24Química bioinorgánica

Nuestra sangre es roja a causa del hierro; la sangre de un cangrejo herradura es incolora en sus venas y se vuelve azul al aire, porque transporta el oxígeno sobre cobre. La vida usa un puñado de iones metálicos para las tareas que ningún grupo orgánico puede hacer: unir el oxígeno de forma reversible, mover electrones de uno en uno, romper el agua, reducir el nitrógeno, volver una molécula de agua lo bastante ácida para atacar el dióxido de carbono. Este capítulo lee esas tareas con las herramientas de la química de coordinación: ácidos duros y blandos, campos de ligandos y estados de espín, equilibrios y leyes de velocidad, y termina con los metales usados como fármacos.

Lo que ya sabes

El volumen del segundo año trató los $\alpha$-aminoácidos, las cadenas laterales y los péptidos, las bases nitrogenadas y los nucleótidos, los complejos de coordinación, los campos de ligandos, el alto y el bajo espín, y los nucleófilos y electrófilos duros y blandos; el volumen del primer año, las constantes de complejación y la escala pL. Los Capítulo 18 y Capítulo 19 dieron los espectros, la teoría de Marcus y la acuación del cisplatino; el Capítulo 13, la cinética de Michaelis–Menten, y el Capítulo 8, el tiempo de relajación $T_1$.

24.1 Los metales en biología

Definición 24.1 (Metaloproteínas)

Una metaloproteína es una proteína que contiene iones metálicos unidos; una metaloenzima es una metaloproteína que cataliza una reacción. Un cofactor es una especie no proteica, un ion metálico o una molécula pequeña, unida a una proteína y necesaria para su actividad.

Los metales que importan en cantidad son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio, que sobre todo transportan carga y sostienen estructuras; los metales de transición hierro, cinc, cobre, manganeso, cobalto, molibdeno y níquel aparecen en trazas, pero llevan buena parte de la química. Una proteína elige su metal mediante los átomos dadores que ofrece y su geometría.

Definición 24.2 (Ácidos duros y blandos)

Un ácido duro es un ácido de Lewis pequeño, muy cargado y poco polarizable ($\ce{H+}$, $\ce{Mg^2+}$, $\ce{Ca^2+}$, $\ce{Fe^3+}$); un ácido blando es uno grande, polarizable y de carga baja ($\ce{Cu+}$, $\ce{Ag+}$, $\ce{Hg^2+}$, $\ce{Cd^2+}$). El principio de los ácidos y bases duros y blandos establece que los ácidos duros se unen preferentemente a las bases duras (dadores de oxígeno, fluoruro) y los ácidos blandos a las bases blandas (dadores de azufre, yoduro).

En las proteínas, los carboxilatos y los fenolatos son duros, el tiolato de la cisteína y el tioéter de la metionina, blandos, y el imidazol de la histidina, intermedio. El hierro(III) se sitúa entre dadores de oxígeno, el cobre(I) entre dadores de azufre, y el cinc, un ácido intermedio, con histidina y cisteína; el mercurio y el cadmio son tóxicos en parte porque secuestran las cisteínas de las enzimas.

Definición 24.3 (Serie de Irving–Williams)

La serie de Irving–Williams es el orden de estabilidad de los complejos de alto espín de los iones divalentes de la primera serie de transición con un ligando dado: $\ce{Mn^2+} < \ce{Fe^2+} < \ce{Co^2+} < \ce{Ni^2+} < \ce{Cu^2+} > \ce{Zn^2+}$.

Proposición 24.4 (Orden de Irving–Williams)

La serie se cumple para casi todos los ligandos (una observación experimental); sigue la disminución del radio iónico del manganeso al cobre, la energía de estabilización del campo de ligandos, nula para $d^5$ y máxima para $d^8$, y la distorsión de Jahn–Teller del cobre(II), que acorta cuatro de sus enlaces.

Una consecuencia que las células deben gestionar: el cobre y el cinc desplazarían a los demás iones de la mayoría de los sitios, de modo que sus concentraciones libres se mantienen extremadamente bajas mediante proteínas transportadoras específicas.

