30Síntesis total: estrategia y rutas clásicas

El fármaco anticanceroso paclitaxel se aisló por primera vez de la corteza del tejo del Pacífico, un árbol de crecimiento lento; descortezarlo mataba el árbol, y el suministro quedaba muy por debajo de lo que necesitaban los pacientes. Los químicos respondieron de dos maneras: con síntesis totales, que demostraron que la molécula podía construirse a partir de materiales de partida sencillos pero eran demasiado largas para la producción, y con una semisíntesis a partir de un compuesto emparentado extraído de las acículas de un tejo común, que es renovable. Este capítulo trata de cómo se juzgan y se diseñan esas rutas: cómo se multiplican los rendimientos, por qué compensa la convergencia, cuánto cuestan los grupos protectores, qué enlaces formar primero, y tres síntesis emblemáticas leídas con esas herramientas.

Lo que ya sabes

El volumen del segundo año trató el análisis retrosintético (molécula objetivo, desconexión, sintón, equivalente sintético, interconversión de grupos funcionales), los grupos protectores ortogonales, la reacción aldólica, la anelación de Robinson, la reacción de Wittig y la química de los iones iminio; el volumen del primer año, los grupos protectores y los rendimientos. Los Capítulo 28, Capítulo 26 y Capítulo 21 aportaron las etapas clave modernas.

30.1 Medir una síntesis

Definición 30.1 (Síntesis total)

Una síntesis total prepara una molécula compleja, a menudo un producto natural, a partir de compuestos comerciales sencillos. Una síntesis formal prepara un intermedio de una síntesis total anterior, con lo que completa la ruta sobre el papel. Una semisíntesis parte de un compuesto natural ya próximo a la molécula objetivo.

Definición 30.2 (Arquitectura de una ruta)

En una síntesis lineal, cada etapa actúa sobre el producto de la anterior; en una síntesis convergente, se preparan fragmentos separados en paralelo que se unen al final. La secuencia lineal más larga (LLS) es el mayor número de etapas desde cualquier material de partida hasta la molécula objetivo. El rendimiento global es la cantidad de producto final obtenida dividida por la cantidad del material de partida limitante.

Proposición 30.3 (Rendimiento global)

Para una secuencia de etapas de rendimientos $y_1, \dots, y_n$, el rendimiento global es $Y = \prod_i y_i$.

Proposición 30.4 (Convergencia)

Una ruta de $n = 2m + 1$ etapas de igual rendimiento $y$, construida como dos ramas de $m$ etapas unidas por una etapa de acoplamiento, tiene el rendimiento global $y^{m+1}$ a lo largo de su secuencia lineal más larga, frente a $y^{2m+1}$ para la ruta lineal con las mismas etapas.

Definición 30.5 (Economías e idealidad)

La economía de etapas es el objetivo de alcanzar una molécula objetivo en el menor número posible de etapas; la economía de grupos protectores, el de usar el menor número posible de etapas de protección y desprotección. La idealidad de una ruta es la fracción de sus etapas que construyen el esqueleto o realizan un cambio necesario del nivel de oxidación: $(\text{etapas de construcción} + \text{etapas redox estratégicas})/(\text{etapas totales})$.

Proposición 30.6 (Idealidad de una ruta)

Una ruta en un solo recipiente que solo forma enlaces del esqueleto tiene una idealidad del 100 %; cada etapa de protección, de desprotección, de interconversión de grupos funcionales o redox no estratégica la reduce.

30.2 Los grupos protectores y su economía

Cada grupo protector cuesta al menos dos etapas, los reactivos para introducirlo y eliminarlo, y el material perdido en ambas. Una ruta de ocho etapas al 90 % conserva el 43 % de su material; añadir dos protecciones y dos desprotecciones al 95 % cada una lo reduce al 35 %. Los grupos protectores se eligen ortogonales, de modo que cada uno pueda eliminarse sin tocar los demás; mejor aún, el orden de las etapas se dispone de modo que el grupo reactivo no esté presente, o no se haya revelado todavía, cuando interferiría: las síntesis sin grupos protectores son un objetivo, no una curiosidad.

