Universitaire scheikunde — jaar 3 · Bachelor Year 3

29Heterocyclische chemie

Een kop koffie bevat cafeïne, opgebouwd uit twee gecondenseerde ringen met vier stikstofatomen, en haar aroma komt van tientallen furanen, pyrrolen, pyrazinen en thiofenen die bij het branden ontstaan. De meeste geneesmiddelen in een apotheek bevatten minstens één ring met een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom erin, en hetzelfde geldt voor de basen van het DNA, heem en chlorofyl, en veel vitaminen. Dit hoofdstuk legt uit hoe een heteroatoom in een aromatische ring zijn elektronen verandert: het kan de ring armer of rijker maken dan benzeen, en dat bepaalt waar en hoe hij reageert. Het eindigt met drie klassieke manieren om zulke ringen op te bouwen.

Wat je al weet

Het deel van jaar 2 behandelde aromaticiteit en de regel van Hückel, arenen en de elektrofiele aromatische substitutie via het intermediair van Wheland, activerende en sturende groepen, aminen en hun basiciteit, imines, enamines, tautomeren en de nucleobasen; het deel van jaar 1 de $\mathrm pK_a$ , nucleofielen, elektrofielen en uittredende groepen. Hoofdstuk 26 gaf de sigmatrope omlegging [3,3].

Een kop koffie en gebrande bonen: cafeïne, een purine, en veel van de aromamoleculen die bij het branden ontstaan, zijn heterocycli.

29.1 Aromatische heterocycli

Definitie 29.1 (Heterocycli)

Een heterocyclus is een ringverbinding met minstens één ander atoom dan koolstof in de ring; een heteroaromatische verbinding is een aromatische heterocyclus, zoals pyridine, pyrrool, furaan of thiofeen.

Propositie 29.2 (Zes $\pi$ -elektronen)

Pyridine, pyrrool, furaan, thiofeen en imidazool hebben elk zes $\pi$ -elektronen in een vlakke, cyclische, geconjugeerde ring, en zijn aromatisch volgens de regel van Hückel.

Bewijs. Pyridine: vijf koolstofatomen en het stikstofatoom geven elk één elektron p; het vrije elektronenpaar van stikstof zit in een $sp^2$ -orbitaal in het vlak van de ring, buiten het $\pi$ -systeem: $5 + 1 = 6$ . Pyrrool: vier koolstofatomen geven er elk één en het stikstofatoom, gebonden aan H in het vlak, plaatst zijn vrije elektronenpaar in zijn orbitaal p: $4 + 2 = 6$ . Furaan en thiofeen: zoals pyrrool, waarbij het heteroatoom een van zijn twee vrije elektronenparen geeft (het andere ligt in het vlak). Imidazool: het stikstofatoom N–H geeft er twee, het pyridineachtige stikstofatoom één, de drie koolstofatomen drie: 6. Zes is $4n + 2$ met $n = 1$ . ∎

De π-systemen van pyridine en pyrrool, schuin gezien: één orbitaal p per ringatoom, loodrecht op de ring. Bij pyridine wijst het vrije elektronenpaar van stikstof (de lob in het vlak, bij het stikstofatoom) in het vlak van de ring naar buiten en kan het vrij een proton binden; bij pyrrool geeft het stikstofatoom, dat in het vlak een waterstofatoom draagt, zijn vrije elektronenpaar aan het aromatische sextet. — De $\pi$ -systemen van pyridine en pyrrool, schuin gezien: één orbitaal p per ringatoom, loodrecht op de ring. Bij pyridine wijst het vrije elektronenpaar van stikstof (de lob in het vlak, bij het stikstofatoom) in het vlak van de ring naar buiten en kan het vrij een proton binden; bij pyrrool geeft het stikstofatoom, dat in het vlak een waterstofatoom draagt, zijn vrije elektronenpaar aan het aromatische sextet.

