28Asymmetrische synthese

L-DOPA, het geneesmiddel dat de symptomen van de ziekte van Parkinson verlicht, was in de jaren 1970 de eerste verbinding die industrieel door asymmetrische katalyse gemaakt werd: enkele grammen van een chiraal rodiumcomplex, opgelost met een vlakke, achirale precursor onder waterstof, gaven een product waarin de ene enantiomeer de andere ver in aantal overtrof. De twee enantiomeren van een geneesmiddel kunnen totaal verschillende effecten hebben, omdat de receptoren en enzymen die ze ontmoeten zelf chiraal zijn. Dit hoofdstuk meet de enantiomere zuiverheid, legt uit hoe een chirale omgeving kiest tussen twee spiegelbeeldige wegen, en overloopt de strategieën (chirale pool, chirale hulpgroepen, racemaatsplitsingen, metaal- en organokatalysatoren) die afzonderlijke enantiomeren maken.

Wat je al weet

Het deel van jaar 1 definieerde chiraliteit, enantiomeren, diastereomeren, racemische mengsels, de specifieke draaiing, de regels van CIP en stereoselectieve en stereospecifieke reacties; het deel van jaar 2 de katalytische hydrogenering, de epoxidatie, de dihydroxylering, imines, enamines, enolaten, de aldolreactie, de robinsonannulatie en de chromatografie. Hoofdstuk 12 gaf de vergelijking van Eyring, Hoofdstuk 21 de cyclus van Wilkinson, en Hoofdstuk 4 de as $C_2$.

28.1 Enantiomere zuiverheid meten

Definitie 28.1 (Enantiomere overmaat)

Voor een mengsel van enantiomeren in hoeveelheden $n_R \ge n_S$ is de enantiomere overmaat $\mathrm{ee} = (n_R - n_S)/(n_R + n_S)$ en de enantiomeerverhouding $\mathrm{er} = n_R/n_S$; voor diastereomeren wordt de diastereomere overmaat de op dezelfde manier gedefinieerd. De optische zuiverheid is de verhouding van de specifieke draaiing van een monster tot die van de zuivere enantiomeer.

Propositie 28.2 (ee en er)

$\mathrm{ee} = (\mathrm{er} - 1)/(\mathrm{er} + 1)$ en $\mathrm{er} = (1 + \mathrm{ee})/(1 - \mathrm{ee})$.

Een ee van 90 % is een er van 95 : 5, een ee van 98 % een er van 99 : 1. De optische zuiverheid is alleen gelijk aan de ee als de draaiing evenredig is met de samenstelling; onzuiverheden, het oplosmiddel, concentratie-effecten en de kleine draaiingen van veel verbindingen maken ze onbetrouwbaar, en men meet de ee door de enantiomeren te scheiden.

Methode 28.3 (ee uit een chiraal chromatogram)

1. Injecteer eerst het racemaat, om de twee pieken te identificeren en hun scheiding (basislijnscheiding) en gelijke oppervlakten te controleren.
2. Injecteer het monster en integreer beide pieken.
3. De enantiomeren hebben dezelfde respons in een achirale detector, zodat $\mathrm{ee} = (A_1 - A_2)/(A_1 + A_2)$; ken de pieken toe met een enantiozuivere standaard.

NMR onderscheidt enantiomeren alleen in een chirale omgeving: een chiraal solvatatiereagens vormt kortlevende diastereomere complexen waarvan de signalen verschillen, en een chirale alcohol of een chiraal amine, omgezet in zijn twee diastereomere esters met het zuur van Mosher, toont de configuratie via het patroon van de verschuivingsverschillen.

Methode 28.4 (Configuratie uit mosheresters, in grote lijnen)

1. Maak zowel de (R)- als de (S)-MTPA-ester van de alcohol.
2. Neem hun protonspectra op en bereken $\Delta\delta = \delta_S - \delta_R$ voor de protonen aan elke kant van het carbinolkoolstofatoom.
3. In de voorkeursconformatie schermt de fenylring van het zuur één kant af: protonen met $\Delta\delta > 0$ liggen aan de ene kant, die met $\Delta\delta < 0$ aan de andere, wat de twee substituenten plaatst en de configuratie geeft.

