Química universitaria — tercer año · Bachelor Year 3

29Química heterocíclica

Una taza de café contiene cafeína, formada por dos anillos fusionados que contienen cuatro átomos de nitrógeno, y su aroma procede de decenas de furanos, pirroles, pirazinas y tiofenos formados durante el tostado. La mayoría de los fármacos de una farmacia contienen al menos un anillo con un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, y lo mismo ocurre con las bases del ADN, el hemo y la clorofila, y muchas vitaminas. Este capítulo explica cómo un heteroátomo en un anillo aromático modifica sus electrones: puede hacer el anillo más pobre o más rico que el benceno, y eso decide dónde y cómo reacciona. Termina con tres maneras clásicas de construir esos anillos.

Lo que ya sabes

El volumen del segundo año trató la aromaticidad y la regla de Hückel, los arenos y la sustitución electrófila aromática a través del intermedio de Wheland, los grupos activantes y orientadores, las aminas y su basicidad, las iminas, las enaminas, los tautómeros y las bases nitrogenadas; el volumen del primer año, el $\mathrm pK_a$ , los nucleófilos, los electrófilos y los grupos salientes. El Capítulo 26 dio la transposición sigmatrópica [3,3].

Una taza de café y granos tostados: la cafeína, una purina, y muchas de las moléculas aromáticas formadas durante el tostado son heterociclos.

29.1 Heterociclos aromáticos

Definición 29.1 (Heterociclos)

Un heterociclo es un compuesto cíclico con al menos un átomo distinto del carbono en el anillo; un compuesto heteroaromático es uno aromático, como la piridina, el pirrol, el furano o el tiofeno.

Proposición 29.2 (Seis electrones $\pi$ )

La piridina, el pirrol, el furano, el tiofeno y el imidazol tienen cada uno seis electrones $\pi$ en un anillo plano, cíclico y conjugado, y son aromáticos según la regla de Hückel.

Demostración. Piridina: cada uno de los cinco carbonos y el nitrógeno aporta un electrón p; el par solitario del nitrógeno está en un orbital $sp^2$ en el plano del anillo, fuera del sistema $\pi$ : $5 + 1 = 6$ . Pirrol: los cuatro carbonos aportan uno cada uno, y el nitrógeno, unido a un H en el plano, pone su par solitario en su orbital p: $4 + 2 = 6$ . Furano y tiofeno: como el pirrol, el heteroátomo aporta uno de sus dos pares solitarios (el otro está en el plano). Imidazol: el nitrógeno N–H aporta dos; el nitrógeno de tipo piridina, uno, y los tres carbonos, tres: 6. Seis es $4n + 2$ con $n = 1$ . ∎

Los sistemas π de la piridina y del pirrol, vistos en perspectiva: un orbital p por átomo del anillo, perpendicular al anillo. En la piridina, el par solitario del nitrógeno (el lóbulo en el plano, sobre el nitrógeno) apunta hacia fuera en el plano del anillo y está libre para unir un protón; en el pirrol, el nitrógeno, que lleva un hidrógeno en el plano, cede su par solitario al sexteto aromático. — Los sistemas $\pi$ de la piridina y del pirrol, vistos en perspectiva: un orbital p por átomo del anillo, perpendicular al anillo. En la piridina, el par solitario del nitrógeno (el lóbulo en el plano, sobre el nitrógeno) apunta hacia fuera en el plano del anillo y está libre para unir un protón; en el pirrol, el nitrógeno, que lleva un hidrógeno en el plano, cede su par solitario al sexteto aromático.

Definición 29.3 (Heterociclos $\pi$ -excedentes y $\pi$ -deficientes)

Un heterociclo $\pi$ -excedente, como el pirrol, el furano o el tiofeno, tiene seis electrones $\pi$ sobre cinco átomos y una densidad electrónica $\pi$ en sus carbonos mayor que la del benceno; un heterociclo $\pi$ -deficiente, como la piridina, tiene un átomo electronegativo en el anillo que retira densidad $\pi$ de los carbonos.

Proposición 29.4 (Basicidad)

La piridina es una base moderada, y el pirrol, casi ninguna; el pirrol, cuando se protona en un ácido fuerte, toma el protón en un carbono, no en el nitrógeno.

