxylase, de geregelde stap, carboxyleert het (één ATP) tot malonyl-CoA; het vetzuursynthase voegt daarna telkens twee koolstoffen uit malonyl-CoA aan een groeiende keten toe en reduceert elke toevoeging met twee NADPH, tot palmitaat (C16) wordt vrijgegeven: 8 acetyl-CoA, 7 ATP en 14 NADPH per palmitaat. Verlenging en ontverzadiging in het endoplasmatisch reticulum maken de overige zuren; verestering met glycerol-3-fosfaat (uit triosefosfaat) maakt triglyceriden. De route is niet de omgekeerde $\beta$ -oxidatie: andere enzymen, een ander compartiment, malonyl-CoA in plaats van acetyl-CoA, NADPH in plaats van $\mathrm{FADH_2}$ en NADH — en malonyl-CoA blokkeert het transport van vetzuren het mitochondrion in, zodat een cel niet tegelijk vet maakt en verbrandt.

Voorbeeld 16.8 (Vet uit suiker)

Een lever die meer glucose krijgt dan zij als glycogeen kan opslaan maakt vet: glucose naar pyruvaat naar acetyl-CoA (waarbij een derde van de koolstof als $\mathrm{CO_2}$ verloren gaat en er ATP wordt gewonnen), acetyl-CoA naar palmitaat ten koste van dat ATP en van NADPH uit de pentosefosfaatroute, palmitaat naar triglyceride dat naar het vetweefsel wordt verscheept. Zo’n $15\,\%$ van de energie van de suiker gaat bij de omzetting verloren; de rest wordt negen keer compacter opgeslagen dan glycogeen (Hoofdstuk 9). Het omgekeerde — vet naar suiker — is onmogelijk.

16.4 Stikstof: aminozuren en nucleotiden

Definitie 16.9 (Stikstofassimilatie, transaminering)

Ammonium komt vrijwel uitsluitend via glutamaat in de organische stof terecht: glutamaatdehydrogenase hangt het aan $\alpha$ -ketoglutaraat, en glutaminesynthetase hangt een tweede aan de zijketen van glutamaat (één ATP), waarmee glutamine ontstaat. Vanuit die twee gevers verplaatsen transaminasen (aminotransferasen, met een co-enzym uit vitamine B $_6$ ) de aminogroep naar elk willekeurig $\alpha$ -ketozuur, en bouwen zo aminozuren uit de koolstofskeletten van de centrale routes: de glutamaatfamilie uit $\alpha$ -ketoglutaraat, de aspartaatfamilie uit oxaalacetaat, alanine en serine uit pyruvaat en 3-fosfoglyceraat. Planten en bacteriën maken alle twintig; dieren zijn de lange routes naar negen ervan kwijtgeraakt, de essentiële aminozuren, en halen die uit hun voedsel. Dezelfde transaminasen halen, achterwaarts gedraaid, de stikstof uit overtollige aminozuren voor de uitscheiding als ammoniak (vissen), ureum (zoogdieren) of urinezuur (vogels, insecten).

Voorbeeld 16.10 (Nucleotiden)

Een purinering wordt op ribose-5-fosfaat opgebouwd uit glycine, aspartaat, twee glutaminen, twee eenheden van één koolstof en $\mathrm{CO_2}$ , tegen zes ATP; een pyrimidine uit aspartaat en carbamoylfosfaat. Deoxynucleotiden worden uit ribonucleotiden gemaakt door de suiker te reduceren, met NADPH. Een cel die op het punt staat te delen maakt in een uur zo’n $10^{10}$ nucleotiden; de geneesmiddelen die deze synthesen blokkeren — methotrexaat, 5-fluoro-uracil — treffen delende cellen het eerst, en daarom worden zij tegen kanker gebruikt.

