Universitaire scheikunde — jaar 1 · Bachelor Year 1

23Carbonylverbindingen: nucleofiele addities, acetalen en bescherming

Los glucose op in water en bijna niets ervan blijft over als het openketenaldehyde dat in leerboeken getekend wordt: het molecuul buigt om, zijn eigen hydroxylgroep addeert aan zijn aldehydegroep, en er sluit zich een zesring. Dezelfde additie van een alcohol aan een carbonylgroep, nog eens herhaald met een zure katalysator, geeft acetalen, verbindingen die bestand zijn tegen basen en tegen de reactiefste nucleofielen. Die stabiliteit is een werktuig: een aldehyde dat door een grignardreagens vernietigd zou worden, kan als acetaal verborgen worden, door de reactie meegevoerd, en op het eind teruggewonnen. Dit hoofdstuk bestudeert de carbonylgroep als elektrofiel, de addities van water en alcoholen, en de strategie van de bescherming.

Wat je al weet

Grignardaddities aan carbonylverbindingen (Hoofdstuk 21); het reactiequotiënt $Q$ en de evolutie van een systeem zolang $Q \neq K$ (Hoofdstuk 7); gebogen pijlen, nucleofielen en elektrofielen (Hoofdstuk 18). Het schoolboek (jaar 12) introduceerde het idee een groep tijdens een synthese te beschermen.

23.1 De carbonylgroep als elektrofiel

De C=O-binding is naar de zuurstof toe gepolariseerd (Hoofdstuk 2), en een resonantiestructuur $\ce{C+-O-}$ zet een volledige positieve lading op het koolstofatoom: het koolstofatoom is elektrofiel en wordt door nucleofielen loodrecht op het vlak van de groep aangevallen. Sterke nucleofielen (grignardreagentia, hydride, cyanide) adderen rechtstreeks. Zwakke nucleofielen — water, alcoholen — hebben hulp nodig.

Definitie 23.1 (Elektrofiele activering)

De elektrofiele activering van een carbonylgroep is haar protonering (of haar coördinatie aan een lewiszuur) op de zuurstof. Het kation $\ce{C=OH+}$ , waarvan de positieve lading via de resonantiestructuur $\ce{C+-OH}$ met het koolstofatoom gedeeld wordt, wordt zelfs door zwakke nucleofielen aangevallen.

Activering van een aldehyde door zuur: protonering van de zuurstof levert een kation op waarvan een resonantiestructuur de lading op het koolstofatoom draagt.

23.2 Hydraten en hemiacetalen

Water addeert omkeerbaar aan aldehyden en ketonen, $\ce{R2C=O + H2O <=> R2C(OH)2}$ ; het hydraat is bij ketonen meestal in de minderheid en kan bij methanal overheersen. Een alcohol addeert op dezelfde manier.

Definitie 23.2 (Hemiacetaal en acetaal)

Een hemiacetaal is een verbinding waarin één koolstofatoom zowel een OH- als een OR-groep draagt, gevormd door de additie van een alcohol aan een carbonylgroep. Een acetaal is een verbinding waarin één koolstofatoom twee OR-groepen draagt, gevormd uit een hemiacetaal en een tweede alcoholmolecuul, met verlies van water.

Openketenhemiacetalen zijn in hun evenwicht met het aldehyde en de alcohol meestal in de minderheid; wanneer de OH en de C=O tot hetzelfde molecuul behoren en een vijf- of zesring kan sluiten, overheerst het cyclische hemiacetaal. Dat is het geval bij glucose, en bij het eenvoudigere 5-hydroxypentanal.

5-Hydroxypentanal en zijn cyclische hemiacetaal, een zesring die het zuurstofatoom bevat. De OH van koolstofatoom 5 heeft geaddeerd aan het aldehyde van koolstofatoom 1; de ringvorm overheerst, zoals bij glucose.

23.3 Acetalen

Propositie 23.3 (Mechanisme van de acetaalvorming)

In zuur milieu geven een aldehyde of keton en een alcohol het hemiacetaal en daarna het acetaal, via de stappen: protonering van C=O; additie van de alcohol; verlies van een proton (hemiacetaal); protonering van de OH; verlies van water, wat een carbokation geeft dat door de overblijvende OR-groep gestabiliseerd wordt (een oxocarbeniumion); additie van een tweede alcohol; verlies van een proton. Elke stap is omkeerbaar.

