Biologia universitária — 1.º ano · Bachelor Year 1

16Biossínteses e a célula integrada

Às oito da manhã um fígado está transformando o açúcar do café da manhã em glicogênio e em gordura; às três da manhã seguinte o mesmo fígado está fabricando açúcar a partir dos aminoácidos do músculo e o despejando no sangue para um encéfalo que não come há nove horas. Nada mudou nas enzimas; o que mudou foi quais delas estão ligadas. Os capítulos anteriores desmontaram as moléculas da célula; este as remonta — as sínteses de açúcares, de glicogênio, de gorduras e de aminoácidos — e pergunta então como uma célula, e um organismo, decidem a cada instante que vias funcionam. A resposta é um pequeno conjunto de moedas compartilhadas, algumas enzimas nas encruzilhadas, e hormônios que contam a cada célula o estado do todo.

16.1 Do que uma síntese precisa

Proposição 16.1 (As três exigências do anabolismo)

Toda biossíntese precisa de esqueletos de carbono, retirados de um punhado de intermediários da glicólise e do ciclo de Krebs; de poder redutor, fornecido como NADPH; e de energia, fornecida como ATP. O catabolismo e o anabolismo se encontram, portanto, nas mesmas encruzilhadas — glicose-6-fosfato, triose-fosfato, piruvato, acetil-CoA, $\alpha$ -cetoglutarato, oxaloacetato —, mas funcionam com enzimas separadas nas etapas irreversíveis, de modo que cada sentido possa ser acionado de forma independente, e usam coenzimas separadas para os elétrons: o NADH, mantido oxidado, para retirar elétrons no catabolismo; o NADPH, mantido reduzido, para entregá-los na síntese.

Definição 16.2 (A via das pentoses-fosfato)

A via das pentoses-fosfato do citosol oxida a glicose-6-fosfato a ribulose-5-fosfato e $\mathrm{CO_2}$ , reduzindo dois $\mathrm{NADP^+}$ a NADPH; o ramo não oxidativo dela então interconverte açúcares fosfatados de cinco, quatro, seis e sete carbonos, de modo que a célula possa fabricar ribose-5-fosfato para os nucleotídeos quando precisa de pentoses, NADPH quando precisa de poder redutor (síntese de gordura, defesa contra oxidantes), ou os dois, e devolver o restante à glicólise. Ela é a principal fonte de NADPH nas células animais; nas plantas as reações luminosas do cloroplasto fornecem NADPH durante o dia.

As encruzilhadas do metabolismo. Seis eixos das vias centrais (azul) recebem combustíveis e reservas (laranja) e abastecem todas as biossínteses (verde). A gliconeogênese (vermelho) sobe pelo meio do mapa.

16.2 Fabricar glicose: a gliconeogênese

Definição 16.3 (Gliconeogênese)

A gliconeogênese fabrica glicose a partir de precursores não glicídicos — lactato, piruvato, glicerol e os esqueletos de carbono de quase todos os aminoácidos — no fígado (e um pouco no rim). Ela roda a glicólise de trás para a frente nas sete etapas reversíveis dela e contorna as três irreversíveis com enzimas diferentes: o piruvato é carboxilado a oxaloacetato (na mitocôndria, um ATP) e descarboxilado a fosfoenolpiruvato (um GTP); a frutose-1,6-bisfosfato é hidrolisada a frutose-6-fosfato; a glicose-6-fosfato é hidrolisada a glicose livre, que deixa a célula. Por glicose: 6 equivalentes de ATP e 2 NADH, contra os 2 ATP que a glicólise rende — o preço de subir um caminho que desce.

A glicólise e a gliconeogênese compartilham sete reações reversíveis e diferem em três irreversíveis, cada uma contornada por uma enzima própria. Enzimas separadas significam controles separados: o fígado pode ligar um sentido e desligar o outro.