16.5 Het geïntegreerde zoogdier

Propositie 16.11 (Gevoed en nuchter)

De organen verdelen het werk. Na een maaltijd zegt insuline uit de alvleesklier de lever glucose als glycogeen op te slaan en het overschot in vet om te zetten, de spieren glucose op te nemen en glycogeen op te slaan, en het vetweefsel vet op te nemen; de bloedglucose, tot $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ gestegen, keert in twee uur terug naar $5\,$ . Tussen de maaltijden zegt glucagon de lever haar glycogeen af te breken en, naarmate dat opraakt, glucose te maken uit lactaat, glycerol en aminozuren, en het vetweefsel vetzuren vrij te geven, die de spieren en de lever in plaats van glucose verbranden; de hersenen, die geen vet kunnen verbranden, houden hun $120\,\mathrm{g}$ glucose per dag. Bij een vasten van dagen zet de lever vetzuren om in ketonlichamen, kleine zuren die de hersenen kunnen gebruiken, en daalt de vraag naar glucose — en naar het eiwit dat haar levert — met twee derde. De hormonale mechanismen horen bij het deel van jaar 2; de metabole logica hoort bij dit hoofdstuk.

De bloedglucose over een dag. Elke maaltijd doet haar twee uur lang stijgen terwijl insuline de opslag aandrijft; tussen de maaltijden en de nacht door houdt glucagon haar rond 5\, mmol/ L met het glycogeen van de lever en de gluconeogenese. De streefwaarde houdt stand op een factor twee na. — De bloedglucose over een dag. Elke maaltijd doet haar twee uur lang stijgen terwijl insuline de opslag aandrijft; tussen de maaltijden en de nacht door houdt glucagon haar rond $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ met het glycogeen van de lever en de gluconeogenese. De streefwaarde houdt stand op een factor twee na.

Een leverlobje: platen hepatocyten die vanuit een centrale ader uitstralen en worden omspoeld door bloed uit de darm. Deze cellen slaan glycogeen op, maken glucose, bouwen vet en ketonlichamen, en werken stikstof weg — het metabole verdeelstation van het lichaam.

Methode 16.12 (Een metabole toestand lezen)

Vraag welke brandstof overvloedig is: veel glucose betekent opslag (glycogeen, daarna vet); weinig glucose betekent mobilisatie.
Volg de signalen: insuline activeert de synthasen en schakelt het fosforylase en het lipase uit; glucagon doet het omgekeerde — meestal via fosforylering van diezelfde enzymen (Hoofdstuk 13).
Controleer de kruispunten: ATP en citraat blokkeren PFK en openen de gluconeogenese; AMP doet het tegenovergestelde; malonyl-CoA blokkeert de vetverbranding terwijl er vet wordt gemaakt; acetyl-CoA activeert het carboxylase dat de gluconeogenese begint.
Wijs de organen toe: lever (slaat glucose op, maakt haar en voert haar uit; maakt ketonen en ureum), spier (slaat glycogeen voor zichzelf op, voert lactaat en alanine uit), vetweefsel (slaat vet op en geeft het vrij), hersenen (verbranden glucose, daarna ketonen).

16.6 De geïntegreerde plant

Propositie 16.13 (Bron en put)

Overdag voeren de chloroplasten van een blad triosefosfaat uit naar het cytosol, waar er sucrose van wordt gemaakt voor uitvoer in het floëem (Hoofdstuk 24) naar de wortels, de vruchten en de groeiende toppen; wat het floëem niet kan meenemen blijft in de chloroplast achter als zetmeel, een tijdelijke voorraad, die ’s nachts wordt gemobiliseerd om de sucrose te laten doorstromen. Waar de lever van een zoogdier met hormonen tussen glycogeen en uitvoer beslist, beslist een blad tussen zetmeel en sucrose aan de hand van het fosfaatgehalte in het cytosol, dat de uitvoerder van de chloroplastenvelop aanstuurt. Een plant regelt per orgaan met de concentraties van haar eigen metabolieten; het zoogdier legt daar een zenuwlijke en hormonale aansturing van het geheel bovenop.

Een bont blad vóór en na de jodiumproef: er is alleen zetmeel (blauwzwart) gemaakt waar chlorofyl zat. De witte gebieden, die sucrose uit de groene invoerden, maakten zelf geen zetmeel.