28.2 Topiciteit en stereoselectieve addities

Definitie 28.5 (Stereoselectieve reacties)

Een enantioselectieve reactie vormt de ene enantiomeer van een product in overmaat ten opzichte van de andere; een diastereoselectieve reactie vormt één diastereomeer in overmaat.

Definitie 28.6 (Topiciteit)

Twee groepen van een molecuul zijn homotoop als ze verwisseld worden door een rotatie van het molecuul (de vervanging van elk van beide geeft dezelfde verbinding), enantiotoop als ze alleen door een spiegeling verwisseld worden (de vervanging van de ene of de andere geeft enantiomeren), en diastereotoop als geen enkele symmetrieoperatie ze verwisselt (de vervanging van de ene of de andere geeft diastereomeren).

De twee waterstofatomen van een groep $\ce{CH2}$ naast een stereocentrum zijn diastereotoop: ze hebben verschillende chemische verschuivingen en koppelen met elkaar, waardoor zo’n groep in NMR vaak als twee signalen verschijnt.

Definitie 28.7 (Prochirale vlakken)

Een trigonaal koolstofatoom met drie verschillende substituenten is prochiraal: additie van een vierde, verschillende groep maakt een stereocentrum. Het vlak waarop de drie substituenten in dalende CIP-prioriteit met de klok mee lopen, is het Re-vlak; tegen de klok in, het Si-vlak.

Methode 28.8 (Re- en Si-vlakken toekennen)

1. Rangschik de drie substituenten van het trigonale atoom volgens de regels van CIP (een dubbele binding telt haar partner twee keer).
2. Kijk naar het betrokken vlak, met het trigonale vlak in het vlak van het blad.
3. Met de klok mee 1 $\to$ 2 $\to$ 3: Re; tegen de klok in: Si.
4. Om het product te benoemen, voeg je de nieuwe groep naar de kijker toe en pas je de regels van CIP toe op het nieuwe stereocentrum; een aanval op Re geeft niet altijd R.

Definitie 28.9 (Model van Felkin-Anh en chelatiecontrole)

Het model van Felkin-Anh voorspelt de belangrijkste diastereomeer van een nucleofiele additie aan een carbonylgroep naast een stereocentrum: de grootste groep op dat centrum staat loodrecht op het carbonylvlak, en het nucleofiel nadert anti ten opzichte ervan, langs de kleinste groep, volgens het traject van Bürgi-Dunitz. Bij chelatiecontrole vergrendelt een metaalion dat zowel aan het carbonylzuurstofatoom als aan een donorgroep op het stereocentrum gebonden is de conformatie, en addeert het nucleofiel aan het minst gehinderde vlak van de chelaatring.

Propositie 28.10 (Selectiviteit volgens Felkin-Anh)

Voor een $\alpha$-chiraal aldehyde of keton zonder chelerende groep is het belangrijkste product dat wat het model van Felkin-Anh voorspelt (een empirisch model, ondersteund door berekeningen).

Bewijs. Op dit niveau zonder bewijs aangenomen. ∎

28.3 Strategieën

Definitie 28.11 (Chirale pool)

De chirale pool is de verzameling goedkope, enantiozuivere natuurlijke verbindingen (aminozuren, suikers, terpenen, hydroxyzuren) die als uitgangsstoffen gebruikt worden, waarbij hun stereocentra in het doelmolecuul terechtkomen.

Definitie 28.12 (Chirale hulpgroep)

Een chirale hulpgroep is een enantiozuivere groep die tijdelijk aan een substraat gekoppeld wordt om de stereochemie van een reactie te sturen, en daarna verwijderd en teruggewonnen wordt.

Bij de alkyleringen van Evans wordt een oxazolidinon, gemaakt uit een aminozuur, geacyleerd; het lithium- of natriumenolaat, gechelateerd aan de carbonylgroep van de hulpgroep, wordt door een alkylhalogenide aangevallen aan het vlak dat van de substituent van de hulpgroep afgekeerd is, wat één diastereomeer geeft, vaak met een de boven 95 %; hydrolyse maakt daarna het chirale zuur en de hulpgroep vrij.