Proposição 16.4 (O que pode e o que não pode virar glicose)

O lactato, o glicerol e os aminoácidos que rendem piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs (todos menos a leucina e a lisina) podem ser transformados em glicose. Os ácidos graxos não podem, nos animais: a $\beta$ -oxidação deles dá acetil-CoA, cujos dois carbonos entram no ciclo e saem como dois $\mathrm{CO_2}$ antes que se ganhe qualquer oxaloacetato, de modo que não há rota líquida do acetil-CoA ao açúcar. As plantas, os fungos e as bactérias possuem o ciclo do glioxilato, um atalho que pula as duas descarboxilações e permite a uma semente oleaginosa em germinação transformar a gordura dela no açúcar de que a plântula precisa. Um mamífero em jejum, ao contrário, precisa fabricar a glicose dele a partir de proteína.

Exemplo 16.5 (O ciclo de Cori)

Um músculo em disparada fermenta glicogênio a lactato, que entra no sangue; o fígado capta o lactato, oxida-o a piruvato, fabrica glicose a partir dele a 6 ATP por glicose, e devolve a glicose ao sangue para que o músculo a use de novo. O músculo ganhou 2 ATP por glicose sem oxigênio e passou uma conta de 6 ao fígado, que a paga com oxigênio e com calma: a “dívida de oxigênio” de uma disparada é quitada em boa parte no fígado.

16.3 Armazenar: glicogênio e gordura

Definição 16.6 (Síntese de glicogênio)

A glicose é armazenada como glicogênio por meio da ativação da glicose-6-fosfato a UDP-glicose (um UTP), que a glicogênio-sintase acrescenta às extremidades não redutoras da árvore existente; uma enzima ramificadora corta e reinsere cadeias curtas para formar as ramificações $\alpha(1{\to}6)$ (Capítulo 10). A sintase e a fosforilase são reguladas em sentidos opostos pelos mesmos sinais: a fosforilação que liga a fosforilase desliga a sintase, de modo que a árvore nunca é construída e desmontada ao mesmo tempo.

Definição 16.7 (Síntese de ácidos graxos)

Os ácidos graxos são fabricados no citosol a partir do acetil-CoA exportado da mitocôndria. A acetil-CoA-carboxilase, a etapa regulada, o carboxila (um ATP) a malonil-CoA; a ácido graxo sintase então acrescenta dois carbonos de cada vez, a partir do malonil-CoA, a uma cadeia em crescimento, reduzindo cada acréscimo com dois NADPH, até que o palmitato (C16) seja liberado: 8 acetil-CoA, 7 ATP e 14 NADPH por palmitato. O alongamento e a dessaturação no retículo endoplasmático produzem os demais ácidos; a esterificação com glicerol-3-fosfato (vindo da triose-fosfato) produz os triglicerídeos. A via não é a $\beta$ -oxidação invertida: as enzimas são outras, o compartimento é outro, há malonil-CoA em vez de acetil-CoA, NADPH em vez de $\mathrm{FADH_2}$ e NADH — e o malonil-CoA bloqueia o transporte de ácidos graxos para dentro da mitocôndria, de modo que uma célula não fabrica gordura e a queima ao mesmo tempo.

Exemplo 16.8 (Gordura a partir de açúcar)

Um fígado que recebe mais glicose do que consegue armazenar como glicogênio fabrica gordura: glicose a piruvato a acetil-CoA (perdendo um terço do carbono como $\mathrm{CO_2}$ e ganhando ATP), acetil-CoA a palmitato ao custo desse ATP e do NADPH da via das pentoses-fosfato, e palmitato a triglicerídeo enviado ao tecido adiposo. Cerca de $15\,\%$ da energia do açúcar se perde na conversão; o resto é armazenado de forma nove vezes mais compacta que o glicogênio (Capítulo 9). O inverso — gordura em açúcar — é impossível.