24.2 El transporte del oxígeno

Definición 24.5 (Porfirinas y hemo)

Una porfirina es un macrociclo grande, plano y aromático de cuatro anillos de pirrol unidos por puentes metino, cuyos cuatro nitrógenos se unen a un ion metálico situado en su centro. El hemo es el complejo de hierro de la protoporfirina IX, el cofactor de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos.

En la mioglobina y la hemoglobina, el hierro del hemo tiene un quinto ligando por debajo del anillo, el nitrógeno de la histidina proximal, y una sexta posición libre para el $\ce{O2}$. El hierro(II) desoxi es de alto espín: un electrón en el orbital $d_{x^2-y^2}$, que apunta hacia los cuatro nitrógenos, lo hace demasiado grande para el hueco del anillo, y se sitúa fuera del plano, hacia la histidina. Al unir el $\ce{O2}$ pasa a bajo espín, se hace más pequeño y entra en el plano, arrastrando consigo la histidina y la hélice de la proteína.

El dioxígeno unido se describe mejor como superóxido sobre hierro(III), $\ce{Fe^{III}-O2^-}$, que como $\ce{O2}$ neutro sobre hierro(II): el complejo es diamagnético porque los electrones desapareados de los dos centros se acoplan. La proteína impide la oxidación irreversible a hierro(III) y agua, que un hemo desnudo en agua sufre de inmediato.

Definición 24.6 (Unión cooperativa)

La unión a una proteína con varios sitios es cooperativa cuando la unión de un ligando aumenta la afinidad de los sitios restantes. El coeficiente de Hill $n$ es la pendiente de la representación de Hill, $\log\frac{\theta}{1 - \theta}$ en función de $\log p$, en la semisaturación ($\theta$ es la fracción de sitios ocupados).

Proposición 24.7 (Un solo sitio)

Para una proteína con un solo sitio, $\mathrm{P + O_2 \rightleftharpoons PO_2}$, la fracción ocupada es $\theta = p/(p_{50} + p)$, donde $p_{50}$ es la constante de disociación expresada como presión.

Teorema 24.8 (Ecuación de Hill)

Para una proteína con $n$ sitios que están o todos vacíos o todos llenos, $\mathrm{P + n\,O_2 \rightleftharpoons P(O_2)_n}$,

$$\theta = \frac{p^n}{p_{50}^n + p^n}, \qquad \log\frac{\theta}{1 - \theta} = n\log p - n\log p_{50}.$$

La hemoglobina, con cuatro sitios, no es totalmente cooperativa: su coeficiente de Hill es bastante inferior a 4, de alrededor de 3, y su representación de Hill tiene pendiente 1 en ambos extremos, donde se comporta como una proteína desoxi u oxi con sitios independientes. La cooperatividad procede de un cambio de estructura cuaternaria: el movimiento del hierro hacia el plano del primer hemo que une el $\ce{O2}$ se transmite a las demás subunidades.

Método 24.9 (Leer una representación de Hill)

1. A partir de cada saturación medida, calcular $\log(\theta/(1 - \theta))$ y representarlo en función de $\log p$.
2. La presión a la que la representación corta el cero es $p_{50}$.
3. La pendiente en ese punto es el coeficiente de Hill: $n = 1$ significa sitios independientes, y $n > 1$, unión cooperativa.
4. Con solo dos puntos, $n = \Delta\log(\theta/(1 - \theta))/\Delta\log p$.

La hemoglobina une también protones y dióxido de carbono en sitios alejados del hemo, que desplazan su curva hacia la derecha allí donde abundan, en los tejidos activos: el efecto Bohr libera más oxígeno exactamente donde se necesita.

Proposición 24.10 (Competencia del monóxido de carbono)

Si el monóxido de carbono y el dioxígeno compiten por los mismos sitios, con $\mathrm{HbO_2 + CO \rightleftharpoons HbCO + O_2}$ de constante de equilibrio $M$, entonces $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}] = M\,p(\ce{CO})/p(\ce{O2})$.