Definitie 28.13 (Racemaatsplitsingen)

De racemaatsplitsing is de scheiding van een racemaat in zijn enantiomeren, klassiek door diastereomere zouten met een enantiozuiver zuur of een enantiozuivere base te kristalliseren. Bij een kinetische racemaatsplitsing reageren de twee enantiomeren met verschillende snelheden met een chiraal reagens of een chirale katalysator, met selectiviteit $s = k_{\mathrm{snel}}/k_{\mathrm{traag}}$. Bij een dynamische kinetische racemaatsplitsing gaan de enantiomeren van het substraat snel in elkaar over terwijl een van beide reageert.

Stelling 28.14 (Vergelijking van Kagan)

Bij een kinetische racemaatsplitsing van een racemaat door reacties van de eerste orde met selectiviteit $s$ zijn de omzetting $c$ en de ee van het resterende substraat verbonden door

$$s = \frac{\ln[(1 - c)(1 - \mathrm{ee})]}{\ln[(1 - c)(1 + \mathrm{ee})]}.$$

Propositie 28.15 (Dynamische kinetische racemaatsplitsing)

Als de enantiomeren van het substraat veel sneller in elkaar overgaan dan elk van beide reageert, kan het hele racemaat omgezet worden in één productenantiomeer, met een ee die bepaald wordt door $s$: $\mathrm{er} = s$.

Methode 28.16 (Een strategie kiezen)

1. Als de stereocentra van het doelmolecuul in een goedkope natuurlijke verbinding bestaan, vertrek je van de chirale pool.
2. Gebruik voor een eenmalige synthese, of om een centrum betrouwbaar naast een carbonylgroep te plaatsen, een hulpgroep, ten koste van twee extra stappen.
3. Als het racemaat goedkoop is en de ongewenste enantiomeer gerecycleerd of geracemiseerd kan worden, splits het dan (klassiek, kinetisch of dynamisch).
4. Zoek op grote schaal een asymmetrische katalysator: één stereocentrum per katalytische cyclus, geen stoichiometrisch chiraal afval.

28.4 Asymmetrische katalyse met metalen

Definitie 28.17 (Asymmetrische katalyse)

Asymmetrische katalyse is enantioselectieve synthese met een chirale katalysator die in kleine hoeveelheid gebruikt wordt; bij metaalkatalysatoren komt de chiraliteit meestal van een chiraal ligand.

Stelling 28.18 (Selectiviteit uit energie)

Als twee enantiomere producten via diastereomere overgangstoestanden met gelijke pre-exponentiële factoren gevormd worden, onomkeerbaar en onder kinetische controle, is $\mathrm{er} = \exp(\Delta\Delta G^\ddagger/RT)$, waarin $\Delta\Delta G^\ddagger$ het verschil is van hun gibbsenergieën van activering.

Bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ vereist een ee van 99 % (er 199) een $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$, ongeveer de energie van één waterstofbrug; bij $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ volstaat $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.

Propositie 28.19 (Liganden met symmetrie $C_2$)

Een chiraal ligand met symmetrie $C_2$ halveert het aantal diastereomere overgangstoestanden dat vergeleken moet worden, omdat de twee coördinatieplaatsen die het vrijlaat gelijkwaardig zijn.

Knowles gebruikte chirale monofosfines, daarna het difosfine DIPAMP met symmetrie $C_2$, met rodium om een enamide te hydrogeneren tot het beschermde aminozuur van L-DOPA; het BINAP van Noyori hydrogeneert met ruthenium ketonen en gefunctionaliseerde alkenen, en, gecombineerd met een chiraal diamine, eenvoudige ketonen met een zeer hoge ee. Bij de hydrogenering van enamiden met rodium komt het belangrijkste product van het minder stabiele, minoritaire complex van katalysator en substraat, dat veel sneller met waterstof reageert: de selectiviteit wordt bepaald in de overgangstoestanden, niet door de populaties van de intermediairen (het principe van Curtin-Hammett).