Bewijs. Elke stap is een zuur-baseoverdracht van een proton of de additie (of het verlies) van een nucleofiel aan (of van) een elektrofiel koolstofatoom, zoals beschreven in Hoofdstuk 18. Het verlies van water is mogelijk omdat het gevormde kation, $\mathrm{R_2C^+{-}OR}$ , een resonantiestructuur $\mathrm{R_2C{=}O^+R}$ heeft waarin elk atoom een octet heeft (Propositie 18.8). Zuur wordt verbruikt bij de protoneringen en teruggevormd bij de deprotoneringen: het is een katalysator. ∎

Acetaalvorming, in twee regels: eerst het hemiacetaal (activering, additie van de alcohol, verlies van een proton), daarna het acetaal (protonering van de OH, verlies van water tot het gestabiliseerde kation, additie van een tweede alcohol, verlies van een proton).

De totale reactie, $\mathrm{RCHO} + 2\,\mathrm{R'OH} \rightleftharpoons \mathrm{RCH(OR')_2} + \ce{H2O}$ , heeft een bescheiden evenwichtsconstante, en water is een product.

Propositie 23.4 (De acetalisering voortdrijven)

Als het gevormde water continu verwijderd wordt, gaat de acetalisering door tot de carbonylverbinding (of de alcohol) opgebruikt is.

Bewijs. Het reactiequotiënt $Q = [\text{acetaal}][\ce{H2O}]/([\text{aldehyde}] [\mathrm{R'OH}]^2)$ blijft onder $K$ zolang water verwijderd wordt: volgens Hoofdstuk 7 blijft de reactie naar rechts verlopen, wat de waarde van $K$ ook is. Met een diol (ethaan-1,2-diol) is het acetaal cyclisch, en is het evenwicht bovendien gunstiger, omdat één molecuul diol er twee van de alcohol vervangt. ∎

Een Dean–Stark-opvanger. De dampen van tolueen en water condenseren en vallen in de gegradueerde opvanger; water, dichter dan tolueen en er niet mee mengbaar, zakt naar beneden en blijft daar, terwijl tolueen terugvloeit naar de kolf. Het opgevangen volume water meet hoe ver de reactie gevorderd is.

Propositie 23.5 (Stabiliteit van acetalen)

Acetalen zijn stabiel in neutraal en basisch milieu en tegenover nucleofielen, grignardreagentia en hydridereagentia; waterig zuur hydrolyseert ze terug tot de carbonylverbinding en de alcohol.

Bewijs. Een acetaalkoolstofatoom draagt geen vertrekkende groep die een base of een nucleofiel zou kunnen verdrijven: $\ce{RO-}$ , een sterke base, vertrekt niet, en er is geen C=O meer om aan te vallen. In waterig zuur loopt het mechanisme hierboven achterwaarts: de grote overmaat water maakt $Q < K$ voor de omgekeerde reactie. ∎

23.4 Beschermen en ontschermen

Definitie 23.6 (Beschermende groep)

Een beschermende groep is een groep die in een molecuul ingevoerd wordt om een functie tijdelijk te maskeren, zodat ze niet reageert in een stap die op een ander deel van het molecuul gericht is. Het invoeren ervan is de bescherming, het verwijderen de ontscherming.

Methode 23.7 (Beschermen, laten reageren, ontschermen)

Zoek de functie die in de geplande stap zou reageren, of het reagens zou vernietigen.
Kies een beschermende groep die in die stap stabiel is en verwijderd kan worden onder omstandigheden die de rest van het molecuul verdraagt (voor een aldehyde of keton tegenover basen, nucleofielen of hydriden: een cyclisch acetaal).
Bescherm; voer de geplande stap uit; ontscherm.
Reken de kosten: twee stappen meer, elk met zijn rendement.

Voorbeeld 23.8 (Een keton dat in de weg zit)

Om een grignardreagens te laten adderen aan de aldehydegroep van een molecuul dat ook een keton draagt, bestaat er geen eenvoudige acetaalkeuze (aldehyden vormen gemakkelijker acetalen dan ketonen, zodat de verkeerde groep beschermd zou worden); de volgorde van de stappen of de reagentia moeten veranderen. Bescherming is een strategie, geen reflex.