Definitie 29.3 ( $\pi$ -rijke en $\pi$ -arme heterocycli)

Een $\pi$ -rijke heterocyclus, zoals pyrrool, furaan of thiofeen, heeft zes $\pi$ -elektronen op vijf atomen en een hogere $\pi$ -elektronendichtheid op zijn koolstofatomen dan benzeen; een $\pi$ -arme heterocyclus, zoals pyridine, heeft een elektronegatief ringatoom dat $\pi$ -dichtheid van de koolstofatomen wegtrekt.

Propositie 29.4 (Basiciteit)

Pyridine is een matige base en pyrrool bijna geen; als pyrrool in sterk zuur geprotoneerd wordt, neemt het het proton op koolstof op, niet op stikstof.

Beargumenteerd. Het vrije elektronenpaar van pyridine ligt buiten het $\pi$ -systeem: het protoneren ervan kost geen aromaticiteit, en pyridinium heeft $\mathrm pK_a = 5.2$ ; het is minder basisch dan piperidine (het stikstofatoom van pyridinium is $sp^2$ , met meer karakter s, en houdt zijn paar steviger vast: piperidinium 11.1). Het protoneren van het stikstofatoom van pyrrool zou zijn vrije elektronenpaar uit het sextet halen en de aromaticiteit vernietigen; alleen zeer sterke zuren protoneren pyrrool überhaupt, op C2, waar het kation nog wat delokalisatie behoudt ( $\mathrm pK_a$ ongeveer $-4$ ). Imidazool heeft beide soorten stikstof: het wordt geprotoneerd op het pyridineachtige stikstofatoom, en zijn symmetrische kation wordt door resonantie gestabiliseerd ( $\mathrm pK_a$ 7.0), de reden waarom histidine in enzymen als zuur en als base werkt. 4-(Dimethylamino)pyridine is nog basischer ( $\mathrm pK_a$ 9.6): de aminogroep duwt haar vrije elektronenpaar de ring in en naar het ringstikstofatoom. ∎

De dipoolmomenten vertellen hetzelfde verhaal: pyridine ( $2.19\,\mathrm{D}$ ) heeft zijn negatieve uiteinde op stikstof, terwijl bij pyrrool ( $1.84\,\mathrm{D}$ ) de donatie van het vrije paar aan de ring het negatieve uiteinde op de ring en het positieve op stikstof legt. Bij furaan ( $0.66\,\mathrm{D}$ ) en thiofeen ( $0.55\,\mathrm{D}$ ) heffen de twee effecten, $\sigma$ -onttrekking en $\pi$ -donatie, elkaar bijna op.

Proton-NMR van pyridine, pyrrool en furaan in deuterochloroform, gesynthetiseerd uit gemeten verschuivingen als enkelvoudige lijnen (koppelingen weggelaten), met oppervlakten gelijk aan het aantal protonen. Het π-arme pyridine heeft zijn signalen H2/6 en H4 ver laagveld van dat van benzeen; het π-rijke pyrrool en furaan hebben de meeste van hun signalen hoogveld ervan; de protonen naast het heteroatoom zijn altijd het sterkst ontschermd. — Proton-NMR van pyridine, pyrrool en furaan in deuterochloroform, gesynthetiseerd uit gemeten verschuivingen als enkelvoudige lijnen (koppelingen weggelaten), met oppervlakten gelijk aan het aantal protonen. Het $\pi$ -arme pyridine heeft zijn signalen H2/6 en H4 ver laagveld van dat van benzeen; het $\pi$ -rijke pyrrool en furaan hebben de meeste van hun signalen hoogveld ervan; de protonen naast het heteroatoom zijn altijd het sterkst ontschermd.

29.2 Pyridine

Pyridine weerstaat elektrofiele substitutie: het elektrofiel ontmoet een ring die armer is aan elektronen dan benzeen, en, in het zuur dat meestal aanwezig is, een pyridiniumion waarvan de positieve lading het afstoot. Nitrering vereist zeer krachtige omstandigheden en geeft het 3-isomeer met een laag rendement.