Definitie 28.20 (Sharplessepoxidatie)

De sharplessepoxidatie is de enantioselectieve epoxidatie van allylalcoholen door tert-butylhydroperoxide, gekatalyseerd door titaan(IV)isopropoxide met een enantiozuiver diethyltartraat; de alcohol bindt aan titaan, dat het zuurstofatoom aflevert aan één vlak van het alkeen, gekozen door het tartraat.

Hetzelfde idee, een metaal dat door een goedkoop natuurlijk ligand in een chirale holte gehouden wordt, geeft de asymmetrische dihydroxylering van alkenen volgens Sharpless met osmium en kinaalkaloïden als liganden. Als het ligand niet enantiozuiver is, hoeft de ee van het product niet evenredig te zijn met die van het ligand: aggregaten van twee liganden, met verschillende activiteiten voor homochirale en heterochirale paren, geven niet-lineaire effecten, soms nuttige versterkingen.

28.5 Organokatalyse

Definitie 28.21 (Organokatalyse)

Organokatalyse is katalyse door kleine organische moleculen zonder metalen. Bij enaminekatalyse zet een secundair amine een keton of aldehyde om in een nucleofiel enamine; bij iminiumkatalyse zet het een $\alpha,\beta$-onverzadigd aldehyde om in een elektrofiel iminiumion met een verlaagde LUMO.

Proline, een goedkoop aminozuur, katalyseert intramoleculaire aldolreacties van triketonen met een hoge ee (de ketonen van Hajos-Parrish en Wieland-Miescher, sinds de jaren 1970 gebruikt voor steroïdsyntheses) en, zoals in 2000 aangetoond, intermoleculaire aldolreacties van aceton met aldehyden. Chirale imidazolidinonen werken via iminiumionen in diels-alderreacties en geconjugeerde addities; chirale fosforzuren, sterke brønstedzuren met een chirale holte, activeren imines door protonering. Organokatalysatoren zijn stabiel tegenover lucht en water en laten geen metaal in het product achter.

In het laboratorium — Een chirale HPLC-analyse

Een chirale kolom, silica bekleed met een cellulose- of amylosederivaat, wordt in evenwicht gebracht met een mengsel van hexaan en isopropanol. Eerst wordt het racemaat geïnjecteerd en de oplosmiddelverhouding bijgesteld tot de twee pieken tot op de basislijn gescheiden zijn; daarna wordt het monster, opgelost in het eluens bij ongeveer een milligram per milliliter, geïnjecteerd, en worden de pieken geïntegreerd bij een golflengte waar beide absorberen.

Veiligheid

tert-Butylhydroperoxide: ontvlambaar, zelfontledend bij verhitting, giftig bij contact met de huid, bijtend, sensibiliserend, verdacht van het veroorzaken van genetische defecten; het wordt als oplossing gebruikt, koel bewaard, nooit geconcentreerd, en overtollig peroxide wordt vóór de opwerking vernietigd. Titaan(IV)isopropoxide: ontvlambaar, irriterend, ontleed door vocht.

Geschiedenis — Twee prijzen voor asymmetrische katalyse

William Knowles, Ryoji Noyori en Barry Sharpless deelden de Nobelprijs voor de Scheikunde van 2001 voor chiraal gekatalyseerde hydrogeneringen en oxidaties. Benjamin List en David MacMillan, die in 2000 aangetoond hadden dat kleine organische moleculen enantioselectieve reacties even breed konden katalyseren als metaalcomplexen, ontvingen de prijs van 2021.

28.6 Oefeningen

Oefening 28.1 ★

Zet om: ee 80 % naar er; er 99 : 1 naar ee; ee 50 % naar het percentage van elke enantiomeer.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.1.

ee 80 %: $\mathrm{er} = 1.8/0.2 = 9$ (90 : 10). er 99 : 1: $\mathrm{ee} = 98/100 = 98$ %. ee 50 %: 75 % en 25 %.

Oefening 28.2 ★

Een chiraal HPLC-chromatogram toont voor de twee enantiomeren pieken met oppervlakten 1840 en 60. Bereken de ee.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.2.