Voorbeeld 16.14 (Het zetmeel van een nacht)

Een blad legt ongeveer de helft van wat het overdag vastlegt als zetmeel opzij en breekt dat de nacht door met een vrijwel constante snelheid af, zodat de voorraad net vóór zonsopgang op is: verkort men de nacht kunstmatig, dan blijft er zetmeel over; verlengt men hem, dan verhongert de plant in de laatste uren. De snelheid wordt binnen het eerste uur duisternis afgestemd op de omvang van de voorraad en de verwachte lengte van de nacht — een berekening die met enzymen en een klok wordt gemaakt, in een cel zonder brein.

16.7 Opgaven

Oefening 16.1 ★

Noem de drie dingen die een biosynthese nodig heeft en de route die het grootste deel van het NADPH van een dierlijke cel levert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.1.

Koolstofskeletten (uit de centrale routes), reducerende kracht (NADPH), energie (ATP). De pentosefosfaatroute.

Oefening 16.2 ★

Noem de drie onomkeerbare stappen van de glycolyse en het enzym dat elk ervan bij de gluconeogenese omzeilt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.2.

Hexokinase, omzeild door glucose-6-fosfatase; fosfofructokinase, door fructose-1,6-bisfosfatase; pyruvaatkinase, door pyruvaatcarboxylase plus PEP-carboxykinase.

Oefening 16.3 ★

Lees uit de figuur van de bloedglucose de piek na het ontbijt af, de tijd tot de terugkeer naar $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , en de laagste waarde in de nacht.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.3.

De piek ligt ongeveer op $7.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ een uur na de maaltijd; terug op $5\,$ na ongeveer drie uur; het laagst rond $4.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ vóór het ontbijt.

Oefening 16.4 ★

Waarom kan een kiemende zonnebloemzaadje suiker uit zijn olie maken en een hongerend mens niet?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.4.

Het zaad heeft de glyoxylaatcyclus, die twee acetyl-CoA omzet in één zuur met vier koolstoffen zonder koolstof als $\mathrm{CO_2}$ te verliezen, en uit dat zuur maakt het suiker. Dieren missen de twee enzymen van die kortere weg: hun acetyl-CoA komt de krebscyclus binnen en de twee koolstoffen ervan vertrekken als $\mathrm{CO_2}$ voordat er netto oxaalacetaat verschijnt.

Oefening 16.5 ★★

Bereken de ATP-kosten van het maken van één glucose uit twee lactaat, en de netto kosten van één ronde van de coricyclus (de spier wint 2, de lever geeft 6 uit). Wie betaalt, en waarmee?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.5.

Zes ATP-equivalenten (twee carboxyleringen, twee GTP, twee ATP bij de fosfoglyceraatstap) per glucose. Netto per cyclus: $2 - 6 = -4$ ATP. De lever betaalt, met zuurstof, na de sprint — de spier heeft ATP geleend dat zij niet op tijd aeroob kon maken.

Oefening 16.6 ★★

Eén palmitaat vraagt 8 acetyl-CoA, 7 ATP en 14 NADPH. Hoeveel glucosemoleculen moeten er door de glycolyse en het pyruvaatdehydrogenase om het acetyl-CoA te leveren, en hoeveel door de pentosefosfaatroute (2 NADPH per stuk) om het NADPH te leveren?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.6.

Elke glucose geeft 2 acetyl-CoA: 4 glucose. Elke glucose door de oxidatieve tak geeft 2 NADPH: 7 glucose. Elf glucosen voor één palmitaat — vier ervan leveren koolstof en zeven leveren elektronen.

Oefening 16.7 ★★

Leg uit waarom de vetzuursynthese en de $\beta$ -oxidatie andere enzymen, andere compartimenten en andere co-enzymen gebruiken, en hoe malonyl-CoA verhindert dat zij samen lopen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.7.

Aparte enzymen laten elke richting apart aan- of uitschakelen; aparte compartimenten (cytosol voor de synthese, matrix voor de oxidatie) scheiden de twee voorraden tussenproducten; NADPH wordt gereduceerd gehouden voor de synthese terwijl NAD geoxideerd wordt gehouden voor de afbraak, zodat elke richting op haar eigen plaats thermodynamisch begunstigd is. Malonyl-CoA, het eerste vastleggende tussenproduct van de synthese, remt de carnitinependel die vetzuren het mitochondrion in draagt: terwijl er vet wordt gemaakt, wordt er geen verbrand.