23.5 Oefeningen

Oefening 23.1 ★

Herken de koolstofatomen van een hemiacetaal, acetaal, hydraat, ether of alcohol in: $\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ , $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ , $\ce{CH3CH(OH)2}$ , $\ce{CH3OCH3}$ , $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ .

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.1.

$\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ : hemiacetaal. $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ : acetaal. $\ce{CH3CH(OH)2}$ : hydraat. $\ce{CH3OCH3}$ : ether. $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ : acetaal (van een keton).

Oefening 23.2 ★

Schrijf de totale vergelijking op van de vorming van het acetaal van propanal met methanol, en van het cyclische acetaal van propanon met ethaan-1,2-diol.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.2.

$\ce{CH3CH2CHO + 2CH3OH <=> CH3CH2CH(OCH3)2 + H2O}$ ; propanon geeft met ethaan-1,2-diol 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan en water, $\ce{(CH3)2CO + HOCH2CH2OH <=> C5H10O2 + H2O}$ .

Oefening 23.3 ★

Welke van deze reagentia laten een acetaal onveranderd: natronloog, methylmagnesiumbromide, verdund zwavelzuur in water, natriumboorhydride?

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.3.

Natriumhydroxide, methylmagnesiumbromide en natriumboorhydride laten het onveranderd; verdund waterig zwavelzuur hydrolyseert het.

Oefening 23.4 ★

Teken het cyclische hemiacetaal dat 4-hydroxybutanal vormt. Hoe groot is de ring?

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.4.

De OH op koolstofatoom 4 addeert aan het aldehydekoolstofatoom 1: een vijfring van vier koolstofatomen en één zuurstofatoom, met een OH op het koolstofatoom naast het ringzuurstofatoom.

Oefening 23.5 ★★

Schrijf het volledige mechanisme op van de zuurgekatalyseerde vorming van het dimethylacetaal van ethanal, met gebogen pijlen, en toon aan dat het zuur teruggevormd wordt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.5.

Protonering van C=O; methanol addeert aan het koolstofatoom; verlies van $\ce{H+}$ : hemiacetaal; protonering van zijn OH; verlies van water tot $\ce{CH3CH=O+CH3}$ ; een tweede methanol addeert; verlies van $\ce{H+}$ : $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ . De twee opgenomen protonen worden teruggegeven: het zuur is een katalysator.

Oefening 23.6 ★★

Schrijf het mechanisme op van de zure hydrolyse van 2,2-dimethoxypropaan. Waarom gebruikt men een grote hoeveelheid water?

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.6.

Protonering van één OCH3; verlies van methanol tot $\ce{(CH3)2C=O+CH3}$ ; water addeert; verlies van $\ce{H+}$ : hemiacetaal; protonering, verlies van methanol, verlies van $\ce{H+}$ : propanon. Overmaat water houdt $Q$ onder $K$ voor de hydrolyse, die volledig verloopt.

Oefening 23.7 ★★

Een acetalisering van $0.250\,\mathrm{mol}$ van een keton wordt gevolgd met een Dean–Stark-opvanger. Welk volume water zou bij volledige omzetting opgevangen moeten worden (dichtheid ongeveer $1.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ )? Na een uur is er $3.2\,\mathrm{mL}$ opgevangen: wat is de omzetting?

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.7.

Eén water per acetaal: $0.250 \times 18.0 = 4.5\,\mathrm{g}$ , ongeveer $4.5\,\mathrm{mL}$ . Na een uur: $3.2/18.0 = 0.178\,\mathrm{mol}$ , een omzetting van $71\,\%$ .

Oefening 23.8 ★★

Verklaar waarom een cyclisch acetaal met ethaan-1,2-diol zich vollediger vormt dan het acetaal met twee moleculen methanol, voor dezelfde carbonylverbinding.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.8.

Met het diol vervangt één molecuul er twee: de reactie verlaagt het aantal moleculen niet (één aldehyde en één diol geven één acetaal en één water), en de tweede OH wordt dicht bij het reagerende koolstofatoom gehouden, wat de ring gemakkelijk sluit. Beide maken het cyclische acetaal gunstiger.

Oefening 23.9 ★★

Waarom moet de zure katalysator verwijderd (of geneutraliseerd) worden voordat een beschermde verbinding met een grignardreagens behandeld wordt?

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.9.

Het zuur zou het grignardreagens vernietigen (protonoverdracht); ook sporen water en diol moeten verwijderd worden.