$(1840 - 60)/(1840 + 60) = 0.937$: ee 93.7 %, een er van $1840/60 = 31$.

Oefening 28.3 ★

Ken het Re- en het Si-vlak toe van het carbonylkoolstofatoom van propanal, en benoem de alcohol die ontstaat door additie van een methylnucleofiel aan het Re-vlak.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.3.

Prioriteiten O $>$ ethyl $>$ H. Getekend met O boven, ethyl linksonder en H rechtsonder is het voorvlak Si, het achtervlak Re. Een methylgroep die vanaf het Re-vlak toegevoegd wordt, met de prioriteiten OH $>$ ethyl $>$ methyl $>$ H in het product, geeft (R)-butan-2-ol.

Oefening 28.4 ★

Zijn de twee methyleenprotonen van ethanol homotoop, enantiotoop of diastereotoop? En die van de groep $\ce{CH2}$ van 2-butanol?

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.4.

Ethanol: enantiotoop (verwisseld door het spiegelvlak van het molecuul; dezelfde verschuiving in een achiraal oplosmiddel). Butan-2-ol: diastereotoop (naast een stereocentrum; verschillende verschuivingen).

Oefening 28.5 ★★

Bereken de $\Delta\Delta G^\ddagger$ die nodig is voor 99 % ee bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ en bij $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, en de ee die bij $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ gegeven wordt door een katalysator die bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ 80 % ee geeft (dezelfde $\Delta\Delta G^\ddagger$).

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.5.

er 199: $RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ bij $298\,\mathrm{K}$, $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ bij $195\,\mathrm{K}$. 80 % ee bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ is er 9, $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 9 = 5.45\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$; bij $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ is $\mathrm{er} = \eu^{5450/(8.314 \times 195.15)} = 28.7$, ee 93 %.

Oefening 28.6 ★★

Een monster van een amine heeft $[\alpha]_D = -12.0$ onder omstandigheden waarin de zuivere enantiomeer (S) $-15.0$ heeft (gegevens van de oefening). Geef zijn optische zuiverheid en de percentages van de enantiomeren, in de veronderstelling dat de draaiing evenredig is met de samenstelling. Waarom is deze meting minder betrouwbaar dan chromatografie?

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.6.

Optische zuiverheid $12.0/15.0 = 80$ %: 90 % (S) en 10 % (R). Een kleine draaiing, onzuiverheden, concentratie- en oplosmiddeleffecten, en een niet-lineair verband tussen draaiing en samenstelling maken ze onbetrouwbaar; chromatografie scheidt en telt de enantiomeren rechtstreeks.

Oefening 28.7 ★★

Bij een door lipase gekatalyseerde acetylering van een racemische alcohol heeft de resterende alcohol bij 60 % omzetting een ee van 90 %. Bereken $s$.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.7.

$s = \ln(0.40 \times 0.10)/\ln(0.40 \times 1.90) = -3.22/-0.274 = 12$.

Oefening 28.8 ★★

Voorspel het epoxide dat uit (E)-hex-2-een-1-ol ontstaat met L-($+$)-diethyltartraat, en met D-($-$)-diethyltartraat.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.8.

Met L-($+$)-diethyltartraat (2S,3S)-2,3-epoxyhexaan-1-ol; met D-($-$)-diethyltartraat de enantiomeer, (2R,3R).

Oefening 28.9 ★★

(S)-2-fenylpropanal wordt behandeld met methylmagnesiumbromide. Voorspel met het model van Felkin-Anh de belangrijkste diastereomeer.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.9.

L = fenyl, M = methyl, S = H. Voor het aldehyde (S) heeft de reactieve conformeer de fenylgroep loodrecht op het carbonylvlak en het waterstofatoom naast de weg van het nucleofiel, dat anti ten opzichte van fenyl aanvalt. Het uitwerken van de configuraties geeft (2S,3S)-3-fenylbutan-2-ol als belangrijkste diastereomeer.

Oefening 28.10 ★★★

Toon aan dat bij een kinetische racemaatsplitsing de ee van het product bij lage omzetting naar $(s - 1)/(s + 1)$ gaat, en bereken die voor $s = 20$. Waarom is een kinetische racemaatsplitsing beter om het substraat te zuiveren dan om het product te maken?