$M$ es del orden de varios cientos para la hemoglobina humana, de modo que unas pocas centenas de partes por millón de monóxido de carbono ocupan una gran fracción de los sitios; peor aún, los sitios que quedan libres retienen su oxígeno con más fuerza, ya que la cooperatividad actúa sobre ellos. El hemo libre une el monóxido de carbono con mucha más fuerza todavía: en la proteína, una histidina distal situada sobre el hierro dificulta la geometría lineal Fe–C–O que prefiere el monóxido de carbono, mientras que forma un enlace de hidrógeno con el $\ce{O2}$ angular. Otros animales usan otros metales: las hemocianinas de los moluscos y los artrópodos unen el $\ce{O2}$ entre dos iones cobre en forma de peróxido, y las hemeritrinas de algunos gusanos marinos, sobre un par de iones hierro.

En el laboratorio — Una curva de unión del oxígeno

Se coloca una disolución de hemoglobina en tampón en una cubeta estanca a los gases provista de un matraz lateral. Primero se libera del oxígeno barriéndola con nitrógeno; después se inyectan volúmenes conocidos de aire y se equilibra la disolución inclinándola suavemente. Tras cada adición se registra el espectro visible: las bandas de la forma desoxi (una banda hacia $555\,\mathrm{nm}$) dejan paso a las dos bandas de la forma oxi, y la saturación se lee en la absorbancia a una longitud de onda, entre sus límites desoxi y oxi.

24.3 Metaloenzimas

La anhidrasa carbónica acelera $\ce{CO2 + H2O <=> HCO3- + H+}$, que en agua sola tarda segundos, lo bastante para importar durante el breve paso del glóbulo rojo por un capilar pulmonar. Su ion cinc está sujeto por tres histidinas y una molécula de agua. Catión pequeño y de carga alta, rebaja el $\mathrm pK_a$ de esa agua de unos 14 a unos 7: a pH fisiológico, buena parte de la enzima lleva un hidróxido unido al cinc, un nucleófilo fuerte, situado justo al lado de un bolsillo que une el $\ce{CO2}$.

Proposición 24.11 (Una enzima rápida)

La constante de especificidad $k_{\mathrm{cat}}/K_M$ de la anhidrasa carbónica se aproxima a la constante de velocidad de encuentro del $\ce{CO2}$ con la enzima: casi todo encuentro conduce a la reacción.

Las enzimas citocromo P450, en el hígado y en muchas otras células, hidroxilan enlaces C–H de fármacos y de hormonas. Su hierro hemo está sujeto por un tiolato de cisteína; con $\ce{O2}$ y dos electrones forma un complejo hierro(IV)-oxo con un radical en la porfirina, llamado compuesto I, que arranca un átomo de hidrógeno del sustrato y devuelve el grupo hidroxilo al radical carbonado. La nitrogenasa reduce el $\ce{N2}$ a amoníaco a temperatura ambiente sobre un agregado de siete átomos de hierro, uno de molibdeno y nueve sulfuros en torno a un átomo de carbono central, el cofactor FeMo, a costa de muchas moléculas de ATP. La vitamina $\mathrm{B_{12}}$ contiene un enlace cobalto–carbono, uno de los poquísimos enlaces metal–carbono de la biología, cuya homólisis desencadena transposiciones radicalarias.

24.4 Transferencia electrónica y energía

Las proteínas que solo mueven electrones tienen centros metálicos con energías de reorganización pequeñas (Capítulo 19): los dos estados de oxidación tienen casi la misma geometría, de modo que la barrera de Marcus es baja.

Definición 24.12 (Agregados hierro–azufre)

Un agregado hierro–azufre es un grupo de iones hierro unidos por puentes de iones sulfuro y fijados a la proteína por tiolatos de cisteína: $\ce{[2Fe-2S]}$, $\ce{[3Fe-4S]}$ y el $\ce{[4Fe-4S]}$ de tipo cubano.

Definición 24.13 (Proteínas azules de cobre)

Una proteína azul de cobre contiene un ion cobre unido a dos histidinas, una cisteína y una metionina débilmente unida en un sitio tetraédrico distorsionado; su intenso color azul procede de una banda de transferencia de carga de la cisteína al cobre(II).