Argumento. El par solitario de la piridina está fuera del sistema $\pi$ : protonarlo no cuesta aromaticidad, y el piridinio tiene $\mathrm pK_a = 5.2$ ; es menos básica que la piperidina (el nitrógeno del piridinio es $sp^2$ , con más carácter s, y retiene su par con más fuerza: piperidinio, 11.1). Protonar el nitrógeno del pirrol sacaría su par solitario del sexteto y destruiría la aromaticidad; solo los ácidos muy fuertes protonan el pirrol, y lo hacen en C2, donde el catión conserva cierta deslocalización ( $\mathrm pK_a$ de alrededor de $-4$ ). El imidazol tiene los dos tipos de nitrógeno: se protona en el de tipo piridina, y su catión, simétrico, está estabilizado por resonancia ( $\mathrm pK_a$ 7.0), la razón por la que la histidina actúa como ácido y como base en las enzimas. La 4-(dimetilamino)piridina es más básica aún ( $\mathrm pK_a$ 9.6): el grupo amino empuja su par solitario hacia el anillo y hasta el nitrógeno del anillo. ∎

Los momentos dipolares cuentan la misma historia: la piridina ( $2.19\,\mathrm{D}$ ) tiene su extremo negativo en el nitrógeno, mientras que en el pirrol ( $1.84\,\mathrm{D}$ ) la cesión del par solitario al anillo sitúa el extremo negativo en el anillo y el positivo en el nitrógeno. En el furano ( $0.66\,\mathrm{D}$ ) y el tiofeno ( $0.55\,\mathrm{D}$ ), los dos efectos, la atracción $\sigma$ y la donación $\pi$ , casi se compensan.

RMN de protón de la piridina, el pirrol y el furano en deuterocloroformo, sintetizada a partir de desplazamientos medidos como rayas simples (sin acoplamientos), con áreas iguales al número de protones. La piridina, π-deficiente, tiene sus señales H2/6 y H4 muy a campo bajo respecto de la del benceno; el pirrol y el furano, π-excedentes, tienen la mayoría de las suyas a campo alto respecto de ella; los protones contiguos al heteroátomo son siempre los más desapantallados. — RMN de protón de la piridina, el pirrol y el furano en deuterocloroformo, sintetizada a partir de desplazamientos medidos como rayas simples (sin acoplamientos), con áreas iguales al número de protones. La piridina, $\pi$ -deficiente, tiene sus señales H2/6 y H4 muy a campo bajo respecto de la del benceno; el pirrol y el furano, $\pi$ -excedentes, tienen la mayoría de las suyas a campo alto respecto de ella; los protones contiguos al heteroátomo son siempre los más desapantallados.

29.2 La piridina

La piridina resiste la sustitución electrófila: el electrófilo encuentra un anillo más pobre en electrones que el benceno y, en el ácido que suele estar presente, un ion piridinio cuya carga positiva lo repele. La nitración exige condiciones muy drásticas y da el isómero 3 con un rendimiento bajo.

Proposición 29.5 (Sustitución electrófila en C3)

El ataque electrófilo sobre la piridina se produce en C3: el ataque en C2 o en C4 da un intermedio de Wheland una de cuyas estructuras resonantes sitúa la carga positiva en el nitrógeno, con solo seis electrones a su alrededor.

Demostración. En el catión procedente del ataque en C2 (o en C4), la carga positiva se reparte entre C3, C5 y N1 (o C3, C5 y N1): una estructura resonante con un nitrógeno deficiente en electrones, de seis electrones, muy desfavorable para un átomo electronegativo. El ataque en C3 reparte la carga solo entre C2, C4 y C6. Los tres cationes son menos estables que el del benceno, pero el ataque en C3 es el menos malo. ∎

Definición 29.6 (N-óxido de piridina)

Un N-óxido de piridina, que se obtiene oxidando la piridina con un peroxiácido, tiene un grupo $\mathrm{N^+{-}O^-}$ cuyo oxígeno devuelve electrones a C2 y C4; experimenta la sustitución electrófila en C4, y después se elimina el oxígeno.

Definición 29.7 (Sustitución nucleófila aromática)

La sustitución nucleófila aromática ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ ) sustituye un grupo saliente de un anillo aromático pobre en electrones por un nucleófilo, mediante una adición seguida de una eliminación. El intermedio aniónico de adición es un complejo de Meisenheimer.