Propositie 29.5 (Elektrofiele substitutie op C3)

Elektrofiele aanval op pyridine gebeurt op C3: aanval op C2 of C4 geeft een intermediair van Wheland waarvan een van de resonantiestructuren de positieve lading op een stikstofatoom met maar zes elektronen eromheen zet.

Bewijs. In het kation uit aanval op C2 (of C4) is de positieve lading verdeeld over C3, C5 en N1 (of C3, C5 en N1): een resonantiestructuur met een elektronenarm stikstofatoom met zes elektronen, zeer ongunstig voor een elektronegatief atoom. Aanval op C3 verdeelt de lading alleen over C2, C4 en C6. Alle drie de kationen zijn minder stabiel dan dat van benzeen, maar aanval op C3 is het minst slecht. ∎

Definitie 29.6 (Pyridine-N-oxide)

Een pyridine-N-oxide, gemaakt door pyridine met een peroxyzuur te oxideren, heeft een groep $\mathrm{N^+{-}O^-}$ waarvan het zuurstofatoom elektronen teruggeeft aan C2 en C4; het ondergaat elektrofiele substitutie op C4, waarna het zuurstofatoom verwijderd wordt.

Definitie 29.7 (Nucleofiele aromatische substitutie)

Nucleofiele aromatische substitutie ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ ) vervangt een uittredende groep op een elektronenarme aromatische ring door een nucleofiel, via additie gevolgd door eliminatie. Het anionische additie-intermediair is een meisenheimercomplex.

Propositie 29.8 ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ op C2 en C4)

Halogeenpyridinen ondergaan $\mathrm S_\mathrm NAr$ gemakkelijk op C2 en C4 en maar traag op C3, omdat additie op C2 of C4 de negatieve lading op het stikstofatoom zet.

Bewijs. Additie op C2 maakt C2 $sp^3$ en laat vier $\pi$ -elektronen plus het binnenkomende paar verdeeld over N1, C3 en C5 (of voor C4: C3, C5 en N1): één resonantiestructuur heeft de negatieve lading op het elektronegatieve stikstofatoom. Additie op C3 verdeelt haar alleen over C2, C4 en C6, allemaal koolstofatomen. ∎

Nucleofiele substitutie van 2-chloorpyridine: het nucleofiel addeert aan C2, wat een anionisch intermediair geeft waarvan de negatieve lading grotendeels op het ringstikstofatoom zit (één resonantiestructuur getekend); daarna vertrekt chloride en wordt de aromatische ring hersteld.

Propositie 29.9 (Additie-eliminatie)

Voor een reactie $\mathrm S_\mathrm NAr$ waarvan de additiestap snelheidsbepalend is, is $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$ , en is fluoride de beste uittredende halogenidegroep.

Beargumenteerd. De snelheid is die van de bimoleculaire additie. De binding koolstof-halogeen wordt in die stap niet verbroken; wat telt, is hoeveel het halogeen de energie van de anionische overgangstoestand verlaagt door elektronen te onttrekken, en fluor, het meest elektronegatief, doet dat het sterkst: de volgorde F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I, omgekeerd aan die van $\mathrm S_\mathrm N2$ . ∎

Definitie 29.10 (Chichibabinreactie)

De chichibabinreactie is de aminering van pyridine op C2 door natriumamide: het amide-ion addeert aan C2, en een hydride-ion gaat verloren, als diwaterstof na reactie met het product.

Pyridine en DMAP dienen ook als basen en als nucleofiele katalysatoren: bij acyleringen met zuuranhydriden valt DMAP eerst het anhydride aan, wat een acylpyridiniumion geeft dat zijn acylgroep veel sneller aan de alcohol overdraagt dan het anhydride zelf. Pyridinen, bipyridinen en fenantrolinen behoren tot de meest gebruikte liganden van de coördinatiechemie.