Definición 24.14 (Estado entático)

El estado entático es un sitio metálico que la proteína mantiene en una geometría tensionada, intermedia entre las geometrías preferidas por sus dos estados de oxidación, lo que rebaja la energía de reorganización de sus reacciones.

El cobre(II) aislado prefiere un plano cuadrado, y el cobre(I), un tetraedro: en el sitio azul de cobre ninguno de los dos queda satisfecho, y la transferencia electrónica es rápida.

Definición 24.15 (Complejo liberador de oxígeno)

El complejo liberador de oxígeno del fotosistema II es el agregado $\mathrm{Mn_4CaO_5}$ que oxida el agua a dioxígeno en la fotosíntesis.

Proposición 24.16 (Cuatro fotones por oxígeno)

Oxidar dos moléculas de agua a un $\ce{O2}$ exige cuatro fotones absorbidos por el fotosistema II, y el agregado pasa por cinco estados, de $\mathrm S_0$ a $\mathrm S_4$.

En el otro extremo de la cadena energética, la citocromo $c$ oxidasa de las mitocondrias reduce el $\ce{O2}$ a agua con cuatro electrones y cuatro protones sobre un hierro hemo y un ion cobre enfrentados, sin liberar el superóxido ni el peróxido, parcialmente reducidos y dañinos.

24.5 Los metales en medicina

Definición 24.17 (Metalofármacos)

Un metalofármaco es un fármaco cuya actividad depende de un ion metálico o de un complejo metálico.

El cisplatino, cis-$\ce{[PtCl2(NH3)2]}$, es estable en la sangre, donde la concentración de cloruro es alta; dentro de las células, donde es mucho más baja, intercambia un cloruro por agua (Capítulo 19). El acuocomplejo se une al átomo N7 de una guanina y después a una segunda guanina contigua de la misma hebra: el entrecruzamiento 1,2-GG dobla el ADN, que la célula no puede reparar, y la célula muere. El isómero trans no puede tender un puente entre dos bases vecinas y es inactivo. El carboplatino, con un dicarboxilato quelante que se va lentamente, tiene menos efectos secundarios; el oxaliplatino, con un ligando diaminociclohexano, actúa sobre tumores resistentes al cisplatino.

Definición 24.18 (Agentes de contraste)

Un agente de contraste para la resonancia magnética de imagen es un compuesto paramagnético que acorta los tiempos de relajación de los protones del agua cercanos. Su relaxividad $r_1$ es el aumento de la velocidad de relajación $1/T_1$ por unidad de concentración del agente.

Proposición 24.19 (Velocidad de relajación)

Con un agente de relaxividad $r_1$ a la concentración $c$, la velocidad de relajación de los protones del agua es $1/T_1 = 1/T_{1,0} + r_1c$, donde $T_{1,0}$ es el valor sin agente.

El gadolinio(III), $4f^7$, con siete electrones desapareados y un espín electrónico de relajación lenta, es el metal preferido. El $\ce{Gd^3+}$ libre es tóxico: se administra en forma de un complejo muy estable de un poliaminocarboxilato octadentado que deja una posición libre para una molécula de agua, que se intercambia deprisa con el resto del agua y lleva la relajación a toda ella.

Definición 24.20 (Terapia de quelación)

La terapia de quelación es la eliminación de un metal tóxico del organismo mediante un ligando quelante administrado como fármaco, que forma un complejo estable y soluble que se excreta.

Método 24.21 (Elegir un fármaco quelante)

1. Comparar las constantes de estabilidad del quelante con el metal tóxico y con los metales esenciales presentes en grandes cantidades ($\ce{Ca^2+}$, $\ce{Mg^2+}$, $\ce{Zn^2+}$).
2. Calcular el nivel de metal libre, $\mathrm{pM} = -\log[\mathrm M]$, que deja el quelante a las concentraciones y al pH del organismo: cuanto mayor sea el pM para el metal tóxico y menor para los esenciales, mejor.
3. Administrar el quelante ya cargado con el ion esencial competidor (el complejo cálcico del EDTA para el plomo), de modo que intercambie en lugar de arrancar el calcio de la sangre.
4. Comprobar la afinidad duro–blando (dadores de azufre para el mercurio y el plomo, dadores de oxígeno duros para el hierro(III)) y que el complejo se excreta.