Proposición 29.8 ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ en C2 y C4)

Las halopiridinas experimentan fácilmente la $\mathrm S_\mathrm NAr$ en C2 y C4, y solo lentamente en C3, porque la adición en C2 o C4 sitúa la carga negativa en el nitrógeno.

Demostración. La adición en C2 hace $sp^3$ a C2 y deja cuatro electrones $\pi$ más el par entrante repartidos sobre N1, C3 y C5 (o, para C4: C3, C5 y N1): una estructura resonante tiene la carga negativa en el nitrógeno, electronegativo. La adición en C3 la reparte solo sobre C2, C4 y C6, todos carbonos. ∎

Sustitución nucleófila de la 2-cloropiridina: el nucleófilo se adiciona a C2, lo que da un intermedio aniónico cuya carga negativa reside en gran parte en el nitrógeno del anillo (se muestra una estructura resonante); después sale el cloruro y se restablece el anillo aromático.

Proposición 29.9 (Adición–eliminación)

Para una reacción $\mathrm S_\mathrm NAr$ cuya etapa de adición es determinante de la velocidad, $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$ , y el fluoruro es el mejor grupo saliente entre los haluros.

Argumento. La velocidad es la de la adición bimolecular. El enlace carbono–halógeno no se rompe en esa etapa; lo que importa es cuánto rebaja el halógeno la energía del estado de transición aniónico al atraer electrones, y el flúor, el más electronegativo, es el que más la rebaja: el orden F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I, opuesto al de la $\mathrm S_\mathrm N2$ . ∎

Definición 29.10 (Reacción de Chichibabin)

La reacción de Chichibabin es la aminación de la piridina en C2 con amiduro de sodio: el ion amiduro se adiciona a C2, y se pierde un ion hidruro, en forma de dihidrógeno tras reaccionar con el producto.

La piridina y la DMAP sirven también como bases y como catalizadores nucleófilos: en las acilaciones con anhídridos de ácido, la DMAP ataca primero el anhídrido y da un ion acilpiridinio que transfiere su grupo acilo al alcohol mucho más deprisa que el propio anhídrido. Las piridinas, las bipiridinas y las fenantrolinas figuran entre los ligandos más comunes de la química de coordinación.

29.3 Anillos de cinco miembros

Proposición 29.11 (Sustitución electrófila del pirrol en C2)

El pirrol, el furano y el tiofeno experimentan la sustitución electrófila principalmente en C2, porque el catión procedente del ataque en C2 tiene tres estructuras resonantes, y el procedente del ataque en C3, solo dos.

Demostración. Tras el ataque en C2, la carga positiva puede situarse en C3, en C5 o en el nitrógeno, donde se comparte a través del par solitario y todos los átomos conservan el octeto (tercera estructura). Tras el ataque en C3, solo puede situarse en C2 o en el nitrógeno: la carga está menos deslocalizada (véase la figura). ∎

Intermedios de Wheland del pirrol (E: el electrófilo; : carga positiva). El ataque en C2 da un catión con la carga en C3, en C5 o en el nitrógeno con todos los octetos completos; el ataque en C3, solo en C2 o en el nitrógeno. — Intermedios de Wheland del pirrol (E: el electrófilo; $\oplus$ : carga positiva). El ataque en C2 da un catión con la carga en C3, en C5 o en el nitrógeno con todos los octetos completos; el ataque en C3, solo en C2 o en el nitrógeno.

El pirrol es aproximadamente tan reactivo como el fenol o la anilina: se broma, se nitra y se acila en condiciones suaves, polimeriza en ácido fuerte y se formila en C2 con el reactivo de Vilsmeier, obtenido a partir de dimetilformamida y oxicloruro de fósforo. Las reactividades disminuyen en el orden pirrol $>$ furano $>$ tiofeno $>$ benceno, según la disposición del heteroátomo a compartir su par solitario. El furano, el menos aromático, reacciona también como dieno en reacciones de Diels–Alder. Las bases fuertes, como el butillitio, desprotonan el furano y el tiofeno en C2, junto al heteroátomo, y dan reactivos organolíticos.