Método 30.7 (Leer una síntesis total)

1. Identificar los anillos, los estereocentros y los grupos sensibles de la molécula objetivo.
2. Encontrar las desconexiones clave y las reacciones que las realizan en sentido directo (enlaces estratégicos).
3. Contar las etapas y encontrar la secuencia lineal más larga; anotar la convergencia.
4. Anotar cómo se fija cada estereocentro (control por el sustrato, auxiliar, catalizador, acervo quiral).
5. Enumerar los grupos protectores y las demás etapas no ideales; calcular el rendimiento global y la idealidad.

Método 30.8 (Contar las etapas)

1. Una etapa es una operación que termina en un producto aislado (o al menos sometido a tratamiento); una secuencia en un solo recipiente sin aislamiento cuenta como una etapa.
2. Contar todas las etapas para el total; para la LLS, seguir el camino más largo desde un compuesto comercial hasta la molécula objetivo.
3. Multiplicar los rendimientos a lo largo de la LLS para obtener el rendimiento global.

30.3 Enlaces estratégicos y etapas clave de formación de anillos

Definición 30.9 (Enlace estratégico)

Un enlace estratégico de una molécula objetivo es un enlace cuya desconexión simplifica más la molécula, normalmente al dividir un sistema de anillos o eliminar varios estereocentros a la vez, y que una reacción fiable puede formar.

Las reacciones de formación de anillos que forman dos enlaces o varios estereocentros a la vez son los caballos de batalla: la reacción de Diels–Alder (dos enlaces C–C, hasta cuatro estereocentros, de forma estereoespecífica, Capítulo 26), la anelación de Robinson (un anillo de seis miembros sobre una cetona), la metátesis por cierre de anillo (Capítulo 21) para los anillos medianos y grandes, y las cascadas.

Definición 30.10 (Reacción en cascada)

Una reacción en cascada es una secuencia de transformaciones en la que cada etapa crea la funcionalidad necesaria para la siguiente, sin aislar intermedios ni añadir reactivos.

Definición 30.11 (Síntesis biomimética)

Una síntesis biomimética imita la ruta por la que se cree que el organismo fabrica un producto natural.

La ciclación del óxido de escualeno a lanosterol en las células, cuatro anillos y siete estereocentros en una sola cascada enzimática, inspiró las ciclaciones de polienos de William Johnson, en las que un catión iniciado en un extremo de un polieno cuidadosamente diseñado cierra un anillo tras otro a través de estados de transición de tipo silla, fijando las fusiones de anillo trans de los esteroides.

30.4 Rutas emblemáticas

Definición 30.12 (Reacción de Mannich)

La reacción de Mannich es la adición de un enol o de un enolato a un ion iminio, formado in situ a partir de un aldehído y de una amina primaria o secundaria, que da un compuesto $\beta$-aminocarbonílico.

En 1917, Robert Robinson preparó la tropinona, el núcleo bicíclico de la atropina y de la cocaína, en un solo recipiente a partir de tres componentes sencillos en agua, imaginando que la planta podría construirla del mismo modo: $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (el succinaldehído, la metilamina y el ácido acetonadicarboxílico dan la tropinona).

Proposición 30.13 (La tropinona en un solo recipiente)

La síntesis de la tropinona en un solo recipiente consiste en dos reacciones de Mannich seguidas de dos descarboxilaciones.

La síntesis de la prostaglandina $\mathrm F_{2\alpha}$ de Elias Corey (1969) hizo explícito el análisis retrosintético. Una biciclo[2.2.1]heptenona construida mediante una reacción de Diels–Alder lleva la configuración relativa de los sustituyentes del ciclopentano; una oxidación de Baeyer–Villiger (Capítulo 27) y una yodolactonización la convierten en la lactona de Corey, a la que se unen las dos cadenas laterales mediante olefinaciones. La lactona ha servido desde entonces para muchos fármacos prostaglandínicos.

El oseltamivir, el fármaco contra la gripe, se fabrica industrialmente a partir del ácido shikímico, un compuesto del acervo quiral extraído del anís estrellado y producido después por fermentación: su anillo de seis miembros y sus estereocentros ya están en su sitio. La ruta convierte el diol del anillo en un epóxido, lo abre con azida, cierra una aziridina y la abre de nuevo con azida, lo que sitúa los dos átomos de nitrógeno en trans; la acetilación y la reducción terminan el trabajo. Como la azida de sodio y las azidas orgánicas son tóxicas y potencialmente explosivas a gran escala, más tarde se desarrollaron rutas sin azida.