Seguridad

Cisplatino: mortal en caso de ingestión, puede provocar cáncer y defectos genéticos, puede perjudicar la fertilidad, provoca lesiones oculares graves y reacciones alérgicas; solo se manipula en forma de disolución farmacéutica preparada, con guantes, en una cabina ventilada.

Historia — Una estructura de proteína y un fármaco accidental

Max Perutz trabajó más de veinte años en la estructura por rayos X de la hemoglobina, resuelta a baja resolución en 1959; con John Kendrew, que resolvió la mioglobina, recibió el Premio Nobel de Química de 1962. En 1965, Barnett Rosenberg, haciendo pasar una corriente entre electrodos de platino en un cultivo de bacterias, vio que estas crecían en largos filamentos sin dividirse; la causa no era la corriente, sino un complejo ammínico de platino formado a partir de los electrodos. Se convirtió en el cisplatino, todavía uno de los fármacos anticancerosos más usados.

24.6 Ejercicios

Ejercicio 24.1 ★

Una proteína está saturada al 20 % a $2.1\,\mathrm{kPa}$ de oxígeno y al 80 % a $5.9\,\mathrm{kPa}$. Calcúlese su coeficiente de Hill.

Solución

Solución de Ejercicio 24.1.

$\log(\theta/(1 - \theta))$ pasa de $\log 0.25 = -0.602$ a $\log 4 = +0.602$ mientras $\log p$ aumenta en $\log(5.9/2.1) = 0.449$: $n = 1.204/0.449 = 2.7$.

Ejercicio 24.2 ★

Ordénense $\ce{Zn^2+}$, $\ce{Mn^2+}$, $\ce{Cu^2+}$, $\ce{Fe^2+}$, $\ce{Ni^2+}$ y $\ce{Co^2+}$ según la estabilidad de sus complejos con un ligando dado, y explíquese el lugar del cinc.

Solución

Solución de Ejercicio 24.2.

$\ce{Mn^2+} < \ce{Fe^2+} < \ce{Co^2+} < \ce{Ni^2+} < \ce{Cu^2+} > \ce{Zn^2+}$. El cinc ($d^{10}$) no tiene estabilización del campo de ligandos ni distorsión de Jahn–Teller: vuelve a caer por debajo del cobre.

Ejercicio 24.3 ★

Predíganse los dadores proteicos preferidos (carboxilato, tiolato de cisteína, imidazol de histidina) de $\ce{Ca^2+}$, $\ce{Fe^3+}$, $\ce{Cu+}$, $\ce{Zn^2+}$ y $\ce{Hg^2+}$.

Solución

Solución de Ejercicio 24.3.

$\ce{Ca^2+}$ y $\ce{Fe^3+}$, duros: carboxilatos (y fenolatos para el hierro). $\ce{Cu+}$ y $\ce{Hg^2+}$, blandos: tiolatos de cisteína. $\ce{Zn^2+}$, intermedio: histidina y cisteína.

Ejercicio 24.4 ★

¿Cuántos electrones se retiran, y cuántos fotones absorbe el fotosistema II, por cada molécula de $\ce{O2}$ liberada? ¿Y por mol?

Solución

Solución de Ejercicio 24.4.

$\ce{2H2O -> O2 + 4H+ + 4e-}$: cuatro electrones y cuatro fotones por $\ce{O2}$; cuatro moles de fotones por mol de $\ce{O2}$.

Ejercicio 24.5 ★★

Con las curvas del modelo del capítulo ($p_{50} = 0.37\,\mathrm{kPa}$ para la mioglobina; $3.5\,\mathrm{kPa}$ y $n = 2.7$ para la hemoglobina), calcúlese la fracción de su oxígeno que cede cada proteína entre $13\,\mathrm{kPa}$ (pulmones) y $5\,\mathrm{kPa}$ (tejidos).