16.4 Nitrogênio: aminoácidos e nucleotídeos

Definição 16.9 (Assimilação de nitrogênio, transaminação)

O amônio entra na matéria orgânica quase inteiramente pelo glutamato: a glutamato-desidrogenase o acrescenta ao $\alpha$ -cetoglutarato, e a glutamina-sintetase acrescenta um segundo à cadeia lateral do glutamato (um ATP), formando glutamina. A partir desses dois doadores, as transaminases (aminotransferases, com uma coenzima derivada da vitamina B $_6$ ) transferem o grupo amino para qualquer $\alpha$ -cetoácido, construindo aminoácidos a partir dos esqueletos de carbono das vias centrais: a família do glutamato a partir do $\alpha$ -cetoglutarato, a família do aspartato a partir do oxaloacetato, e a alanina e a serina a partir do piruvato e do 3-fosfoglicerato. As plantas e as bactérias fabricam os vinte; os animais perderam as vias longas de nove deles, os aminoácidos essenciais, e os tiram do alimento. As mesmas transaminases, rodando ao contrário, retiram o nitrogênio dos aminoácidos excedentes para a excreção como amônia (peixes), ureia (mamíferos) ou ácido úrico (aves, insetos).

Exemplo 16.10 (Nucleotídeos)

Um anel de purina é montado sobre a ribose-5-fosfato a partir de glicina, aspartato, duas glutaminas, duas unidades de um carbono e $\mathrm{CO_2}$ , ao custo de seis ATP; uma pirimidina, a partir de aspartato e de carbamoil-fosfato. Os desoxinucleotídeos são feitos a partir dos ribonucleotídeos pela redução do açúcar, com NADPH. Uma célula prestes a se dividir fabrica cerca de $10^{10}$ nucleotídeos em uma hora; os fármacos que bloqueiam essas sínteses — metotrexato, 5-fluorouracila — param primeiro as células em divisão, e é por isso que eles tratam o câncer.

16.5 O mamífero integrado

Proposição 16.11 (Alimentado e em jejum)

Os órgãos dividem o trabalho. Depois de uma refeição, a insulina do pâncreas manda o fígado armazenar glicose como glicogênio e converter o excedente em gordura, os músculos captarem glicose e armazenarem glicogênio, e o tecido adiposo captar gordura; a glicose do sangue, que subiu a $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , volta a $5\,$ em duas horas. Entre as refeições, o glucagon manda o fígado degradar o glicogênio dele e, à medida que ele se esgota, fabricar glicose a partir de lactato, glicerol e aminoácidos, e manda o tecido adiposo liberar ácidos graxos, que os músculos e o fígado queimam no lugar da glicose; o encéfalo, que não queima gordura, fica com os $120\,\mathrm{g}$ de glicose por dia dele. Num jejum de dias o fígado transforma ácidos graxos em corpos cetônicos, ácidos pequenos que o encéfalo consegue usar, e a demanda de glicose — e da proteína que a fabrica — cai em dois terços. Os mecanismos hormonais pertencem ao volume do Ano 2; a lógica metabólica é a deste capítulo.

A glicose do sangue ao longo de um dia. Cada refeição a eleva por duas horas enquanto a insulina move o armazenamento; entre as refeições e ao longo da noite, o glucagon a mantém perto de 5\, mmol/ L a partir do glicogênio do fígado e da gliconeogênese. O valor de referência se mantém dentro de um fator dois. — A glicose do sangue ao longo de um dia. Cada refeição a eleva por duas horas enquanto a insulina move o armazenamento; entre as refeições e ao longo da noite, o glucagon a mantém perto de $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ a partir do glicogênio do fígado e da gliconeogênese. O valor de referência se mantém dentro de um fator dois.

Um lóbulo hepático: lâminas de hepatócitos que irradiam de uma veia central, banhadas pelo sangue vindo do intestino. Essas células armazenam glicogênio, fabricam glicose, constroem gordura e corpos cetônicos, e descartam o nitrogênio — a central metabólica do corpo.