Oefening 23.10 ★★★

Stel een synthese voor van 5-hydroxy-5-methylhexaan-2-on, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2COCH3}$ , uit 4-chloorbutaan-2-on en propanon, met een bescherming. Geef elke stap, zijn reagentia en de rol van elk ervan.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.10.

1. Bescherm het keton van 4-chloorbutaan-2-on als cyclisch acetaal (ethaan-1,2-diol, zure katalysator, Dean–Stark). 2. Magnesium in droge ether: het grignardreagens van het beschermde chloride, dat niet langer door zijn eigen carbonylgroep vernietigd wordt. 3. Voeg propanon toe; opwerking met een waterige oplossing van ammoniumchloride: de tertiaire alcohol. 4. Verdund waterig zuur: ontscherming tot 5-hydroxy-5-methylhexaan-2-on.

Oefening 23.11 ★★★

Toon met het reactiequotiënt aan dat een grote overmaat methanol de acetalisering van een aldehyde ook voortdrijft, en vergelijk deze methode met het verwijderen van water.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.11.

$Q = [\text{acetaal}][\ce{H2O}]/([\text{aldehyde}][\ce{CH3OH}]^2)$ : een grote overmaat methanol, gekwadrateerd in de noemer, houdt $Q < K$ tot er weinig aldehyde overblijft. Water verwijderen werkt op de teller; methanol als oplosmiddel gebruiken is eenvoudiger, maar vraagt een product dat gemakkelijk af te scheiden is.

Oefening 23.12 ★★★

Verklaar waarom het cyclische hemiacetaal van glucose in zure methanol aangevallen wordt en een methylacetaal (een methylglycoside) geeft, terwijl de andere OH-groepen van glucose niet in ethers omgezet worden.

Oplossing

Oplossing van Oefening 23.12.

Alleen de OH van het hemiacetaal kan als water vertrekken en een kation geven dat door het naburige ringzuurstofatoom gestabiliseerd wordt ( $\ce{C=O+}$ ); de andere OH-groepen zouden van gewone koolstofatomen moeten vertrekken, wat niet-gestabiliseerde kationen geeft. Methanol addeert aan het gestabiliseerde kation: een methylacetaal.

23.6 Probleem: een grignardreagens dat een aldehyde draagt

Probleem 23.1

Weekendprobleem — waarom 4-broombutanal geen grignardreagens kan geven, zijn bescherming als cyclisch acetaal met een Dean–Stark-opvanger, de grignardadditie aan propanon, de ontscherming, en het opgevangen volume water

Een chemica heeft 5-hydroxy-5-methylhexanal nodig, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2CH2CHO}$ , en wil het maken uit 4-broombutanal, $\ce{BrCH2CH2CH2CHO}$ , en propanon. Ze vertrekt van $15.09\,\mathrm{g}$ 4-broombutanal. Molaire massa’s ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): $\ce{C4H7BrO}$ 150.9, $\ce{C2H6O2}$ 62.0, $\ce{C6H11BrO2}$ 194.9, $\ce{C3H6O}$ 58.0, $\ce{C9H18O3}$ 174.0, $\ce{C7H14O2}$ 130.0, $\ce{H2O}$ 18.0; dichtheid van water $0.997\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ .

Deel I — Het probleem.

Schrijf het grignardreagens op dat 4-broombutanal zou geven.
Waarom kan dat reagens niet bestaan? Schrijf de reactie op die het vernietigt.
Welke functie moet beschermd worden, en waartegen?
Waarom is een acetaal geschikt?
Waarom verkiest men een cyclisch acetaal (met ethaan-1,2-diol)?
Bereken de hoeveelheid stof 4-broombutanal.
Bereken de massa diol voor een overmaat van $20\,\%$ .

Deel II — Bescherming.

Schrijf de vergelijking op van de acetalisering met ethaan-1,2-diol.
Wat is de rol van de zure katalysator (4-methylbenzeensulfonzuur)?
Beschrijf de werking van de Dean–Stark-opvanger.
Verklaar met $Q$ en $K$ waarom het verwijderen van water de reactie voortdrijft.
Waarom wordt het tolueen, en niet het water, naar de kolf teruggevoerd?
Hoe weet de chemica dat de reactie volledig is?
Bereken de massa beschermd bromide die bij volledige omzetting verwacht wordt.

Deel III — De grignardstap.