Solución

Solución de Ejercicio 24.5.

Mioglobina: $\theta = 13/13.37 = 0.972$ y $5/5.37 = 0.931$: cede el $(0.972 - 0.931)/0.972 = 4$ % de su oxígeno. Hemoglobina: $\theta = 0.972$ y $0.724$: cede el 26 %.

Ejercicio 24.6 ★★

Se respira aire con $50\,\mathrm{ppm}$ de monóxido de carbono el tiempo suficiente para alcanzar el equilibrio. Con $M = 230$ (datos del ejercicio) y la razón $p(\ce{O2})/p(\ce{CO})$ del aire (20.95 % de oxígeno), ¿qué fracción de la hemoglobina lleva CO?

Solución

Solución de Ejercicio 24.6.

$[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}] = 230 \times 50 \times 10^{-6}/0.2095 = 0.055$; fracción: $0.055/1.055 = 5.2$ %.

Ejercicio 24.7 ★★

Dense los estados de oxidación formales de los iones hierro de los agregados $\ce{[Fe2S2(SR)4]^2-}$, $\ce{[Fe2S2(SR)4]^3-}$ y $\ce{[Fe4S4(SR)4]^2-}$ (SR: cisteinato; S: sulfuro).

Solución

Solución de Ejercicio 24.7.

Sulfuros, $-2$ cada uno; cisteinatos, $-1$ cada uno. $\ce{[Fe2S2(SR)4]^2-}$: los hierros suman $-2 + 4 + 4 = +6$: dos Fe(III). $\ce{[Fe2S2(SR)4]^3-}$: $+5$, un Fe(III) y un Fe(II) (valencia mixta). $\ce{[Fe4S4(SR)4]^2-}$: $-2 + 8 + 4 = +10$, dos Fe(III) y dos Fe(II), cada hierro $+2.5$ en promedio.

Ejercicio 24.8 ★★

Escríbase la primera acuación del cisplatino, y explíquese por qué es lenta en la sangre y más rápida dentro de las células. ¿A qué átomo del ADN se une el platino, y por qué es inactivo el isómero trans?

Solución

Solución de Ejercicio 24.8.

$\ce{[PtCl2(NH3)2] + H2O -> [PtCl(H2O)(NH3)2]+ + Cl-}$. La alta concentración de cloruro de la sangre desplaza el equilibrio hacia la izquierda; dentro de las células, el cloruro es mucho más bajo y se forma el acuocomplejo. El platino se une al N7 de la guanina. En el isómero trans, las dos posiciones lábiles están opuestas y no pueden alcanzar dos bases adyacentes de una misma hebra.

Ejercicio 24.9 ★★

Un tejido tiene $T_1 = 1.2\,\mathrm{s}$. Un agente de gadolinio de relaxividad $4.0\,\mathrm{L}\,\mathrm{mmol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$ alcanza $0.10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ en él (datos del ejercicio). Calcúlese el nuevo $T_1$.

Solución

Solución de Ejercicio 24.9.

$1/T_1 = 1/1.2\,\mathrm{s} + 4.0\,\mathrm{L}\,\mathrm{mmol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1} \times 0.10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} = 0.833 + 0.400 = 1.23\,\mathrm{s}^{-1}$: $T_1 = 0.81\,\mathrm{s}$.

Ejercicio 24.10 ★★★

Un quelante L tiene $\log K = 18.0$ con el $\ce{Pb^2+}$ y $10.7$ con el $\ce{Ca^2+}$ (datos del ejercicio). Calcúlese la constante de equilibrio de $\ce{Pb^2+ + [CaL]^2- <=> [PbL]^2- + Ca^2+}$ y explíquese por qué se administra el complejo cálcico y no el ligando libre.

Solución

Solución de Ejercicio 24.10.

$K = K_{\mathrm{PbL}}/K_{\mathrm{CaL}} = 10^{18.0 - 10.7} = 10^{7.3} = 2 \times 10^{7}$: el plomo desplaza por completo al calcio. El ligando libre uniría también el calcio de la sangre y rebajaría su concentración peligrosamente; el complejo cálcico se intercambia con el plomo y deja sin cambios el nivel de calcio.