Método 16.12 (Ler um estado metabólico)

Pergunte que combustível está abundante: glicose alta significa armazenamento (glicogênio e depois gordura); glicose baixa significa mobilização.
Acompanhe os sinais: a insulina ativa as sintases e inativa a fosforilase e a lipase; o glucagon faz o inverso — quase tudo pela fosforilação das mesmas enzimas (Capítulo 13).
Confira as encruzilhadas: o ATP e o citrato bloqueiam a PFK e abrem a gliconeogênese; o AMP faz o oposto; o malonil-CoA bloqueia a queima de gordura enquanto gordura está sendo fabricada; o acetil-CoA ativa a carboxilase que inicia a gliconeogênese.
Distribua os órgãos: fígado (armazena, fabrica e exporta glicose; fabrica cetonas e ureia), músculo (armazena glicogênio para si, exporta lactato e alanina), tecido adiposo (armazena e libera gordura), encéfalo (queima glicose e depois cetonas).

16.6 A planta integrada

Proposição 16.13 (Fonte e dreno)

De dia os cloroplastos de uma folha exportam triose-fosfato para o citosol, onde ela é transformada em sacarose para a exportação pelo floema (Capítulo 24) até as raízes, os frutos e as pontas em crescimento; o que o floema não consegue levar é guardado no cloroplasto como amido, uma reserva transitória, e mobilizado à noite para manter a sacarose fluindo. Onde o fígado de um mamífero decide entre glicogênio e exportação por hormônios, uma folha decide entre amido e sacarose pelo nível de fosfato no citosol, que controla o exportador do envoltório do cloroplasto. Uma planta regula pelas concentrações dos próprios metabólitos, órgão a órgão; o mamífero acrescenta um comando nervoso e hormonal sobre o conjunto.

Uma folha variegada antes e depois do teste do iodo: o amido (azul-escuro) só foi fabricado onde havia clorofila. As regiões brancas, que importaram sacarose das verdes, não fabricaram amido próprio.

Exemplo 16.14 (O amido de uma noite)

Uma folha reserva como amido cerca de metade do que fixa durante o dia e o degrada a uma velocidade quase constante ao longo da noite, de modo que a reserva se esgota pouco antes do amanhecer: encurte a noite artificialmente e sobra amido; alongue-a e a planta passa fome nas últimas horas. A velocidade é ajustada na primeira hora de escuridão ao tamanho da reserva e à duração esperada da noite — uma computação feita com enzimas e um relógio, numa célula sem encéfalo.

16.7 Exercícios

Exercício 16.1 ★

Cite as três coisas de que uma biossíntese precisa e a via que fornece a maior parte do NADPH de uma célula animal.

Solução

Solução de Exercício 16.1.

Esqueletos de carbono (vindos das vias centrais), poder redutor (NADPH) e energia (ATP). A via das pentoses-fosfato.

Exercício 16.2 ★

Liste as três etapas irreversíveis da glicólise e a enzima que contorna cada uma na gliconeogênese.

Solução

Solução de Exercício 16.2.

A hexoquinase, contornada pela glicose-6-fosfatase; a fosfofrutoquinase, pela frutose-1,6-bisfosfatase; a piruvato-quinase, pela piruvato-carboxilase mais a PEP-carboxiquinase.

Exercício 16.3 ★

A partir da figura da glicose sanguínea, leia o pico depois do café da manhã, o tempo para voltar a $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ e o menor valor da noite.

Solução

Solução de Exercício 16.3.

Pico de cerca de $7.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ uma hora depois da refeição; de volta a $5\,$ depois de cerca de três horas; mínimo de cerca de $4.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ antes do café da manhã.

Exercício 16.4 ★

Por que uma semente de girassol em germinação consegue fabricar açúcar a partir do óleo dela e um ser humano em jejum não consegue?

Solução

Solução de Exercício 16.4.

A semente tem o ciclo do glioxilato, que transforma dois acetil-CoA num ácido de quatro carbonos sem perder carbono como $\mathrm{CO_2}$ , e a partir desse ácido fabrica açúcar. Aos animais faltam as duas enzimas do atalho: o acetil-CoA deles entra no ciclo de Krebs e os dois carbonos dele saem como $\mathrm{CO_2}$ antes que apareça qualquer oxaloacetato líquido.

Exercício 16.5 ★★

Calcule o custo em ATP de fabricar uma glicose a partir de dois lactatos, e o custo líquido de uma volta do ciclo de Cori (o músculo ganha 2, o fígado gasta 6). Quem paga, e com o quê?