Oefening 16.8 ★★

Schrijf de transaminering van alanine met $\alpha$ -ketoglutaraat op en noem de producten. Welke richting loopt er na een eiwitmaaltijd, en welke tijdens vasten?

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.8.

Alanine $+ \alpha$ -ketoglutaraat $\rightleftharpoons$ pyruvaat $+$ glutamaat. Na een eiwitmaaltijd geeft overtollig alanine zijn stikstof aan glutamaat (naar rechts), voor de afvoer als ureum, en zijn koolstof aan brandstof of glucose. Tijdens vasten wordt spiereiwit afgebroken en worden de aminogroepen ervan op pyruvaat verzameld als alanine (in de spier naar links), naar de lever verscheept, en daar weer in pyruvaat en glucose omgezet.

Oefening 16.9 ★★

Een patiënt mist glucose-6-fosfatase. Voorspel met redenen de gevolgen voor de bloedglucose tussen de maaltijden, voor de grootte van de lever, en voor het lactaat in het bloed.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.9.

De lever kan geen vrije glucose afgeven: de bloedglucose daalt tussen de maaltijden gevaarlijk (hypoglykemie). Glucose-6-fosfaat hoopt zich op en wordt naar glycogeen omgeleid, dat de lever niet naar het bloed kan mobiliseren: de lever wordt groot van het glycogeen. Het overtollige glucose-6-fosfaat loopt ook de glycolyse af tot lactaat, dat in het bloed stijgt.

Oefening 16.10 ★★★

De hersenen hebben $120\,\mathrm{g}$ glucose per dag nodig en $1\,\mathrm{g}$ eiwit levert $0.55\,\mathrm{g}$ glucose. Bereken hoeveel eiwit een vastende persoon per dag zou verliezen om de hersenen alleen met gluconeogenese te voeden, en hoeveel spier dat voorstelt ( $20\,\%$ eiwit). Leg uit wat ketonlichamen veranderen, als zij de glucosebehoefte van de hersenen tot $40\,\mathrm{g}$ terugbrengen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.10.

$120/0.55 = 218\,\mathrm{g}$ eiwit per dag, ongeveer $1.1\,\mathrm{kg}$ spier. Met ketonlichamen $40/0.55 = 73\,\mathrm{g}$ eiwit, $360\,\mathrm{g}$ spier: het verlies daalt met twee derde, en het overleven op de vetvoorraad wordt van weken tot maanden gerekt.

Oefening 16.11 ★★★

Insuline activeert het glycogeensynthase en schakelt het glycogeenfosforylase uit; glucagon doet het omgekeerde. Leg uit waarom beide niet tegelijk actief kunnen zijn, wat er zou gebeuren als dat wel zo was (bereken het ATP dat per cyclus wordt verspild: één UTP om een glucose toe te voegen, niets om haar te verwijderen), en waar deze “zinloze cyclus” voor wordt gebruikt bij hommels die hun vliegspieren opwarmen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.11.

Dezelfde fosforyleringscascade activeert het ene en schakelt het andere uit, zodat het signaal dat de ene kraan opent de andere sluit. Waren beide actief, dan zou elke glucose die wordt toegevoegd (één UTP, gelijk aan één ATP) en verwijderd (gratis) per ronde één ATP kosten en niets dan warmte opleveren. De hommel laat op een koude ochtend juist zo’n cyclus (op fructose-6-fosfaat) in haar vliegspieren lopen vóór het opstijgen, en verbrandt ATP als kachel tot de spier warm genoeg is om te vliegen.

Oefening 16.12 ★★★

“Een cel heeft geen plan; zij heeft kranen.” Bespreek dat in een alinea: de allosterische en hormonale regeling van de kruispuntenzymen, de rol van afzonderlijke enzymen voor tegengestelde richtingen, en wat daaruit ontstaat dat op een plan lijkt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 16.12.