30.5 Del descubrimiento al proceso

Una ruta que proporciona miligramos para los ensayos biológicos rara vez es la que se usa para fabricar toneladas. Los químicos de procesos exploran las rutas según su coste, su seguridad y su robustez: sustituyen la cromatografía por la cristalización, reemplazan los reactivos peligrosos y las temperaturas criogénicas, acortan la secuencia, comprueban la seguridad térmica de cada etapa por calorimetría y fijan especificaciones para las impurezas. Estas elecciones se corresponden con las medidas del Capítulo 31.

En el laboratorio — De un gramo a un kilogramo

Una etapa realizada con un gramo en un matraz de fondo redondo se repite con diez gramos en un reactor encamisado con agitador mecánico y una sonda de temperatura en el líquido, añadiendo el reactivo más reactivo a una velocidad controlada mientras se vigila la temperatura interna: el calor liberado crece con el volumen, pero la superficie que lo evacua solo crece con el cuadrado del tamaño. Solo cuando el flujo de calor y el tratamiento (separaciones de fases, filtraciones, secado) se comportan bien se realiza la etapa a escala de un kilogramo.

Seguridad

Azida de sodio: mortal en caso de ingestión, muy tóxica para los organismos acuáticos; con los ácidos libera ácido hidrazoico, un gas tóxico y explosivo, y con los metales pesados (el cobre y el plomo de los desagües) forma azidas explosivas. Los residuos se destruyen químicamente; nunca se vierten.

Historia — Robinson, Woodward, Corey

Robert Robinson recibió el Premio Nobel de Química de 1947 por sus trabajos sobre los alcaloides y otros productos vegetales; su síntesis de la tropinona de 1917 se sigue citando por su economía. Las síntesis de Robert Woodward de la quinina, el colesterol, la clorofila y, con Albert Eschenmoser, la vitamina $\mathrm B_{12}$ hicieron de la síntesis total un arte (premio de 1965). Elias Corey formalizó el análisis retrosintético y recibió el premio de 1990 por la teoría y la metodología de la síntesis orgánica.

30.6 Ejercicios

Ejercicio 30.1 ★

Calcúlese el rendimiento global de rutas lineales de 10 y de 20 etapas al 90 % y al 80 % por etapa.

Solución

Solución de Ejercicio 30.1.

Al 90 %: $0.9^{10} = 35$ % y $0.9^{20} = 12$ %. Al 80 %: $0.8^{10} = 11$ % y $0.8^{20} = 1.2$ %.

Ejercicio 30.2 ★

Una ruta prepara el fragmento A en cinco etapas y el fragmento B en tres, los acopla y necesita cuatro etapas más hasta la molécula objetivo. Dense el número total de etapas y la secuencia lineal más larga.

Solución

Solución de Ejercicio 30.2.

$5 + 3 + 1 + 4 = 13$ etapas en total; LLS: $5 + 1 + 4 = 10$.

Ejercicio 30.3 ★

Dese el producto de la reacción de Mannich de la acetona, el formaldehído y la dimetilamina.

Solución

Solución de Ejercicio 30.3.

4-(Dimetilamino)butan-2-ona, $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$: el enol de la acetona se adiciona al ion iminio $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

Ejercicio 30.4 ★

Dese una desconexión de Diels–Alder del 4-acetilciclohexeno, y la reacción directa.

Solución

Solución de Ejercicio 30.4.

Se desconectan los dos enlaces del anillo en posición alílica respecto del C=C: buta-1,3-dieno y but-3-en-2-ona (metil vinil cetona), que reaccionan al calentarlos.

Ejercicio 30.5 ★★

Una ruta lineal de 21 etapas transcurre al 90 % por etapa. Calcúlense su rendimiento global y el de una versión convergente con dos ramas de 10 etapas y un acoplamiento.

Solución

Solución de Ejercicio 30.5.

Lineal: $0.9^{21} = 11$ %. Convergente: $0.9^{11} = 31$ %, casi el triple.

Ejercicio 30.6 ★★

La ruta A tiene 12 etapas, de las cuales 7 forman enlaces del esqueleto y 1 es una reducción estratégica; la ruta B tiene 9 etapas, 7 de ellas de esqueleto. Calcúlense sus idealidades.

Solución

Solución de Ejercicio 30.6.

Ruta A: $(7 + 1)/12 = 67$ %. Ruta B: $7/9 = 78$ %.