Schrijf de vorming op van het grignardreagens uit het beschermde bromide.
Schrijf zijn additie aan propanon op en het gevormde alkoxide.
Waarom moet de opwerking van deze stap licht basisch of neutraal zijn (bijvoorbeeld een waterige oplossing van ammoniumchloride) in plaats van zuur?
Bereken de massa beschermde alcohol bij een rendement van $70\,\%$ voor deze stap.

Deel IV — Ontscherming.

Schrijf de ontscherming in waterig zuur op.
Waarom overleeft de tertiaire alcohol mild waterig zuur?
Het product kan een zesring sluiten door zijn OH aan het aldehyde te adderen. Teken dat cyclische hemiacetaal.
Bereken de massa hydroxyaldehyde bij een rendement van $90\,\%$ voor de ontscherming.
Welk totaalrendement vanaf 4-broombutanal bereikt de chemica?
Bereken de massa water die bij de beschermingsstap bij volledige omzetting gevormd wordt.
Geef het volume water dat bij volledige omzetting in de Dean–Stark-opvanger opgevangen wordt.

Oplossing

Oplossing van Probleem 23.1.

1. $\ce{BrMgCH2CH2CH2CHO}$ . 2. Zijn carbanionachtige koolstofatoom zou het aldehyde van een ander molecuul (of van zichzelf) aanvallen: $\ce{RMgBr}$ addeert aan $\mathrm{R'CHO}$ , wat een alkoxide geeft. 3. Het aldehyde, tegen het grignardreagens. 4. Acetalen zijn stabiel tegenover grignardreagentia en basen en worden door waterig zuur verwijderd. 5. Het vormt zich vollediger (één diol voor twee alcoholmoleculen) en is gemakkelijk te hydrolyseren. 6. $15.09/150.9 = 0.1000\,\mathrm{mol}$ . 7. $1.20 \times 0.1000 \times 62.0 = 7.44\,\mathrm{g}$ . 8. $\ce{BrCH2CH2CH2CHO + HOCH2CH2OH <=> C6H11BrO2 + H2O}$ (2-(3-broompropyl)-1,3-dioxolaan). 9. Ze activeert de carbonylgroep en maakt het verlies van water in het tweede stadium mogelijk; ze wordt teruggevormd. 10. Tolueen en water destilleren samen over, condenseren en vallen in de opvanger; water zakt naar beneden en blijft, tolueen vloeit terug. 11. $Q$ bevat $[\ce{H2O}]$ in zijn teller; water verwijderen houdt $Q < K$ , en de reactie gaat door. 12. Water is dichter en mengt niet met tolueen: het verzamelt zich onderaan; alleen de bovenste laag bereikt de terugvoerarm. 13. Wanneer er geen water meer bijkomt, bij het verwachte volume. 14. $0.1000 \times 194.9 = 19.5\,\mathrm{g}$ . 15. $\ce{C6H11BrO2 + Mg -> C6H11BrMgO2}$ (droge ether). 16. Het reagens addeert aan $\ce{(CH3)2CO}$ : het alkoxide $\ce{(CH3)2C(O^-)CH2CH2CH2-}$ op de beschermde keten, met $\ce{MgBr+}$ . 17. Zuur zou de beschermende groep te vroeg verwijderen en zou de tertiaire alcohol kunnen dehydrateren. 18. $0.0700 \times 174.0 = 12.2\,\mathrm{g}$ . 19. Het acetaal + $\ce{H2O}$ $\to$ het aldehyde + ethaan-1,2-diol (zure katalysator). 20. Haar verlies van water vraagt sterk zuur en warmte; mild, koud waterig zuur hydrolyseert het acetaal veel sneller. 21. De OH van koolstofatoom 5 addeert aan het aldehydekoolstofatoom 1: een zesring (vijf koolstofatomen en één zuurstofatoom) met twee methylgroepen op het koolstofatoom naast het ringzuurstofatoom en een OH op het andere koolstofatoom ernaast. 22. $0.0700 \times 0.90 = 0.0630\,\mathrm{mol}$ , $8.19\,\mathrm{g}$ . 23. $0.0630/0.1000 = 63\,\%$ (bescherming als volledig beschouwd). 24. $0.1000 \times 18.0 = 1.80\,\mathrm{g}$ . 25. $1.80/0.997 =$ $1.8\,\mathrm{mL}$ water in de opvanger.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 852 begrippen in de begrippenlijst