30Totaalsynthese: strategie en klassieke routes

Het antikankermiddel paclitaxel werd eerst geïsoleerd uit de schors van de westelijke taxus, een traag groeiende boom; het afstropen van de schors doodde de boom, en de voorraad bleef ver achter bij wat patiënten nodig hadden. Chemici antwoordden op twee manieren: met totaalsyntheses, die aantoonden dat het molecuul uit eenvoudige uitgangsstoffen gebouwd kon worden maar veel te lang waren voor de productie, en met een semisynthese uit een verwante verbinding die uit de naalden van een gewone taxus gewonnen wordt, een hernieuwbare bron. Dit hoofdstuk gaat over hoe zulke routes beoordeeld en ontworpen worden: hoe rendementen zich vermenigvuldigen, waarom convergentie loont, wat beschermende groepen kosten, welke bindingen eerst gevormd moeten worden, en drie mijlpaalsyntheses, gelezen met die instrumenten.

Wat je al weet

Het deel van jaar 2 behandelde de retrosynthetische analyse (doelmolecuul, disconnectie, synthon, synthetisch equivalent, functionele-groepsinterconversie), orthogonale beschermende groepen, de aldolreactie, de robinsonannulatie, de wittigreactie en de chemie van iminiumionen; het deel van jaar 1 beschermende groepen en rendementen. Hoofdstuk 28, Hoofdstuk 26 en Hoofdstuk 21 leverden de moderne sleutelstappen.

30.1 Een synthese meten

Definitie 30.1 (Totaalsynthese)

Een totaalsynthese maakt een complex molecuul, vaak een natuurstof, uit eenvoudige commerciële verbindingen. Een formele synthese maakt een intermediair van een eerdere totaalsynthese, wat de route op papier voltooit. Een semisynthese vertrekt van een natuurlijke verbinding die al dicht bij het doelmolecuul ligt.

Definitie 30.2 (Opbouw van een route)

Bij een lineaire synthese werkt elke stap in op het product van de vorige; bij een convergente synthese worden afzonderlijke fragmenten parallel gemaakt en laat samengevoegd. De langste lineaire reeks (LLS) is het grootste aantal stappen van een uitgangsstof tot het doelmolecuul. Het totaalrendement is de verkregen hoeveelheid doelmolecuul gedeeld door de hoeveelheid van de beperkende uitgangsstof.

Propositie 30.3 (Totaalrendement)

Voor een reeks stappen met rendementen $y_1, \dots, y_n$ is het totaalrendement $Y = \prod_i y_i$.

Propositie 30.4 (Convergentie)

Een route van $n = 2m + 1$ stappen met gelijk rendement $y$, opgebouwd als twee takken van $m$ stappen die door één koppelingsstap samengevoegd worden, heeft langs haar langste lineaire reeks het totaalrendement $y^{m+1}$, tegenover $y^{2m+1}$ voor de lineaire route met dezelfde stappen.

Definitie 30.5 (Economieën en idealiteit)

Stapeconomie is het streven een doelmolecuul in zo weinig mogelijk stappen te bereiken; beschermgroepeconomie, het streven zo weinig mogelijk beschermings- en ontschermingsstappen te gebruiken. De idealiteit van een route is de fractie van haar stappen die het skelet opbouwen of een noodzakelijke verandering van oxidatieniveau uitvoeren: $(\text{opbouwstappen} + \text{strategische redoxstappen})/(\text{totaal aantal stappen})$.

Propositie 30.6 (Idealiteit van een route)

Een eenpotsroute die alleen skeletbindingen vormt, heeft een idealiteit van 100 %; elke bescherming, ontscherming, functionele-groepsinterconversie of niet-strategische redoxstap verlaagt haar.

30.2 Beschermende groepen en hun economie

Elke beschermende groep kost minstens twee stappen, de reagentia om haar aan te brengen en te verwijderen, en het materiaal dat bij beide verloren gaat. Een route van acht stappen bij 90 % behoudt 43 % van haar materiaal; twee beschermingen en twee ontschermingen bij elk 95 % toevoegen brengt dat op 35 %. Beschermende groepen worden orthogonaal gekozen, zodat elke groep verwijderd kan worden zonder de andere aan te tasten; beter nog wordt de volgorde van de stappen zo geschikt dat de reactieve groep niet aanwezig is, of nog niet vrijgemaakt, wanneer ze zou storen: syntheses zonder beschermende groepen zijn een doel, geen curiositeit.