Elk kruispuntenzym reageert alleen op de moleculen om zich heen — ATP, AMP, citraat, acetyl-CoA, een fosfaat dat een kinase erop heeft gezet — en gaat daarnaar open of dicht; aparte enzymen voor de twee richtingen betekenen dat het openen van de ene richting de andere kan sluiten. Geen enkel enzym weet van het ontbijt of van de hersenen; toch is de som van deze plaatselijke reacties dat de lever na een maaltijd opslaat, ’s nachts afgeeft en bij vasten eiwit spaart: een samenhangende strategie, zonder strateeg. Het “plan” is de bedrading van de kranen, door selectie gekozen, en de hormonen die vele kranen tegelijk zetten zijn wat het organisme als één geheel laat handelen.

16.8 Vraagstuk: vierentwintig uur van een mens

Probleem 16.1

Weekendvraagstuk — een dag zonder ontbijt: de voorraden gewogen, de hersenen gevoed, het eiwit geteld en het vet gemobiliseerd, eindigend op het aantal uren vasten dat het glycogeen van de lever kan dekken

Een volwassene van $70\,\mathrm{kg}$ verbruikt per dag $8.4\,\mathrm{MJ}$ (gemiddeld $100\,\mathrm{W}$ ) en bezit: leverglycogeen $100\,\mathrm{g}$ , spierglycogeen $400\,\mathrm{g}$ , vet $12\,\mathrm{kg}$ , eiwit $10\,\mathrm{kg}$ (waarvan $6\,\mathrm{kg}$ in spier). De hersenen gebruiken $120\,\mathrm{g}$ glucose per dag ( $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ ); de overige glucose-afhankelijke weefsels (rode cellen, niermerg) $40\,\mathrm{g}$ . Energie: koolhydraat $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , vet $38\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , eiwit $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ ; $1\,\mathrm{g}$ eiwit levert via gluconeogenese $0.55\,\mathrm{g}$ glucose; $1\,\mathrm{g}$ vet levert $0.1\,\mathrm{g}$ glucose (uit zijn glycerol).

Deel I — De voorraden.

Bereken de energie in elk van de vier voorraden, in megajoule, en het aantal dagen verbruik dat elk voorstelt.
Welke voorraad kan rechtstreeks glucose aan het bloed leveren? Waarom het spierglycogeen niet?
Bereken de totale glucose die het lichaam per dag voor zijn glucose-afhankelijke weefsels nodig heeft.
Bereken de glucose in het bloed zelf ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , $5\,\mathrm{L}$ , $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) en het aantal minuten dat die de hersenen alleen zou voeden.
Welk deel van het dagelijkse verbruik is de glucose van de hersenen?
Na een maaltijd is het glycogeen van de lever vol en stijgt de bloedglucose nog. Noem de volgende bestemming van de glucose en het hormoon dat haar daarheen stuurt.

Deel II — De nacht. De laatste maaltijd eindigt om 20:00 uur; vanaf dan levert de lever als enige de glucose van het bloed.

Wat is bij $160\,\mathrm{g}$ glucose per dag de behoefte per uur van de glucose-afhankelijke weefsels?
Hoe lang houdt $100\,\mathrm{g}$ leverglycogeen het bij die snelheid vol, als niets anders glucose levert?
In werkelijkheid levert de gluconeogenese vanaf de eerste uren ongeveer een derde van de glucose. Bereken de duur van het glycogeen opnieuw.
Op welk tijdstip in de ochtend raakt het leverglycogeen volgens elk van beide schattingen op?
De spieren verbranden ondertussen vetzuren. Bereken het vet dat ’s nachts ( $12\,\mathrm{h}$ ) wordt geoxideerd als zij $60\,\%$ van het rustverbruik voor hun rekening nemen en alleen vet verbranden.

Deel III — De volgende dag, zonder eten.