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.10.

In het begin zijn de twee enantiomeren in gelijke hoeveelheden aanwezig, zodat de producten ontstaan in de verhouding $k_{\mathrm{snel}} : k_{\mathrm{traag}} = s$: $\mathrm{ee}_p = (s - 1)/(s + 1)$, 0.905 voor $s = 20$. Naarmate de reactie vordert, raakt de snelle enantiomeer uitgeput en daalt de ee van het product, terwijl de ee van het substraat naar 1 stijgt: het substraat kan altijd gezuiverd worden door verder te gaan; het product niet.

Oefening 28.11 ★★★

Een keton met een racemiseerbaar stereocentrum naast de carbonylgroep wordt gereduceerd door een enzym met $s = 99$, terwijl de racemisatie snel is. Welk rendement en welke ee kunnen bereikt worden? Vergelijk met hetzelfde enzym zonder racemisatie, gestopt bij 50 % omzetting.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.11.

Met snelle racemisatie: tot 100 % rendement, $\mathrm{er} = 99$, ee 98 %. Zonder racemisatie, bij 50 % omzetting: een rendement van hoogstens 50 %, en een ee van het product van 93 % (de ee van het substraat is dezelfde, 93 %).

Oefening 28.12 ★★★

Leg met het principe van Curtin-Hammett uit hoe het minoritaire complex van katalysator en substraat het belangrijkste product kan geven, met twee complexen in evenwicht ($K = 10$ in het voordeel van A) die reageren met $k_B/k_A = 600$.

Oplossing

Oplossing van Oefening 28.12.

Als de twee complexen sneller in elkaar overgaan dan ze reageren, is de productverhouding $k_B[\mathrm B]/(k_A[\mathrm A]) = 600/10 = 60$: het minoritaire complex B geeft 98 % van het product (ee 97 %). De selectiviteit wordt bepaald door het verschil tussen de twee overgangstoestanden, niet door de populaties van de intermediairen.

28.7 Probleem: de route naar L-DOPA

Probleem 28.1

Weekendprobleem — de route naar L-DOPA: het prochirale enamide en zijn vlakken, de energie achter 95 % ee, zuivering door kristallisatie, en wat een kinetische racemaatsplitsing nodig zou hebben gehad

Gegevens van het probleem: de door rodium gekatalyseerde hydrogenering van de enamideprecursor bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ geeft het beschermde aminozuur (S) met 95 % ee. Het ruwe product, 100 g, wordt omgekristalliseerd: de moederloog houdt de hele minoritaire enantiomeer vast en 5.0 g van de majoritaire.

Deel I — Het substraat.

1. Waarom is het enamide prochiraal? Welk koolstofatoom wordt een stereocentrum?
2. Wat zou een achirale katalysator geven?
3. Waarom is de amidegroep op het alkeen belangrijk voor de katalysator?
4. Wat doet het chirale difosfine?
5. Ontstaat het belangrijkste product uit het stabielere complex van katalysator en substraat?
6. Waarom wordt de waterstof in elk complex maar aan één vlak toegevoegd?

Deel II — Energie.

7. Geef de er voor 95 % ee.
8. Bereken $\Delta\Delta G^\ddagger$ bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$.
9. Welke ee zou dezelfde $\Delta\Delta G^\ddagger$ geven bij $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$?
10. Welke ee zou een $\Delta\Delta G^\ddagger$ die $2\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ groter is, geven bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$?
11. Vergelijk $9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ met de energie van een waterstofbrug, en becommentarieer.
12. Waarom laat men de reactie niet gewoon kouder verlopen?

Deel III — Kristallisatie.

13. Bereken de massa’s van de twee enantiomeren in het ruwe product.
14. Bereken de massa en de ee van de kristallen.
15. Bereken het rendement van de kristallisatie.
16. Waarom kan kristallisatie de ee van een monster verhogen, maar haar nooit uit een racemaat scheppen (voor een verbinding die als racemische verbinding kristalliseert)?
17. Hoe wordt de uiteindelijke ee gecontroleerd?