Método 29.12 (Predecir el sitio de ataque sobre un heterociclo)

Clasificar el anillo: $\pi$ -excedente (heteroátomo de tipo pirrol) o $\pi$ -deficiente (nitrógeno de tipo piridina).
Electrófilos: sobre un anillo $\pi$ -excedente, en C2 (en C3 para el indol, cuyo ataque en C2 alteraría el anillo bencénico); sobre la piridina, en C3, o en C4 a través del N-óxido.
Nucleófilos: sobre un anillo $\pi$ -deficiente, en C2 o C4, sobre todo si hay allí un grupo saliente.
Bases fuertes: en el C–H contiguo al heteroátomo.

29.4 Heterociclos fusionados y biológicos

El indol, un benceno fusionado con un pirrol, reacciona con los electrófilos en C3: allí, el intermedio conserva intacto el anillo bencénico, con la carga en el nitrógeno. La quinolina, un benceno fusionado con una piridina, es sustituida por los electrófilos en su anillo bencénico y por los nucleófilos en C2 y C4. Las bases nitrogenadas son pirimidinas (citosina, timina, uracilo) y purinas (adenina, guanina), una pirimidina fusionada con un imidazol. Sus formas oxo y amino (tautómeros lactama y amina) predominan sobre las formas hidroxi e imino, lo que fija el patrón de dadores y aceptores de enlaces de hidrógeno de cada base y, por tanto, el apareamiento de bases.

Un par de bases guanina–citosina, en esquema: tres enlaces de hidrógeno (en verde) entre el oxígeno carbonílico de la guanina y un N–H amino de la citosina, el N1–H de la guanina y el N3 del anillo de la citosina, y un N–H amino de la guanina y el oxígeno carbonílico de la citosina. La adenina y la timina forman dos.

29.5 Construir anillos

Definición 29.13 (Síntesis de Paal–Knorr)

La síntesis de Paal–Knorr prepara un furano (con ácido), un pirrol (con una amina primaria o con amoníaco) o un tiofeno (con un reactivo de azufre) a partir de un compuesto 1,4-dicarbonílico.

Definición 29.14 (Síntesis de piridinas de Hantzsch)

La síntesis de piridinas de Hantzsch condensa un aldehído, dos equivalentes de un $\beta$ -cetoéster y amoníaco en una 1,4-dihidropiridina, que puede oxidarse a la piridina.

Definición 29.15 (Síntesis de indoles de Fischer)

La síntesis de indoles de Fischer calienta la fenilhidrazona de un aldehído o de una cetona con un catalizador ácido: la hidrazona tautomeriza a una enhidrazina, que experimenta una transposición sigmatrópica [3,3]; la ciclación y la pérdida de amoníaco dan el indol.

La síntesis de indoles de Fischer a partir de la fenilhidrazona de la acetona. El ácido convierte la hidrazona en su tautómero enhidrazina; la transposición [3,3] rompe el enlace N–N y forma un enlace C–C entre el carbono del anillo en orto respecto del nitrógeno y el CH2 terminal; la nueva amina ataca la imina, y la pérdida de amoníaco da el 2-metilindol. — La síntesis de indoles de Fischer a partir de la fenilhidrazona de la acetona. El ácido convierte la hidrazona en su tautómero enhidrazina; la transposición [3,3] rompe el enlace N–N y forma un enlace C–C entre el carbono del anillo en *orto* respecto del nitrógeno y el $\ce{CH2}$ terminal; la nueva amina ataca la imina, y la pérdida de amoníaco da el 2-metilindol.

Método 29.16 (Desconectar un heterociclo)

Un pirrol, un furano o un tiofeno 2,5-disustituidos: desconectar los dos enlaces con el heteroátomo y volver a una 1,4-dicetona (Paal–Knorr).
Una 1,4-dihidropiridina simétrica con ésteres en C3 y C5: volver a un aldehído, dos $\beta$ -cetoésteres y amoníaco (Hantzsch).
Un indol 2,3-disustituido: volver a la fenilhidrazina y a la cetona $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
Comprobar la disponibilidad de las piezas y, después, la regioquímica cuando la cetona es asimétrica.

Definición 29.17 (Bioisóstero)

Un bioisóstero es un grupo que sustituye a otro en una molécula de fármaco conservando su actividad biológica, porque tiene un tamaño, una forma y un patrón de enlaces de hidrógeno y de carga parecidos, como un tetrazol en lugar de un ácido carboxílico, o una piridina en lugar de un anillo bencénico.