29.3 Vijfringen

Propositie 29.11 (Elektrofiele substitutie van pyrrool op C2)

Pyrrool, furaan en thiofeen ondergaan elektrofiele substitutie vooral op C2, omdat het kation uit aanval op C2 drie resonantiestructuren heeft en dat uit aanval op C3 er maar twee.

Bewijs. Na aanval op C2 kan de positieve lading op C3 zitten, op C5, of op stikstof, waar ze via het vrije elektronenpaar gedeeld wordt en elk atoom een octet behoudt (derde structuur). Na aanval op C3 kan ze alleen op C2 of op stikstof zitten: de lading is minder gedelokaliseerd (zie de figuur). ∎

Intermediairen van Wheland van pyrrool (E: het elektrofiel; : positieve lading). Aanval op C2 geeft een kation met de lading op C3, op C5, of op het stikstofatoom met alle octetten volledig; aanval op C3 alleen op C2 of op stikstof. — Intermediairen van Wheland van pyrrool (E: het elektrofiel; $\oplus$ : positieve lading). Aanval op C2 geeft een kation met de lading op C3, op C5, of op het stikstofatoom met alle octetten volledig; aanval op C3 alleen op C2 of op stikstof.

Pyrrool is ongeveer even reactief als fenol of aniline: het wordt onder milde omstandigheden gebromeerd, genitreerd en geacyleerd, polymeriseert in sterk zuur, en wordt op C2 geformyleerd door het reagens van Vilsmeier uit dimethylformamide en fosforylchloride. De reactiviteit daalt in de volgorde pyrrool $>$ furaan $>$ thiofeen $>$ benzeen, volgens de bereidheid van het heteroatoom om zijn vrije elektronenpaar te delen. Furaan, het minst aromatisch, reageert ook als dieen in diels-alderreacties. Sterke basen zoals butyllithium deprotoneren furaan en thiofeen op C2, naast het heteroatoom, wat organolithiumreagentia geeft.

Methode 29.12 (De aanvalsplaats op een heterocyclus voorspellen)

Deel de ring in: $\pi$ -rijk (pyrroolachtig heteroatoom) of $\pi$ -arm (pyridineachtig stikstofatoom).
Elektrofielen: op een $\pi$ -rijke ring op C2 (C3 bij indool, waar aanval op C2 de benzeenring zou verstoren); op pyridine op C3, of op C4 via het N-oxide.
Nucleofielen: op een $\pi$ -arme ring op C2 of C4, vooral met een uittredende groep op die plaats.
Sterke basen: op de C–H naast het heteroatoom.

29.4 Gecondenseerde en biologische heterocycli

Indool, een benzeen gecondenseerd met een pyrrool, reageert met elektrofielen op C3: daar houdt het intermediair de benzeenring intact, met de lading op het stikstofatoom. Chinoline, een benzeen gecondenseerd met een pyridine, wordt door elektrofielen gesubstitueerd op zijn benzeenring en door nucleofielen op C2 en C4. De nucleobasen zijn pyrimidinen (cytosine, thymine, uracil) en purinen (adenine, guanine), een pyrimidine gecondenseerd met een imidazool. Hun oxo- en aminovormen (lactam- en aminetautomeren) overheersen over de hydroxy- en iminovormen, wat het patroon van waterstofbrugdonoren en -acceptoren op elke base vastlegt, en daarmee de basenparing.

Een basenpaar guanine-cytosine, schematisch: drie waterstofbruggen (groen) tussen het carbonylzuurstofatoom van guanine en een amino-N–H van cytosine, de N1–H van guanine en de ring-N3 van cytosine, en een amino-N–H van guanine en het carbonylzuurstofatoom van cytosine. Adenine en thymine vormen er twee.

29.5 Ringen maken

Definitie 29.13 (Synthese van Paal-Knorr)

De synthese van Paal-Knorr maakt een furaan (met zuur), een pyrrool (met een primair amine of ammoniak) of een thiofeen (met een zwavelreagens) uit een 1,4-dicarbonylverbinding.