Ejercicio 30.7 ★★

Una ruta de ocho etapas al 90 % por etapa necesita dos grupos protectores, cada uno introducido y eliminado al 95 %. Calcúlese el rendimiento global con ellos y sin ellos.

Solución

Solución de Ejercicio 30.7.

Sin ellos: $0.9^8 = 43$ %. Con cuatro etapas adicionales al 95 %: $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

Ejercicio 30.8 ★★

Un triol tiene un grupo hidroxi primario, uno secundario y uno terciario. Propónganse grupos protectores que permitan revelar cada uno por turno, y sus condiciones de eliminación.

Solución

Solución de Ejercicio 30.8.

Primario: un silil éter voluminoso (terc-butildifenilsililo), eliminado con fluoruro. Secundario: un éter 4-metoxibencílico, eliminado por oxidación con DDQ. El alcohol terciario, impedido, puede dejarse a menudo libre, o protegerse como un silil éter pequeño escindido con ácido suave. Cada condición deja intactos los demás grupos.

Ejercicio 30.9 ★★

¿Por qué el paclitaxel se produjo por semisíntesis y no mediante ninguna de sus síntesis totales?

Solución

Solución de Ejercicio 30.9.

Las síntesis totales necesitaban decenas de etapas con rendimientos globales muy inferiores al 1 %; un compuesto con el sistema de anillos completo y la mayoría de los estereocentros, extraído de las acículas del tejo europeo, una fuente renovable, se convierte en unas pocas etapas.

Ejercicio 30.10 ★★★

La 2-metilciclohexano-1,3-diona reacciona con la metil vinil cetona en una anelación de Robinson. Identifíquense las etapas de Michael y aldólica y dese la enona bicíclica formada (la cetona de Wieland–Miescher).

Solución

Solución de Ejercicio 30.10.

Adición de Michael: el enolato de la diona (C2, entre los carbonilos) se adiciona al carbono $\beta$ de la metil vinil cetona, lo que da una tricetona. Aldólica: el enolato de la metil cetona ataca intramolecularmente un carbonilo del anillo, y la deshidratación da la ciclohexenona: la cetona de Wieland–Miescher, una enediona bicíclica con un grupo metilo angular.

Ejercicio 30.11 ★★★

Demuéstrese que la ruta convergente de la Proposición 30.4 conserva $y^{-m}$ veces más material que la lineal, y evalúese este factor para $m = 5$ y $m = 15$ al 90 %.

Solución

Solución de Ejercicio 30.11.

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$: al 90 %, 1.7 para $m = 5$ y 4.9 para $m = 15$. Cuanto más larga es la ruta, más compensa la convergencia.

Ejercicio 30.12 ★★★

En una ciclación de polienos, ¿por qué los estados de transición de tipo silla dan fusiones de anillo trans, y por qué importa la geometría (E o Z) de cada doble enlace?

Solución

Solución de Ejercicio 30.12.

Cada anillo se cierra con el catión y el doble enlace atacante en una disposición de tipo silla; la adición a cada doble enlace es anti, y los sustituyentes adoptan posiciones pseudoecuatoriales, lo que hace trans todas las fusiones de anillo. Un doble enlace E sitúa sus dos continuaciones de cadena de modo que resulta la fusión trans; uno Z daría la fusión cis: la geometría del polieno codifica la estereoquímica del producto.

30.7 Problema: la tropinona en un solo recipiente

Problema 30.1

Problema de fin de semana — la tropinona en un solo recipiente: los tres componentes y la ecuación ajustada, las dos reacciones de Mannich, una comparación con una larga ruta lineal, y la estereoquímica de la tropinona y de sus productos de reducción

Datos del problema: la síntesis en un solo recipiente, realizada en agua tamponada cerca de pH 5, da tropinona con un rendimiento del 42 %; una ruta lineal más antigua necesita 14 etapas con un rendimiento medio del 75 %.

Parte I — Componentes y ecuación.

1. Dense las fórmulas del succinaldehído, la metilamina, el ácido acetonadicarboxílico y la tropinona.
2. Escríbase la ecuación ajustada.
3. Calcúlense las masas molares de los reactivos y de la tropinona.
4. Calcúlese la economía atómica.
5. ¿Por qué se usa ácido acetonadicarboxílico en lugar de acetona?
6. ¿Por qué ayuda tamponar cerca de un pH neutro?