Methode 30.7 (Een totaalsynthese lezen)

1. Bepaal de ringen, stereocentra en gevoelige groepen van het doelmolecuul.
2. Zoek de belangrijkste disconnecties en de reacties die ze in de voorwaartse richting tot stand brengen (strategische bindingen).
3. Tel de stappen en zoek de langste lineaire reeks; noteer de convergentie.
4. Noteer hoe elk stereocentrum vastgelegd wordt (substraatcontrole, hulpgroep, katalysator, chirale pool).
5. Som de beschermende groepen en de andere niet-ideale stappen op; bereken het totaalrendement en de idealiteit.

Methode 30.8 (Stappen tellen)

1. Een stap is één bewerking die eindigt met een geïsoleerd (of minstens opgewerkt) product; een eenpotsreeks zonder isolatie telt als één stap.
2. Tel alle stappen voor het totaal; volg voor de LLS de langste weg van een commerciële verbinding naar het doelmolecuul.
3. Vermenigvuldig de rendementen langs de LLS voor het totaalrendement.

30.3 Strategische bindingen en sleutelstappen die ringen vormen

Definitie 30.9 (Strategische binding)

Een strategische binding van een doelmolecuul is een binding waarvan de disconnectie het doelmolecuul het sterkst vereenvoudigt, meestal door een ringsysteem te splitsen of meerdere stereocentra tegelijk weg te nemen, en die een betrouwbare reactie kan vormen.

Ringvormende reacties die twee bindingen of meerdere stereocentra tegelijk maken, zijn de werkpaarden: de diels-alderreactie (twee bindingen C–C, tot vier stereocentra, stereospecifiek, Hoofdstuk 26), de robinsonannulatie (een zesring op een keton), ringsluitende metathese (Hoofdstuk 21) voor middelgrote en grote ringen, en cascades.

Definitie 30.10 (Cascadereactie)

Een cascadereactie is een reeks omzettingen waarin elke stap de functionaliteit voor de volgende maakt, zonder intermediairen te isoleren of reagentia toe te voegen.

Definitie 30.11 (Biomimetische synthese)

Een biomimetische synthese bootst de route na waarlangs een natuurstof vermoedelijk in het organisme gemaakt wordt.

De cyclisatie van squaleenoxide tot lanosterol in cellen, vier ringen en zeven stereocentra in één enzymatische cascade, inspireerde de polyeencyclisaties van William Johnson, waarin een kation dat aan één uiteinde van een zorgvuldig ontworpen polyeen ontstaat, ring na ring sluit via stoelvormige overgangstoestanden, en daarbij de trans-ringverbindingen van de steroïden vastlegt.

30.4 Mijlpaalroutes

Definitie 30.12 (Mannichreactie)

De mannichreactie is de additie van een enol of enolaat aan een iminiumion, in situ gemaakt uit een aldehyde en een primair of secundair amine, wat een $\beta$-aminocarbonylverbinding geeft.

In 1917 maakte Robert Robinson tropinon, het bicyclische hart van atropine en cocaïne, in één pot uit drie eenvoudige componenten in water, in de veronderstelling dat de plant het misschien op dezelfde manier opbouwt: $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (succinaldehyde, methylamine en acetondicarbonzuur geven tropinon).

Propositie 30.13 (Tropinon in één pot)

De eenpotssynthese van tropinon bestaat uit twee mannichreacties gevolgd door twee decarboxyleringen.

De synthese van prostaglandine $\mathrm F_{2\alpha}$ door Elias Corey (1969) maakte de retrosynthetische analyse expliciet. Een bicyclo[2.2.1]heptenon, gebouwd met een diels-alderreactie, draagt de relatieve configuratie van de substituenten van het cyclopentaan; een baeyer-villigeroxidatie (Hoofdstuk 27) en een jodolactonisatie zetten het om in het coreylacton, waaraan de twee zijketens via olefineringen gekoppeld worden. Het lacton heeft sindsdien voor veel prostaglandinegeneesmiddelen gediend.