Deel IV — In plaats daarvan een kinetische racemaatsplitsing.

18. Wat is het maximale rendement aan één enantiomeer bij een eenvoudige kinetische racemaatsplitsing?
19. Bereken de $s$ die nodig is voor 95 % ee van het resterende substraat bij 55 % omzetting.
20. Welk rendement aan dat substraat verkrijgt men?
21. Hoe zou een dynamische kinetische racemaatsplitsing het rendement veranderen?
22. Waarom was asymmetrische hydrogenering de betere industriële keuze?
23. Waarom moet het rodium uit het geneesmiddel verwijderd worden, en hoe wordt het gemeten?
24. Formuleer het resultaat: de $\Delta\Delta G^\ddagger$ voor 95 % ee bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$.

Oplossing

Oplossing van Probleem 28.1.

1. Het alkeenkoolstofatoom dat het stikstofatoom draagt, heeft drie verschillende substituenten en twee verschillende vlakken; waterstof die eraan toegevoegd wordt, maakt van het $\alpha$-koolstofatoom van het aminozuur een stereocentrum.

2. Het racemaat: beide vlakken worden even snel aangevallen.

3. Zijn carbonylzuurstofatoom bindt samen met de binding C=C aan het rodium: het substraat wordt als chelaat vastgehouden, in een vaste geometrie die het ligand kan onderscheiden.

4. Het bouwt een chirale holte rond het metaal (symmetrie $C_2$): de twee manieren om het substraat te binden, met het ene of het andere vlak, zijn diastereomeer, met verschillende energieën en reactiviteiten.

5. Nee: het minoritaire complex reageert veel sneller met waterstof (Curtin-Hammett).

6. Het metaal zit aan één vlak van het gebonden alkeen, en de waterstofatomen worden vanaf het metaal overgedragen.

7. $\mathrm{er} = 1.95/0.05 = 39$.

8. $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 = 8.314 \times 298.15 \times 3.664 = 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.

9. $\mathrm{er} = \eu^{9082/(8.314 \times 195.15)} = 270$: ee 99.3 %.

10. $\mathrm{er} = \eu^{11082/(8.314 \times 298.15)} = 87$: ee 97.7 %.

11. Minder dan een typische waterstofbrug: een klein verschil in de sterische contacten of één zwakke interactie tussen substraat en ligand beslist over de uitkomst, en daarom zijn zulke katalysatoren moeilijk vanuit eerste beginselen te ontwerpen.

12. De snelheid daalt, waterstof lost anders op en de katalysator gedraagt zich anders bij lage temperatuur, en een grote reactor koelen kost energie.

13. 97.5 g van de enantiomeer (S) en 2.5 g van de enantiomeer (R).

14. $97.5 - 5.0 = 92.5\,\mathrm{g}$ kristallen, praktisch enantiozuiver.

15. $92.5/100 = 92.5$ % van het ruwe product (95 % van de enantiomeer (S)).

16. De kristallen nemen de overmaat enantiomeer op, terwijl het racemische deel met de minoritaire enantiomeer in oplossing blijft; uit een racemaat valt geen overmaat te verzamelen, en de kristallisatie geeft racemische kristallen.

17. Met chirale HPLC tegenover een racemische referentie.

18. 50 %: alleen de trage enantiomeer blijft over.

19. $s = \ln(0.45 \times 0.05)/\ln(0.45 \times 1.95) = -3.79/-0.131 = 29$.

20. 45 % van het racemaat (88 % van de gewenste enantiomeer die in het begin aanwezig was, bij 95 % ee).

21. Met een snelle racemisatie van het substraat zou het rendement 100 % kunnen naderen.

22. Ze zet al de goedkope achirale precursor om in de juiste enantiomeer, met een katalysator in zeer kleine hoeveelheden en zonder enantiomeer weg te gooien.

23. Rodium is giftig en zijn resten in geneesmiddelen zijn beperkt tot enkele ppm; ze worden gemeten met massaspectrometrie met inductief gekoppeld plasma.

24. 95 % ee bij $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ komt overeen met $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 \approx 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.