Met het glycogeen op moet de $160\,\mathrm{g}$ glucose uit de gluconeogenese komen. Bereken het eiwit dat daarvoor per dag nodig is, en de massa spier die dat voorstelt.
Bereken het ATP dat de lever uitgeeft om $160\,\mathrm{g}$ glucose uit pyruvaat te maken (6 ATP per glucose) en de energie daarvan bij $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ .
Bereken de bijdrage van de glycerol van het vet: hoeveel vet wordt er per dag geoxideerd als het al het niet-glucoseverbruik dekt, en hoeveel glucose levert de glycerol daarvan?
Bereken het benodigde eiwit opnieuw, met de bijdrage van de glycerol eraf.
Hoeveel dagen duurt het bij die snelheid tot de helft van de spier weg is?
Vanaf de derde dag maakt de lever ketonlichamen en halen de hersenen twee derde van hun energie daaruit; de glucosebehoefte daalt tot $40\,\mathrm{g}$ voor de hersenen plus $40\,\mathrm{g}$ voor de rest. Bereken het eiwitverlies per dag en het aantal dagen tot de helft van de spier weg is opnieuw.
Bereken hoeveel dagen de vetvoorraad het volhoudt bij $8.4\,\mathrm{MJ}$ per dag (bij langdurig vasten daalt dat tot $6.5\,\mathrm{MJ}$ : bereken dat ook).
Leg uit waarom een vastende persoon aan eiwitverlies sterft voordat het vet op is, en wat ketonlichamen uitstellen.

Deel IV — De kranen.

Noem het enzym van de lever dat om 03:00 uur actief moet zijn en om 09:00 uur inactief, en het enzym dat het omgekeerde moet doen, voor het glycogeen.
Noem het signaal (hormoon) dat ze elk in hun stand zet, en de chemische wijziging waarlangs het werkt.
Een levercel heeft om 03:00 uur veel acetyl-CoA uit de vetoxidatie. Noem het enzym van de gluconeogenese dat dit activeert en het enzym van de glycolyse dat ATP tegelijk remt.
Leg uit waarom de gluconeogenese en de glycolyse, tegelijk in dezelfde cel lopend, alleen ATP in warmte zouden omzetten, en hoe de afzonderlijke enzymen bij de drie omleidingen dat verhinderen.
Een diabeticus zonder insuline heeft een hoge bloedglucose en toch blijft de lever glucose en ketonlichamen maken. Verklaar die tegenstrijdigheid uit de kranen.
Geef het resultaat: het aantal uren vasten dat het leverglycogeen dekt (met en zonder gluconeogenese), het dagelijkse eiwitverlies vóór en na de overgang naar ketonlichamen, en het aantal dagen dat de vetvoorraad het volhoudt.

Oplossing

Oplossing van Probleem 16.1.