Ejercicio 24.11 ★★★

La anhidrasa carbónica tiene $k_{\mathrm{cat}}/K_M \approx 1 \times 10^{8}\,\mathrm{L}\,\mathrm{mol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$ (datos del ejercicio), y una enzima típica, unos $1 \times 10^{5}\,\mathrm{L}\,\mathrm{mol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$. Con $[\ce{CO2}] = 1.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$, muy por debajo de $K_M$, compárese el tiempo que necesita cada una para convertir la mitad del sustrato con una concentración de enzima de $1.0\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

Solución

Solución de Ejercicio 24.11.

Muy por debajo de $K_M$, la reacción es de primer orden: $k' = (k_{\mathrm{cat}}/K_M)[\mathrm E]$, $t_{1/2} = \ln 2/k'$. Anhidrasa carbónica: $k' = 100\,\mathrm{s}^{-1}$, $t_{1/2} = 6.9\,\mathrm{ms}$. Enzima típica: $k' = 0.10\,\mathrm{s}^{-1}$, $t_{1/2} = 6.9\,\mathrm{s}$, mil veces más, demasiado lento para el segundo que pasa un glóbulo rojo en un capilar pulmonar.

Ejercicio 24.12 ★★★

Con $M = 230$, ¿qué presión de monóxido de carbono ocupa la mitad de los sitios en presencia de aire con $0.2095\,\mathrm{bar}$ de oxígeno? Exprésese en ppm de un gas a $1\,\mathrm{bar}$.

Solución

Solución de Ejercicio 24.12.

La mitad de los sitios con CO significa $[\mathrm{HbCO}] = [\mathrm{HbO_2}]$: $p(\ce{CO}) = p(\ce{O2})/M = 0.2095/230 = 9.1 \times 10^{-4}\,\mathrm{bar}$, unas $910\,\mathrm{ppm}$.

24.7 Problema: ¿cuánto oxígeno entrega la sangre?

Problema 24.1

Problema de fin de semana — ¿cuánto oxígeno entrega la sangre? Las curvas de Hill de la hemoglobina y de la mioglobina, el oxígeno que transporta un litro de sangre, el desplazamiento de Bohr y lo que se lleva el monóxido de carbono

Datos del modelo del problema: hemoglobina, $p_{50} = 3.5\,\mathrm{kPa}$ y $n = 2.7$ a pH 7.4, y $p_{50} = 4.0\,\mathrm{kPa}$ al pH más bajo de los tejidos activos; mioglobina, $p_{50} = 0.37\,\mathrm{kPa}$; la sangre contiene $150\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ de hemoglobina, de masa molar $64.5\,\mathrm{kg}/\mathrm{mol}$, con cuatro sitios por molécula; $p(\ce{O2})$ vale $13\,\mathrm{kPa}$ en los pulmones y $5.0\,\mathrm{kPa}$ en los tejidos; el corazón bombea $5.0\,\mathrm{L}/\mathrm{min}$ en reposo; $M = 230$ para el monóxido de carbono. Volúmenes de gas a $273.15\,\mathrm{K}$ y $101.325\,\mathrm{kPa}$.

Parte I — Las curvas.

1. Calcúlese la saturación de la hemoglobina en los pulmones.
2. Calcúlese en los tejidos a pH 7.4.
3. Calcúlese la saturación de la mioglobina a $5.0\,\mathrm{kPa}$.
4. ¿Por qué puede la mioglobina tomar el oxígeno de la hemoglobina en un músculo?
5. ¿Qué coeficiente de Hill darían cuatro sitios independientes?
6. Explíquese en una frase de dónde procede la cooperatividad.

Parte II — Un litro de sangre.

7. Calcúlese la concentración de hemoglobina en mol/L.
8. Calcúlese la concentración de sitios de oxígeno.
9. Calcúlese el oxígeno transportado por litro en los pulmones, en mmol.
10. Calcúlese el oxígeno entregado por litro a los tejidos a pH 7.4.
11. Conviértase en mililitros de gas.
12. ¿Qué fracción del oxígeno transportado representa?