Definitie 29.14 (Pyridinesynthese van Hantzsch)

De pyridinesynthese van Hantzsch condenseert een aldehyde, twee equivalenten van een $\beta$ -ketoester en ammoniak tot een 1,4-dihydropyridine, dat tot het pyridine geoxideerd kan worden.

Definitie 29.15 (Indoolsynthese van Fischer)

De indoolsynthese van Fischer verhit het fenylhydrazon van een aldehyde of keton met een zure katalysator: het hydrazon tautomeriseert tot een eenhydrazine, dat een sigmatrope omlegging [3,3] ondergaat; cyclisatie en verlies van ammoniak geven het indool.

De indoolsynthese van Fischer uit acetonfenylhydrazon. Zuur zet het hydrazon om in zijn eenhydrazinetautomeer; de omlegging [3,3] breekt de binding N–N en vormt een binding C–C tussen het ringkoolstofatoom ortho ten opzichte van stikstof en de eindstandige CH2; het nieuwe amine valt het imine aan, en het verlies van ammoniak geeft 2-methylindool. — De indoolsynthese van Fischer uit acetonfenylhydrazon. Zuur zet het hydrazon om in zijn eenhydrazinetautomeer; de omlegging [3,3] breekt de binding N–N en vormt een binding C–C tussen het ringkoolstofatoom *ortho* ten opzichte van stikstof en de eindstandige $\ce{CH2}$ ; het nieuwe amine valt het imine aan, en het verlies van ammoniak geeft 2-methylindool.

Methode 29.16 (Disconnecties van een heterocyclus)

Een 2,5-digesubstitueerd pyrrool, furaan of thiofeen: disconnecteer beide bindingen met het heteroatoom, terug naar een 1,4-diketon (Paal-Knorr).
Een symmetrisch 1,4-dihydropyridine met esters op C3 en C5: terug naar één aldehyde, twee $\beta$ -ketoesters en ammoniak (Hantzsch).
Een 2,3-digesubstitueerd indool: terug naar fenylhydrazine en het keton $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
Controleer de beschikbaarheid van de stukken, daarna de regiochemie als het keton niet symmetrisch is.

Definitie 29.17 (Bio-isoster)

Een bio-isoster is een groep die een andere vervangt in een geneesmiddelmolecuul met behoud van de biologische activiteit, omdat ze een gelijkaardige grootte, vorm en verdeling van waterstofbruggen en lading heeft, zoals een tetrazool in plaats van een carbonzuur, of een pyridine in plaats van een benzeenring.

In het laboratorium — Een pyrrool volgens Paal-Knorr

Hexaan-2,5-dion, aniline en een katalytische hoeveelheid 4-tolueensulfonzuur worden onder reflux verhit in tolueen in een kolf met een dean-starkopvanger: het gevormde water wordt als azeotroop meegevoerd en verzamelt zich in de zijarm, wat de condensatie tot volledigheid drijft. Wanneer er geen water meer afgescheiden wordt, wordt de oplossing gewassen met waterige natriumwaterstofcarbonaat, gedroogd en ingedampt, en wordt het 2,5-dimethyl-1-fenylpyrrool omgekristalliseerd.

Veiligheid

Pyridine: zeer ontvlambaar, schadelijk langs alle wegen, met een sterke geur; gebruikt in een zuurkast. Fenylhydrazine: giftig langs alle wegen, kan kanker en genetische defecten veroorzaken, beschadigt het bloed bij herhaalde blootstelling, sensibiliserend, zeer giftig voor in het water levende organismen; het wordt met handschoenen in een zuurkast afgewogen, en zijn afval wordt gescheiden ingezameld.

Geschiedenis — Twee klassieke ringsyntheses

Emil Fischer beschreef zijn indoolsynthese in 1883, in dezelfde jaren als zijn werk over de suikers en de purinen; Arthur Hantzsch publiceerde zijn pyridinesynthese in 1881. Beide worden nog gebruikt: de synthese van Fischer voor de triptanen tegen migraine, de synthese van Hantzsch voor de dihydropyridinecalciumkanaalblokkers die hoge bloeddruk behandelen.