Parte II — Mecanismo.

7. Escríbase la formación del primer ion iminio.
8. Muéstrese la primera reacción de Mannich.
9. ¿Cómo se forma el segundo ion iminio?
10. Muéstrese la segunda reacción de Mannich, que cierra el anillo.
11. ¿Por qué los dos grupos ácido carboxílico se van como $\ce{CO2}$?
12. Cuéntense los enlaces C–C y C–N formados.

Parte III — Un solo recipiente frente a catorce etapas.

13. Calcúlese el rendimiento global de la ruta lineal.
14. Calcúlese la razón entre el rendimiento en un solo recipiente y este.
15. Calcúlese la idealidad de la ruta en un solo recipiente.
16. ¿Qué otra cosa, además del rendimiento, favorece la ruta en un solo recipiente?
17. ¿Por qué se dice que la síntesis en un solo recipiente es biomimética?
18. Nómbrese otra clase de reacciones de este capítulo que forme varios enlaces a la vez.

Parte IV — Estereoquímica.

19. ¿Es quiral la tropinona? Encuéntrese su elemento de simetría.
20. ¿Por qué los dos carbonos cabeza de puente son, sin embargo, estereocentros?
21. La reducción de la cetona da dos alcoholes, la tropina y la pseudotropina. ¿Qué relación hay entre ellos?
22. ¿Son quirales la tropina y la pseudotropina?
23. ¿Por qué un hidruro se aproxima al grupo carbonilo preferentemente por una cara?
24. Enúnciese el resultado: la razón entre el rendimiento en un solo recipiente y el rendimiento global de la ruta lineal.

Solución

Solución de Problema 30.1.

1. $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

2. $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

3. 86.0, 31.0 y $146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$; tropinona: $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

4. $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$: 53 %.

5. Sus grupos $\ce{CH2}$ centrales, situados cada uno entre dos grupos carbonilo, se enolizan fácilmente en agua; la propia acetona es demasiado poco nucleófila, y los grupos carboxilo activantes se van después.

6. Los iones iminio necesitan amina libre (demasiado ácido la protona), y la formación del enol y del iminio necesitan algo de ácido: un pH próximo a la neutralidad los equilibra.

7. El $\ce{CH3NH2}$ se adiciona a uno de los grupos aldehído; la pérdida de agua da el ion iminio $\ce{R-CH=N+H-CH3}$.

8. Un carbono enólico del ácido acetonadicarboxílico ataca el carbono del iminio y forma un enlace C–C y una amina secundaria.

9. La amina secundaria se condensa con el segundo grupo aldehído de la misma cadena, lo que da un ion iminio cíclico (de cinco miembros).

10. El enol del otro lado de la cetona lo ataca, cerrando el anillo de seis miembros y el esqueleto bicíclico.

11. Cada uno es un $\beta$-cetoácido, que pierde $\ce{CO2}$ a través de un estado de transición cíclico de seis miembros y da el enol de la cetona.

12. Dos enlaces C–C y dos enlaces C–N.

13. $0.75^{14} = 0.018$: 1.8 %.

14. $42/1.78 = 24$.

15. 100 %: una sola etapa, toda ella de construcción de enlaces.

16. Una sola operación, agua como disolvente, componentes baratos, ningún grupo protector y casi ningún residuo aparte del dióxido de carbono y el agua.

17. La planta construye el esqueleto del tropano a partir de un ion iminio cíclico derivado de un aminoácido y de una unidad derivada del acetato, mediante el mismo tipo de química de Mannich.

18. Las cascadas (y las cicloadiciones formadoras de anillos, como la reacción de Diels–Alder).

19. No: un plano de simetría pasa por el N, su grupo metilo, C3 y el oxígeno carbonílico.

20. Cada uno tiene cuatro grupos distintos, pero son imágenes especulares uno del otro respecto del propio plano de simetría de la molécula: un compuesto de tipo meso.

21. Diastereómeros, que difieren en la orientación del OH de C3 respecto del puente de nitrógeno.

22. No: el plano de simetría se conserva en ambos.

23. Las dos caras del grupo carbonilo no son equivalentes: una mira hacia el puente de nitrógeno, y la otra, hacia el puente de dos carbonos, que impiden de forma distinta.

24. La ruta en un solo recipiente da unas 24 veces el rendimiento global de la ruta lineal de 14 etapas.