En el laboratorio — Un pirrol de Paal–Knorr

La hexano-2,5-diona, la anilina y una cantidad catalítica de ácido 4-toluenosulfónico se calientan a reflujo en tolueno en un matraz provisto de una trampa de Dean–Stark: el agua formada se arrastra como azeótropo y se acumula en el brazo lateral, lo que lleva la condensación hasta el final. Cuando ya no se separa más agua, la disolución se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, se seca y se evapora, y el 2,5-dimetil-1-fenilpirrol se recristaliza.

Seguridad

Piridina: muy inflamable, nociva por todas las vías, de olor intenso; se usa en una vitrina. Fenilhidrazina: tóxica por todas las vías, puede provocar cáncer y defectos genéticos, perjudica a la sangre por exposición prolongada, sensibilizante, muy tóxica para los organismos acuáticos; se pesa en una vitrina con guantes, y sus residuos se recogen por separado.

Historia — Dos síntesis clásicas de anillos

Emil Fischer describió su síntesis de indoles en 1883, en los mismos años que sus trabajos sobre los azúcares y las purinas; Arthur Hantzsch publicó su síntesis de piridinas en 1881. Ambas siguen en uso: la síntesis de Fischer para los triptanes contra la migraña, y la de Hantzsch para las dihidropiridinas bloqueadoras de los canales de calcio que tratan la hipertensión arterial.

29.6 Ejercicios

Ejercicio 29.1 ★

Cuéntense los electrones $\pi$ del oxazol, el tiazol, la pirimidina y la purina, y dígase qué pares solitarios pertenecen al sistema $\pi$ .

Solución

Solución de Ejercicio 29.1.

Oxazol: el O aporta dos (un par solitario en el sistema $\pi$ y otro en el plano), el N uno, y los tres carbonos tres: 6. Tiazol: lo mismo con el S: 6. Pirimidina: uno de cada uno de los seis átomos, con los pares solitarios de los dos nitrógenos en el plano: 6. Purina: nueve átomos; el nitrógeno N–H aporta dos y los demás uno cada uno: 10, un número de Hückel ( $4n + 2$ , $n = 2$ ).

Ejercicio 29.2 ★

Ordénense la piridina, el pirrol, el imidazol, la piperidina y la DMAP por basicidad, con sus valores de $\mathrm pK_a$ .

Solución

Solución de Ejercicio 29.2.

Piperidina (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazol (7.0) $>$ piridina (5.2) $\gg$ pirrol (alrededor de $-4$ , protonado en un carbono).

Ejercicio 29.3 ★

Dese el producto principal de la monobromación del pirrol, del furano y del indol.

Solución

Solución de Ejercicio 29.3.

2-Bromopirrol (el pirrol es tan reactivo que se polibroma con facilidad); 2-bromofurano; 3-bromoindol.

Ejercicio 29.4 ★

Dense los productos de la reacción de Paal–Knorr de la hexano-2,5-diona con ácido solo, con metilamina y con pentasulfuro de fósforo.

Solución

Solución de Ejercicio 29.4.

2,5-Dimetilfurano; 1,2,5-trimetilpirrol; 2,5-dimetiltiofeno.

Ejercicio 29.5 ★★

La 2-cloropiridina reacciona con metóxido de sodio en metanol a $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; la 3-cloropiridina apenas lo hace. Explíquese y dese el producto.

Solución

Solución de Ejercicio 29.5.

2-Metoxipiridina. La adición del metóxido en C2 sitúa la carga negativa del complejo de Meisenheimer en el nitrógeno; en C3 solo puede repartirse sobre carbonos, de modo que el intermedio, y el estado de transición que lo precede, tienen una energía mucho más alta.

Ejercicio 29.6 ★★

Dese el producto de la reacción de Chichibabin de la piridina y dibújese el intermedio de adición.

Solución

Solución de Ejercicio 29.6.

2-Aminopiridina (en forma de su sal sódica, que se protona después en el tratamiento). El ion amiduro se adiciona en C2, lo que da un aducto $\sigma$ aniónico con H y $\ce{NH2}$ en C2 y la carga negativa en el nitrógeno del anillo; este pierde un hidruro, que toma un protón del grupo amino y se va como $\ce{H2}$ .