Oseltamivir, het griepmiddel, wordt industrieel gemaakt uit shikimizuur, een verbinding uit de chirale pool die uit steranijs gewonnen en later door fermentatie geproduceerd werd: zijn zesring en stereocentra zijn al aanwezig. De route zet het ringdiol om in een epoxide, opent dat met azide, sluit een aziridine en opent dat opnieuw met azide, waarbij de twee stikstofatomen trans komen te staan; acetylering en reductie voltooien het werk. Omdat natriumazide en organische aziden giftig en op grote schaal mogelijk explosief zijn, werden later routes zonder azide ontwikkeld.

30.5 Van ontdekking tot proces

Een route die milligrammen levert voor biologische tests, is zelden degene die voor tonnen gebruikt wordt. Proceschemici zoeken routes op kosten, veiligheid en robuustheid: ze vervangen chromatografie door kristallisatie, vervangen gevaarlijke reagentia en cryogene temperaturen, verkorten de reeks, controleren met calorimetrie de thermische veiligheid van elke stap, en leggen specificaties voor onzuiverheden vast. Deze keuzes sluiten aan bij de maatstaven van Hoofdstuk 31.

In het laboratorium — Van één gram naar één kilogram

Een stap die op één gram in een rondbodemkolf uitgevoerd werd, wordt herhaald op tien gram in een reactor met mantel, een bovenroerder en een temperatuurvoeler in de vloeistof, waarbij het reactieve reagens met een gecontroleerde snelheid toegevoegd wordt terwijl men de inwendige temperatuur volgt: de vrijgezette warmte groeit met het volume, maar het oppervlak dat haar afvoert groeit alleen met het kwadraat van de afmeting. Pas als de warmtestroom en de opwerking (fasescheidingen, filtraties, drogen) zich goed gedragen, wordt de stap op een kilogram uitgevoerd.

Veiligheid

Natriumazide: dodelijk bij inslikken, zeer giftig voor in het water levende organismen; met zuren zet het waterstofazide vrij, een giftig en explosief gas, en met zware metalen (koper en lood in afvoerleidingen) vormt het explosieve aziden. Afval wordt chemisch vernietigd, nooit weggegoten.

Geschiedenis — Robinson, Woodward, Corey

Robert Robinson ontving de Nobelprijs voor de Scheikunde van 1947 voor zijn werk over alkaloïden en andere plantaardige producten; zijn tropinonsynthese van 1917 wordt nog steeds aangehaald om haar zuinigheid. De syntheses van kinine, cholesterol, chlorofyl en, met Albert Eschenmoser, vitamine $\mathrm B_{12}$ door Robert Woodward maakten van de totaalsynthese een kunst (prijs van 1965). Elias Corey formaliseerde de retrosynthetische analyse en ontving de prijs van 1990 voor de theorie en de methodologie van de organische synthese.

30.6 Oefeningen

Oefening 30.1 ★

Bereken het totaalrendement van lineaire routes van 10 en 20 stappen bij 90 % en bij 80 % per stap.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.1.

Bij 90 %: $0.9^{10} = 35$ % en $0.9^{20} = 12$ %. Bij 80 %: $0.8^{10} = 11$ % en $0.8^{20} = 1.2$ %.

Oefening 30.2 ★

Een route maakt fragment A in vijf stappen en fragment B in drie, koppelt ze, en heeft nog vier stappen nodig tot het doelmolecuul. Geef het totale aantal stappen en de langste lineaire reeks.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.2.

$5 + 3 + 1 + 4 = 13$ stappen in totaal; LLS $5 + 1 + 4 = 10$.

Oefening 30.3 ★

Geef het product van de mannichreactie van aceton, formaldehyde en dimethylamine.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.3.

4-(Dimethylamino)butan-2-on, $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$: het enol van aceton addeert aan het iminiumion $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

Oefening 30.4 ★

Geef een disconnectie volgens Diels-Alder van 4-acetylcyclohexeen, en de voorwaartse reactie.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.4.

Disconnecteer de twee ringbindingen die allylisch staan ten opzichte van de C=C: buta-1,3-dieen en but-3-een-2-on (methylvinylketon), die bij verhitting reageren.

Oefening 30.5 ★★

Een lineaire route van 21 stappen verloopt met 90 % per stap. Bereken haar totaalrendement en dat van een convergente versie met twee takken van 10 stappen en één koppeling.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.5.

Lineair: $0.9^{21} = 11$ %. Convergent: $0.9^{11} = 31$ %, bijna drie keer zoveel.