Parte III — El desplazamiento de Bohr.

13. Calcúlese la saturación en los tejidos al pH más bajo.
14. Calcúlese el oxígeno entregado por litro con el desplazamiento.
15. ¿En qué factor aumenta la entrega el desplazamiento?
16. ¿Qué rebaja el pH de un músculo activo?
17. Calcúlese el oxígeno entregado por minuto en reposo, en mmol.
18. Conviértase en litros de gas por minuto.

Parte IV — El monóxido de carbono.

19. Calcúlese $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}]$ para aire con $100\,\mathrm{ppm}$ de CO.
20. Calcúlese la fracción de sitios perdidos por el CO.
21. ¿Por qué la pérdida de oxígeno entregado es peor que esa fracción?
22. ¿Por qué el oxígeno puro es el primer tratamiento?
23. ¿Por qué importa la histidina distal para la supervivencia?
24. Enúnciese el resultado: los litros de oxígeno entregados por minuto en reposo.

Solución

Solución de Problema 24.1.

1. $\theta = 13^{2.7}/(3.5^{2.7} + 13^{2.7}) = 0.972$.

2. $\theta(5.0\,\mathrm{kPa}) = 0.724$.

3. $5.0/(0.37 + 5.0) = 0.931$.

4. Su $p_{50}$ es diez veces menor: a las presiones de un músculo activo está mucho más saturada que la hemoglobina a la misma presión, de modo que el oxígeno pasa de la hemoglobina a la mioglobina.

5. $n = 1$.

6. La unión en un hemo desplaza su hierro hacia el plano y arrastra la histidina y su hélice; las subunidades cambian juntas a una forma de mayor afinidad por los demás sitios.

7. $150\,\mathrm{g}/\mathrm{L}/64\,500\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 2.33 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

8. $4 \times 2.33 \times 10^{-3} = 9.30 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

9. $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times 0.972 = 9.04\,\mathrm{mmol}$.

10. $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times (0.972 - 0.724) = 2.31\,\mathrm{mmol}$.

11. $2.31 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol} \times 22.41\,\mathrm{L}/\mathrm{mol} = 52\,\mathrm{mL}$.

12. $0.248/0.972 = 26$ %.

13. $5.0^{2.7}/(4.0^{2.7} + 5.0^{2.7}) = 0.646$.

14. $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times (0.972 - 0.646) = 3.03\,\mathrm{mmol}$.

15. $3.03/2.31 = 1.31$: un treinta por ciento más.

16. El dióxido de carbono producido por la respiración, hidratado a ácido carbónico por la anhidrasa carbónica, y el ácido láctico en el esfuerzo intenso.

17. $3.03\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times 5.0\,\mathrm{L}/\mathrm{min} = 15.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{min}$.

18. $15.1 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{min} \times 22.41\,\mathrm{L}/\mathrm{mol} = 0.34\,\mathrm{L}/\mathrm{min}$.

19. $230 \times 100 \times 10^{-6}/0.2095 = 0.110$.

20. $0.110/1.110 = 0.099$: alrededor del 10 % de los sitios.

21. Los sitios que aún llevan oxígeno, en una molécula que lleva también CO, están en la forma de alta afinidad: la curva se desplaza hacia la izquierda y ceden menos de su oxígeno en los tejidos.

22. Según la relación de competencia, la razón $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}]$ disminuye en proporción a $p(\ce{O2})$: respirar oxígeno puro, a casi cinco veces la presión que tiene en el aire, desplaza el monóxido de carbono más deprisa.

23. Al dificultar la unión lineal del CO y formar un enlace de hidrógeno con el $\ce{O2}$, mantiene $M$ en los cientos en lugar del valor mucho mayor del hemo libre; de lo contrario, incluso el monóxido de carbono producido en el organismo bloquearía buena parte de la hemoglobina.

24. En reposo, la sangre entrega unos $0.34\,\mathrm{L}$ de oxígeno por minuto.