Ejercicio 29.7 ★★

El N-óxido de piridina se nitra en C4. Explíquese con estructuras resonantes, y dígase cómo se obtiene la 4-nitropiridina.

Solución

Solución de Ejercicio 29.7.

El oxígeno del N-óxido devuelve un par solitario al anillo: las estructuras resonantes llevan carga negativa en C2, C4 y C6. Los electrófilos atacan C4 (C2 está cerca del nitrógeno con carga positiva). Después se elimina el oxígeno con tricloruro de fósforo, lo que da la 4-nitropiridina.

Ejercicio 29.8 ★★

La 2-hidroxipiridina existe en agua principalmente como 2-piridona. Dibújense los dos tautómeros y explíquese por qué la piridona sigue siendo aromática.

Solución

Solución de Ejercicio 29.8.

2-Hidroxipiridina (un OH en C2) y 2-piridona (N–H y C=O). La piridona conserva seis electrones $\pi$ en el anillo: su estructura resonante zwitteriónica, con $\mathrm{O^-}$ y un $\mathrm{N^+}$ que comparte su par solitario, es un piridinio-olato; es una amida cuyo par solitario del nitrógeno completa el sexteto, y los fuertes enlaces de hidrógeno de C=O y N–H la favorecen en agua.

Ejercicio 29.9 ★★

Dense los componentes de una síntesis de Hantzsch de la 1,4-dihidropiridina con ésteres metílicos en C3 y C5, grupos metilo en C2 y C6 y un grupo 2-nitrofenilo en C4.

Solución

Solución de Ejercicio 29.9.

2-Nitrobenzaldehído, dos equivalentes de acetoacetato de metilo y amoníaco: el bloqueador de los canales de calcio nifedipino.

Ejercicio 29.10 ★★★

La butanona da dos indoles distintos en la síntesis de Fischer con fenilhidrazina. Dense ambos, y dígase cómo cambia su proporción la fuerza del ácido.

Solución

Solución de Ejercicio 29.10.

La enhidrazina orientada hacia el grupo $\ce{CH2}$ (interna, más sustituida) da el 2,3-dimetilindol; la orientada hacia el grupo metilo (terminal) da el 2-etilindol. Los ácidos débiles dan sobre todo el primero, a través de la enhidrazina más estable; los ácidos más fuertes aumentan la proporción de 2-etilindol.

Ejercicio 29.11 ★★★

Explíquese por qué el 4-fluoronitrobenceno y la 2-fluoropiridina reaccionan más deprisa con los nucleófilos que los cloruros correspondientes, a diferencia de los sustratos de $\mathrm S_\mathrm N2$ .

Solución

Solución de Ejercicio 29.11.

En la $\mathrm S_\mathrm NAr$ , la etapa determinante de la velocidad es la adición, que no rompe el enlace C–X; el flúor, más electronegativo, estabiliza más el estado de transición aniónico y el complejo de Meisenheimer. En la $\mathrm S_\mathrm N2$ , el enlace C–X se rompe en el estado de transición, y el enlace C–I, débil, es el que se rompe más deprisa.

Ejercicio 29.12 ★★★

Con los espectros sintéticos del capítulo, explíquese cómo se distinguirían la piridina, el pirrol y el furano por su RMN de protón, y predígase el espectro del tiofeno (desplazamientos de $7.33\,\mathrm{ppm}$ y $7.12\,\mathrm{ppm}$ ).

Solución

Solución de Ejercicio 29.12.

Piridina: tres señales en la razón 2 : 1 : 2, la primera hacia $8.6\,\mathrm{ppm}$ . Pirrol: dos señales iguales a 6.7 y $6.2\,\mathrm{ppm}$ y un N–H ancho hacia $8.1\,\mathrm{ppm}$ . Furano: dos señales iguales a 7.4 y $6.4\,\mathrm{ppm}$ , sin N–H. Tiofeno: dos señales iguales a 7.33 y $7.12\,\mathrm{ppm}$ , próximas entre sí, entre las del furano.

29.7 Problema: construir un indol

Problema 29.1

Problema de fin de semana — construir un indol: la fenilhidrazona de la acetona, la enhidrazina y su transposición [3,3], la pérdida de amoníaco y la elección entre dos indoles con la butanona

Datos del problema: 10.0 g de fenilhidrazina reaccionan con un exceso de acetona, y la hidrazona se calienta con cloruro de cinc.