Oefening 30.6 ★★

Route A heeft 12 stappen, waarvan 7 skeletbindingen vormen en 1 een strategische reductie is; route B heeft 9 stappen, waarvan 7 skeletstappen. Bereken hun idealiteit.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.6.

A: $(7 + 1)/12 = 67$ %. B: $7/9 = 78$ %.

Oefening 30.7 ★★

Een route van acht stappen bij 90 % per stap heeft twee beschermende groepen nodig, die elk met 95 % aangebracht en verwijderd worden. Bereken het totaalrendement met en zonder die groepen.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.7.

Zonder: $0.9^8 = 43$ %. Met vier extra stappen bij 95 %: $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

Oefening 30.8 ★★

Een triol heeft een primaire, een secundaire en een tertiaire hydroxygroep. Stel beschermende groepen voor waarmee elke groep na elkaar vrijgemaakt kan worden, en hun ontschermingsomstandigheden.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.8.

Primair: een omvangrijke silylether (tert-butyldifenylsilyl), verwijderd met fluoride. Secundair: een 4-methoxybenzylether, verwijderd door oxidatie met DDQ. De tertiaire alcohol, gehinderd, kan vaak vrij blijven, of beschermd worden als een kleine silylether die door mild zuur gesplitst wordt. Elke omstandigheid laat de andere groepen ongemoeid.

Oefening 30.9 ★★

Waarom werd paclitaxel geproduceerd door semisynthese en niet via een van zijn totaalsyntheses?

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.9.

De totaalsyntheses vereisten tientallen stappen met totaalrendementen ver onder 1 %; een verbinding met het volledige ringsysteem en de meeste stereocentra, gewonnen uit de naalden van de Europese taxus, een hernieuwbare bron, wordt in enkele stappen omgezet.

Oefening 30.10 ★★★

2-Methylcyclohexaan-1,3-dion reageert met methylvinylketon in een robinsonannulatie. Duid de michael- en de aldolstap aan en geef het gevormde bicyclische enon (het keton van Wieland-Miescher).

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.10.

Michaeladditie: het enolaat van het dion (C2, tussen de carbonylgroepen) addeert aan het $\beta$-koolstofatoom van methylvinylketon, wat een triketon geeft. Aldol: het enolaat van het methylketon valt intramoleculair een carbonylgroep van de ring aan, en dehydratatie geeft het cyclohexenon: het keton van Wieland-Miescher, een bicyclisch enedion met een angulaire methylgroep.

Oefening 30.11 ★★★

Toon aan dat de convergente route van Propositie 30.4 $y^{-m}$ keer meer materiaal behoudt dan de lineaire, en bereken deze factor voor $m = 5$ en $m = 15$ bij 90 %.

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.11.

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$: bij 90 % 1.7 voor $m = 5$ en 4.9 voor $m = 15$. Hoe langer de route, hoe meer convergentie loont.

Oefening 30.12 ★★★

Waarom geven stoelvormige overgangstoestanden bij een polyeencyclisatie trans-ringverbindingen, en waarom is de geometrie (E of Z) van elke dubbele binding van belang?

Oplossing

Oplossing van Oefening 30.12.

Elke ring sluit met het kation en de aanvallende dubbele binding in een stoelvormige schikking; de additie over elke dubbele binding is anti, en de substituenten nemen pseudo-equatoriale posities in, wat elke ringverbinding trans maakt. Een dubbele binding E plaatst haar twee ketenvoortzettingen zo dat de trans-verbinding ontstaat; een binding Z zou de cis-verbinding geven: de geometrie van het polyeen codeert de stereochemie van het product.

30.7 Probleem: tropinon in één pot

Probleem 30.1

Weekendprobleem — tropinon in één pot: de drie componenten en de kloppende vergelijking, de twee mannichreacties, een vergelijking met een lange lineaire route, en de stereochemie van tropinon en zijn reductieproducten

Gegevens van het probleem: de eenpotssynthese, uitgevoerd in gebufferd water rond pH 5, geeft tropinon met 42 % rendement; een oudere lineaire route vereist 14 stappen met gemiddeld 75 %.

Deel I — Componenten en vergelijking.

1. Geef de formules van succinaldehyde, methylamine, acetondicarbonzuur en tropinon.
2. Schrijf de kloppende vergelijking op.
3. Bereken de molaire massa’s van de beginstoffen en van tropinon.
4. Bereken de atoomeconomie.
5. Waarom gebruikt men acetondicarbonzuur in plaats van aceton?
6. Waarom helpt een buffer rond neutrale pH?