29.6 Oefeningen

Oefening 29.1 ★

Tel de $\pi$ -elektronen van oxazool, thiazool, pyrimidine en purine, en zeg welke vrije elektronenparen tot het $\pi$ -systeem behoren.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.1.

Oxazool: O geeft er twee (één vrij elektronenpaar in het $\pi$ -systeem, één in het vlak), N één, de drie koolstofatomen drie: 6. Thiazool: hetzelfde met S: 6. Pyrimidine: één van elk van de zes atomen, beide vrije elektronenparen van stikstof in het vlak: 6. Purine: negen atomen, waarbij het stikstofatoom N–H er twee geeft en de andere elk één: 10, een hückelgetal ( $4n + 2$ , $n = 2$ ).

Oefening 29.2 ★

Rangschik pyridine, pyrrool, imidazool, piperidine en DMAP naar basiciteit, met hun $\mathrm pK_a$ -waarden.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.2.

Piperidine (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazool (7.0) $>$ pyridine (5.2) $\gg$ pyrrool (ongeveer $-4$ , geprotoneerd op koolstof).

Oefening 29.3 ★

Geef het belangrijkste product van de monobromering van pyrrool, van furaan en van indool.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.3.

2-Broompyrrool (pyrrool is zo reactief dat het gemakkelijk meervoudig gebromeerd wordt); 2-broomfuraan; 3-broomindool.

Oefening 29.4 ★

Geef de producten van de reactie van Paal-Knorr van hexaan-2,5-dion met alleen zuur, met methylamine, en met fosforpentasulfide.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.4.

2,5-Dimethylfuraan; 1,2,5-trimethylpyrrool; 2,5-dimethylthiofeen.

Oefening 29.5 ★★

2-Chloorpyridine reageert met natriummethoxide in methanol bij $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; 3-chloorpyridine nauwelijks. Verklaar, en geef het product.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.5.

2-Methoxypyridine. Additie van methoxide op C2 zet de negatieve lading van het meisenheimercomplex op stikstof; op C3 kan ze alleen over koolstofatomen verdeeld worden, zodat het intermediair, en de overgangstoestand ervoor, veel hoger in energie liggen.

Oefening 29.6 ★★

Geef het product van de chichibabinreactie van pyridine en teken het additie-intermediair.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.6.

2-Aminopyridine (als natriumzout, daarna geprotoneerd bij de opwerking). Het amide-ion addeert op C2, wat een anionisch $\sigma$ -adduct geeft met H en $\ce{NH2}$ op C2 en de negatieve lading op het ringstikstofatoom; het verliest hydride, dat een proton van de aminogroep opneemt en als $\ce{H2}$ vertrekt.

Oefening 29.7 ★★

Pyridine-N-oxide wordt op C4 genitreerd. Verklaar met resonantiestructuren, en zeg hoe 4-nitropyridine verkregen wordt.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.7.

Het zuurstofatoom van het N-oxide geeft een vrij elektronenpaar terug aan de ring: resonantiestructuren dragen een negatieve lading op C2, C4 en C6. Elektrofielen vallen C4 aan (C2 ligt dicht bij het positief geladen stikstofatoom). Het zuurstofatoom wordt daarna verwijderd met fosfortrichloride, wat 4-nitropyridine geeft.

Oefening 29.8 ★★

2-Hydroxypyridine bestaat in water vooral als 2-pyridon. Teken beide tautomeren en leg uit waarom het pyridon toch aromatisch is.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.8.

2-Hydroxypyridine (een OH op C2) en 2-pyridon (N–H en C=O). Het pyridon behoudt zes $\pi$ -elektronen in de ring: zijn zwitterionische resonantiestructuur, met $\mathrm{O^-}$ en een $\mathrm{N^+}$ dat zijn vrije elektronenpaar deelt, is een pyridiniumolaat; het is een amide waarvan het vrije elektronenpaar van stikstof het sextet vervolledigt, en de sterke waterstofbruggen van C=O en N–H begunstigen het in water.