Parte I — La hidrazona.

Escríbase la formación de la fenilhidrazona de la acetona.
¿Por qué es una condensación de tipo imina, y por qué es útil una traza de ácido?
¿Qué nitrógeno de la fenilhidrazina ataca el grupo carbonilo, y por qué?
Calcúlense la masa molar de la fenilhidrazina y la cantidad usada.
Calcúlese la masa teórica de hidrazona.

Parte II — La enhidrazina y la etapa [3,3].

Dibújese el tautómero enhidrazina.
¿Qué seis átomos forman el estado de transición cíclico de la transposición [3,3]?
¿Qué enlace se rompe y cuál se forma?
¿Cuántos electrones intervienen, y está permitida la etapa por vía térmica?
¿Qué hace el cloruro de cinc?
¿Por qué tiene que restablecerse después la aromaticidad del anillo bencénico?

Parte III — El cierre del anillo.

¿Qué amina ataca a qué carbono para cerrar el anillo de cinco miembros?
¿Qué molécula pequeña se va, y qué impulsa la última etapa?
Escríbase la ecuación global, de la hidrazona al 2-metilindol.
Calcúlese la masa molar del 2-metilindol.
Calcúlese la masa teórica de 2-metilindol.
¿Dónde sustituiría un electrófilo al 2-metilindol, y por qué?

Parte IV — La butanona.

Dibújense las dos enhidrazinas de la fenilhidrazona de la butanona.
Dense los dos indoles a los que conducen.
¿Qué enhidrazina está más sustituida, y cuál se forma en ácido fuerte?
¿Qué indol predomina con un ácido débil, y por qué?
¿Por qué la fenilhidrazona del acetaldehído no puede dar bien el propio indol?
¿Qué significa el problema de regioquímica para la síntesis de un fármaco?
Enúnciese el resultado: la masa teórica de 2-metilindol obtenida a partir de 10.0 g de fenilhidrazina.

Solución

Solución de Problema 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$ .

2. El nitrógeno de la amina se adiciona al carbono carbonílico y después se pierde agua, como en la formación de una imina; el ácido activa el grupo carbonilo y convierte el OH del aducto en un grupo saliente.

3. El $\ce{NH2}$ terminal: el par solitario del otro nitrógeno está conjugado con el anillo fenilo y más impedido.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$ .

5. La hidrazona $\ce{C9H12N2}$ , $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$ .

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$ .

7. El carbono orto del anillo, el carbono ipso, los dos nitrógenos, el carbono de la hidrazona y el $\ce{CH2}$ terminal.

8. Se rompe el enlace N–N; se forma un enlace C–C entre el carbono orto y el $\ce{CH2}$ .

9. Seis electrones, con todos los componentes suprafaciales: permitida por vía térmica.

10. Como ácido de Lewis, cataliza la tautomerización, se une a un nitrógeno y debilita el enlace N–N, y ayuda a que salga el amoníaco.

11. El carbono orto se ha vuelto $sp^3$ , con un hidrógeno: la pérdida de ese protón restablece el anillo bencénico, una fuerza impulsora importante.

12. El $\ce{NH2}$ anilínico formado ataca el carbono de la imina y cierra el anillo de cinco miembros (una 2-aminoindolina).

13. El amoníaco; la impulsa la formación del anillo de pirrol aromático del indol.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$ .

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$ .

17. En C3, la posición más nucleófila del indol, libre aquí; el ataque en ella mantiene intacto el anillo bencénico en el intermedio.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (terminal) y $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (interna).

19. 2-Etilindol y 2,3-dimetilindol.

20. La interna está más sustituida; los ácidos fuertes aumentan la proporción de la terminal.

21. El 2,3-dimetilindol, a través de la enhidrazina más estable y más sustituida.

22. El acetaldehído se condensa consigo mismo, y la vía de la enhidrazina da rendimientos bajos; el indol se prepara en su lugar a partir de la hidrazona del ácido pirúvico, que da el ácido indol-2-carboxílico, que después se descarboxila.

23. Hay que separar una mezcla de regioisómeros, lo que cuesta rendimiento; se prefiere una cetona simétrica o una vía que fije la regioquímica.

24. 10.0 g de fenilhidrazina pueden dar como máximo $12.1\,\mathrm{g}$ de 2-metilindol.

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