Deel II — Mechanisme.

7. Schrijf de vorming van het eerste iminiumion op.
8. Toon de eerste mannichreactie.
9. Hoe ontstaat het tweede iminiumion?
10. Toon de tweede, ringsluitende mannichreactie.
11. Waarom vertrekken de twee carbonzuurgroepen als $\ce{CO2}$?
12. Tel de gevormde bindingen C–C en C–N.

Deel III — Eén pot tegenover veertien stappen.

13. Bereken het totaalrendement van de lineaire route.
14. Bereken de verhouding van het eenpotsrendement daartoe.
15. Bereken de idealiteit van de eenpotsroute.
16. Wat pleit naast het rendement nog voor de eenpotsroute?
17. Waarom noemt men de eenpotssynthese biomimetisch?
18. Noem een andere reactieklasse uit dit hoofdstuk die meerdere bindingen tegelijk vormt.

Deel IV — Stereochemie.

19. Is tropinon chiraal? Zoek zijn symmetrie-element.
20. Waarom zijn de twee bruggenhoofdkoolstofatomen toch stereocentra?
21. Reductie van het keton geeft twee alcoholen, tropine en pseudotropine. Wat is hun verband?
22. Zijn tropine en pseudotropine chiraal?
23. Waarom nadert een hydride de carbonylgroep bij voorkeur vanaf één vlak?
24. Formuleer het resultaat: de verhouding van het eenpotsrendement tot het totaalrendement van de lineaire route.

Oplossing

Oplossing van Probleem 30.1.

1. $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

2. $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

3. 86.0, 31.0 en $146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$; tropinon $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

4. $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$: 53 %.

5. Zijn centrale groepen $\ce{CH2}$, elk tussen twee carbonylgroepen, enoliseren gemakkelijk in water; aceton zelf is te zwak nucleofiel, en de activerende carboxylgroepen vertrekken achteraf.

6. De iminiumionen hebben vrij amine nodig (te veel zuur protoneert het), en het enol en de vorming van het iminiumion vereisen wat zuur: een pH rond neutraal brengt ze in evenwicht.

7. $\ce{CH3NH2}$ addeert aan één aldehydegroep; na verlies van water ontstaat het iminiumion $\ce{R-CH=N+H-CH3}$.

8. Een enolkoolstofatoom van acetondicarbonzuur valt het iminiumkoolstofatoom aan, wat een binding C–C en een secundair amine vormt.

9. Het secundaire amine condenseert met de tweede aldehydegroep van dezelfde keten, wat een cyclisch iminiumion (vijfring) geeft.

10. Het enol aan de andere kant van het keton valt het aan, wat de zesring en het bicyclische skelet sluit.

11. Elk is een $\beta$-ketozuur, dat $\ce{CO2}$ verliest via een cyclische zesledige overgangstoestand, wat het enol van het keton geeft.

12. Twee bindingen C–C en twee bindingen C–N.

13. $0.75^{14} = 0.018$: 1.8 %.

14. $42/1.78 = 24$.

15. 100 %: één stap, allemaal opbouw van bindingen.

16. Eén bewerking, water als oplosmiddel, goedkope componenten, geen beschermende groepen en bijna geen afval behalve koolstofdioxide en water.

17. De plant bouwt het tropaanskelet op uit een van een aminozuur afgeleid cyclisch iminiumion en een van acetaat afgeleide eenheid, via hetzelfde soort mannichchemie.

18. Cascades (en ringvormende cycloaddities zoals de diels-alderreactie).

19. Nee: een spiegelvlak gaat door N, zijn methylgroep, C3 en het carbonylzuurstofatoom.

20. Elk heeft vier verschillende groepen, maar ze zijn spiegelbeelden van elkaar in het eigen symmetrievlak van het molecuul: een verbinding van het mesotype.

21. Diastereomeren, die verschillen in de oriëntatie van de OH op C3 ten opzichte van de stikstofbrug.

22. Nee: het spiegelvlak blijft in beide behouden.

23. De twee vlakken van de carbonylgroep zijn niet gelijkwaardig: het ene is naar de stikstofbrug gericht, het andere naar de brug van twee koolstofatomen, en die hinderen verschillend.

24. De eenpotsroute geeft ongeveer 24 keer het totaalrendement van de lineaire route van 14 stappen.