1. Leverglycogeen $100\times 17 = 1.7\,\mathrm{MJ}$ , 0,2 dag; spierglycogeen $6.8\,\mathrm{MJ}$ , 0,8 dag; vet $12\,000\times 38 = 456\,\mathrm{MJ}$ , 54 dagen; eiwit $170\,\mathrm{MJ}$ , 20 dagen (nooit volledig bruikbaar). 2. Het leverglycogeen: de lever heeft glucose-6-fosfatase. De spier mist dat, zodat haar glycogeen alleen glucose-6-fosfaat voor haar eigen glycolyse levert. 3. $120 + 40 = 160\,\mathrm{g}$ per dag. 4. $0.005\times 5\times 180 = 4.5\,\mathrm{g}$ : bij $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ ongeveer $54\,\mathrm{min}$ . 5. $120\times 17 = 2.0\,\mathrm{MJ}$ , een kwart van de $8.4\,\mathrm{MJ}$ . 6. Omzetting in vetzuren en triglyceride in de lever, uitgevoerd naar het vetweefsel; insuline. 7. $160/24 = 6.7\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ . 8. $100/6.7 = 15\,\mathrm{h}$ . 9. Het glycogeen levert twee derde, $4.4\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ : $100/4.4 = 22\,\mathrm{h}$ . 10. Volgens de eerste schatting om 11:00 uur de volgende ochtend, volgens de tweede om 18:00 uur — in beide gevallen de nacht door, met een marge die ervan afhangt hoe vroeg de gluconeogenese het overneemt. 11. Rustverbruik over $12\,\mathrm{h}$ : $4.2\,\mathrm{MJ}$ ; $60\,\%$ is $2.5\,\mathrm{MJ}$ ; $2500/38 = 66\,\mathrm{g}$ vet. 12. $160/0.55 = 290\,\mathrm{g}$ eiwit, oftewel $1.45\,\mathrm{kg}$ spier per dag. 13. $160/180 = 0.89\,\mathrm{mol}$ glucose; bij 6 ATP per stuk is dat $5.3\,\mathrm{mol}$ ATP, en bij $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ ongeveer $265\,\mathrm{kJ}$ — zo’n $3\,\%$ van de $8.4\,\mathrm{MJ}$ van die dag: de glucose maken is goedkoop, en het zijn de koolstofskeletten, niet de energie, waaraan het lichaam gebrek heeft. 14. Niet-glucoseverbruik $8.4 - 160\times 0.017 = 5.7\,\mathrm{MJ}$ : $5700/38 = 150\,\mathrm{g}$ vet, waarvan de glycerol $15\,\mathrm{g}$ glucose geeft. 15. $(160 - 15)/0.55 = 264\,\mathrm{g}$ eiwit, $1.3\,\mathrm{kg}$ spier per dag. 16. $3\,\mathrm{kg}$ spiereiwit bij $264\,\mathrm{g}$ per dag: ongeveer $11\,\mathrm{d}$ . 17. $(80 - 15)/0.55 = 118\,\mathrm{g}$ eiwit, $0.6\,\mathrm{kg}$ spier per dag; de helft van de spier in $25\,\mathrm{d}$ — en in de praktijk daalt het verlies nog verder, tot $20\text{ to }30\,\mathrm{g}$ per dag, naarmate het lichaam zuiniger wordt. 18. $456/8.4 = 54$ dagen; bij $6.5\,\mathrm{MJ}$ 70 dagen. 19. Eiwit is geen voorraad maar de machinerie: een derde ervan verliezen (ademhalingsspieren, hart, afweereiwitten) is dodelijk, en bij $100\,\mathrm{g}$ per dag of meer gebeurt dat binnen weken, terwijl het vet twee maanden zou meegaan. Ketonlichamen laten de hersenen op vet lopen, brengen de glucosevraag en daarmee het eiwitverlies tot een derde terug, en rekken het overleven naar de grens die het vet stelt. 20. Het glycogeenfosforylase is om 03:00 uur actief, het glycogeensynthase om 09:00 uur. 21. Glucagon (03:00 uur) en insuline (09:00 uur); fosforylering van beide enzymen door een kinasecascade, ongedaan gemaakt door een fosfatase. 22. Acetyl-CoA activeert het pyruvaatcarboxylase; ATP (en citraat) remt het fosfofructokinase. 23. Glucose naar pyruvaat levert 2 ATP; pyruvaat terug naar glucose kost er 6: elke heen-en-terugronde verbrandt 4 ATP zonder product. Met verschillende enzymen bij de drie omleidingen activeren dezelfde signalen (ATP, acetyl-CoA, fosforylering) de ene set en remmen zij de andere, zodat er maar één richting open staat. 24. Zonder insuline staan de kranen als bij vasten, hoe hoog de glucose ook is: het fosforylase, de gluconeogenese en de vetafbraak staan aan, de synthese uit, en de lever, die “denkt” dat het lichaam honger lijdt, giet glucose en ketonen in bloed dat al vol glucose zit die de insuline-afhankelijke weefsels niet kunnen opnemen. 25. Ongeveer $15\,\mathrm{h}$ zonder gluconeogenese, $22\,\mathrm{h}$ met — een nacht en een ochtend; het eiwitverlies is aanvankelijk ongeveer $260\,\mathrm{g}$ per dag en $120\,\mathrm{g}$ (en dalend) zodra ketonlichamen de hersenen voeden; de vetvoorraad houdt het zo’n $55\text{ to }70\,\mathrm{d}$ vol.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 479 begrippen in de begrippenlijst