Oefening 29.9 ★★

Geef de componenten van een synthese van Hantzsch van het 1,4-dihydropyridine met methylesters op C3 en C5, methylgroepen op C2 en C6 en een 2-nitrofenylgroep op C4.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.9.

2-Nitrobenzaldehyde, twee equivalenten methylacetoacetaat, en ammoniak: de calciumkanaalblokker nifedipine.

Oefening 29.10 ★★★

Butanon geeft bij de synthese van Fischer met fenylhydrazine twee verschillende indolen. Geef beide, en zeg hoe de zuursterkte hun verhouding verandert.

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.10.

Het eenhydrazine naar de groep $\ce{CH2}$ (inwendig, sterker gesubstitueerd) geeft 2,3-dimethylindool; dat naar de methylgroep (eindstandig) geeft 2-ethylindool. Zwakke zuren geven vooral het eerste, via het stabielere eenhydrazine; sterkere zuren verhogen het aandeel 2-ethylindool.

Oefening 29.11 ★★★

Leg uit waarom 4-fluornitrobenzeen en 2-fluorpyridine sneller met nucleofielen reageren dan de overeenkomstige chloriden, in tegenstelling tot substraten voor $\mathrm S_\mathrm N2$ .

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.11.

Bij $\mathrm S_\mathrm NAr$ is de snelheidsbepalende stap de additie, die de binding C–X niet verbreekt; het elektronegatievere fluor stabiliseert de anionische overgangstoestand en het meisenheimercomplex sterker. Bij $\mathrm S_\mathrm N2$ breekt de binding C–X in de overgangstoestand, en vertrekt de zwakke binding C–I het snelst.

Oefening 29.12 ★★★

Leg met de synthetische spectra van het hoofdstuk uit hoe je pyridine, pyrrool en furaan uit elkaar zou houden aan de hand van hun proton-NMR, en voorspel het spectrum van thiofeen (verschuivingen $7.33\,\mathrm{ppm}$ en $7.12\,\mathrm{ppm}$ ).

Oplossing

Oplossing van Oefening 29.12.

Pyridine: drie signalen in de verhouding 2 : 1 : 2, het eerste rond $8.6\,\mathrm{ppm}$ . Pyrrool: twee gelijke signalen bij 6.7 en $6.2\,\mathrm{ppm}$ en een brede N–H rond $8.1\,\mathrm{ppm}$ . Furaan: twee gelijke signalen bij 7.4 en $6.4\,\mathrm{ppm}$ , zonder N–H. Thiofeen: twee gelijke signalen bij 7.33 en $7.12\,\mathrm{ppm}$ , dicht bij elkaar, tussen die van furaan.

29.7 Probleem: een indool bouwen

Probleem 29.1

Weekendprobleem — een indool bouwen: het fenylhydrazon van aceton, het eenhydrazine en zijn omlegging [3,3], het verlies van ammoniak, en de keuze tussen twee indolen met butanon

Gegevens van het probleem: 10.0 g fenylhydrazine reageert met een overmaat aceton, en het hydrazon wordt met zinkchloride verhit.

Deel I — Het hydrazon.

Schrijf de vorming van acetonfenylhydrazon op.
Waarom is het een condensatie van het imine-type, en waarom is een spoor zuur nuttig?
Welk stikstofatoom van fenylhydrazine valt de carbonylgroep aan, en waarom?
Bereken de molaire massa van fenylhydrazine en de gebruikte hoeveelheid.
Bereken de theoretische massa hydrazon.

Deel II — Het eenhydrazine en de stap [3,3].

Teken de eenhydrazinetautomeer.
Welke zes atomen vormen de cyclische overgangstoestand van de omlegging [3,3]?
Welke binding breekt en welke vormt zich?
Hoeveel elektronen nemen deel, en is de stap thermisch toegestaan?
Wat doet het zinkchloride?
Waarom moet de aromaticiteit van de benzeenring daarna hersteld worden?

Deel III — De ring sluiten.

Welk amine valt welk koolstofatoom aan om de vijfring te sluiten?
Welk klein molecuul vertrekt, en wat drijft de laatste stap?
Schrijf de totaalvergelijking op, van hydrazon tot 2-methylindool.
Bereken de molaire massa van 2-methylindool.
Bereken de theoretische massa 2-methylindool.
Waar zou 2-methylindool door een elektrofiel gesubstitueerd worden, en waarom?

Deel IV — Butanon.

Teken de twee eenhydrazinen van butanonfenylhydrazon.
Geef de twee indolen waartoe ze leiden.
Welk eenhydrazine is sterker gesubstitueerd, en welk ontstaat in sterk zuur?
Welk indool overheerst met een zwak zuur, en waarom?
Waarom kan acetaldehydefenylhydrazon niet goed indool zelf geven?
Wat betekent het regiochemische probleem voor de synthese van een geneesmiddel?
Formuleer het resultaat: de theoretische massa 2-methylindool uit 10.0 g fenylhydrazine.

Oplossing

Oplossing van Probleem 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$ .

2. Het aminestikstofatoom addeert aan het carbonylkoolstofatoom, waarna water verloren gaat, zoals bij de vorming van een imine; zuur activeert de carbonylgroep en maakt van de OH van het adduct een uittredende groep.

3. De eindstandige $\ce{NH2}$ : het vrije elektronenpaar van het andere stikstofatoom is geconjugeerd met de fenylring en sterker gehinderd.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$ .

5. Het hydrazon $\ce{C9H12N2}$ , $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$ .

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$ .

7. Het ringkoolstofatoom ortho, het koolstofatoom ipso, de twee stikstofatomen, het hydrazonkoolstofatoom en de eindstandige $\ce{CH2}$ .

8. De binding N–N breekt; een binding C–C vormt zich tussen het koolstofatoom ortho en de $\ce{CH2}$ .

9. Zes elektronen, alle componenten suprafaciaal: thermisch toegestaan.

10. Als lewiszuur katalyseert het de tautomerisatie, bindt het een stikstofatoom en verzwakt het de binding N–N, en helpt het ammoniak vertrekken.

11. Het koolstofatoom ortho is $sp^3$ geworden, met een waterstofatoom: het verlies van dat proton herstelt de benzeenring, een sterke drijvende kracht.

12. De gevormde aniline- $\ce{NH2}$ valt het iminekoolstofatoom aan en sluit de vijfring (een 2-amino-indoline).

13. Ammoniak; de vorming van de aromatische pyrroolring van indool drijft de stap.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$ .

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$ .

17. Op C3, de meest nucleofiele positie van indool, die hier vrij is; aanval daar houdt de benzeenring in het intermediair intact.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (eindstandig) en $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (inwendig).

19. 2-Ethylindool en 2,3-dimethylindool.

20. Het inwendige is sterker gesubstitueerd; sterke zuren verhogen het aandeel van het eindstandige.

21. 2,3-Dimethylindool, via het stabielere, sterker gesubstitueerde eenhydrazine.

22. Acetaldehyde condenseert met zichzelf en de route via het eenhydrazine geeft lage rendementen; indool wordt in plaats daarvan gemaakt uit het hydrazon van pyrodruivenzuur, wat indool-2-carbonzuur geeft, dat gedecarboxyleerd wordt.

23. Een mengsel van regio-isomeren moet gescheiden worden, wat rendement kost; een symmetrisch keton of een route die de regiochemie vastlegt, verdient de voorkeur.

24. 10.0 g fenylhydrazine kan hoogstens $12.1\,\mathrm{g}$ 2-methylindool geven.

Begrippen gedefinieerd in dit hoofdstuk

Bekijk alle 852 begrippen in de begrippenlijst