Solução

Solução de Exercício 16.5.

Seis equivalentes de ATP (duas carboxilações, dois GTP, dois ATP na etapa do fosfoglicerato) por glicose. Líquido por ciclo: $2 - 6 = -4$ ATP. Quem paga é o fígado, com oxigênio, depois da disparada — o músculo tomou emprestado um ATP que não conseguia fabricar a tempo em aerobiose.

Exercício 16.6 ★★

Um palmitato precisa de 8 acetil-CoA, 7 ATP e 14 NADPH. Quantas moléculas de glicose precisam passar pela glicólise e pela piruvato-desidrogenase para fornecer o acetil-CoA, e quantas pela via das pentoses-fosfato (2 NADPH cada) para fornecer o NADPH?

Solução

Solução de Exercício 16.6.

Cada glicose dá 2 acetil-CoA: 4 glicoses. Cada glicose que passa pelo ramo oxidativo dá 2 NADPH: 7 glicoses. Onze glicoses para um palmitato — quatro fornecem carbono e sete fornecem elétrons.

Exercício 16.7 ★★

Explique por que a síntese de ácidos graxos e a $\beta$ -oxidação usam enzimas diferentes, compartimentos diferentes e coenzimas diferentes, e como o malonil-CoA impede que elas funcionem ao mesmo tempo.

Solução

Solução de Exercício 16.7.

Enzimas diferentes permitem que cada sentido seja ligado ou desligado de forma independente; compartimentos diferentes (o citosol para a síntese, a matriz para a oxidação) separam os dois conjuntos de intermediários; o NADPH é mantido reduzido para a síntese enquanto o NAD é mantido oxidado para a degradação, de modo que cada sentido é termodinamicamente favorecido no lugar dele. O malonil-CoA, o primeiro intermediário comprometido com a síntese, inibe a lançadeira da carnitina que carrega os ácidos graxos para dentro da mitocôndria: enquanto gordura está sendo fabricada, nenhuma é queimada.

Exercício 16.8 ★★

Escreva a transaminação da alanina com o $\alpha$ -cetoglutarato e cite os produtos. Que sentido funciona depois de uma refeição rica em proteína, e qual num jejum?

Solução

Solução de Exercício 16.8.

Alanina $+ \alpha$ -cetoglutarato $\rightleftharpoons$ piruvato $+$ glutamato. Depois de uma refeição rica em proteína, a alanina excedente entrega o nitrogênio dela ao glutamato (para a direita), para o descarte como ureia, e o carbono dela vira combustível ou glicose. Num jejum, a proteína muscular é degradada e os grupos amino dela são recolhidos no piruvato como alanina (para a esquerda, no músculo), enviados ao fígado, e ali reconvertidos em piruvato e em glicose.

Exercício 16.9 ★★

Um paciente não tem glicose-6-fosfatase. Preveja os efeitos sobre a glicose sanguínea entre as refeições, sobre o tamanho do fígado e sobre o lactato do sangue, com justificativas.

Solução

Solução de Exercício 16.9.

O fígado não consegue liberar glicose livre: a glicose do sangue cai perigosamente entre as refeições (hipoglicemia). A glicose-6-fosfato se acumula e é desviada para o glicogênio, que o fígado não consegue mobilizar para o sangue: o fígado aumenta de tamanho, cheio de glicogênio. O excesso de glicose-6-fosfato também desce a glicólise até o lactato, que sobe no sangue.

Exercício 16.10 ★★★

O encéfalo precisa de $120\,\mathrm{g}$ de glicose por dia e $1\,\mathrm{g}$ de proteína rende $0.55\,\mathrm{g}$ de glicose. Calcule a proteína que uma pessoa em jejum perderia por dia para alimentar o encéfalo apenas pela gliconeogênese, e o músculo que isso representa ( $20\,\%$ de proteína). Explique o que os corpos cetônicos mudam, se eles cortarem a necessidade de glicose do encéfalo para $40\,\mathrm{g}$ .

Solução

Solução de Exercício 16.10.

$120/0.55 = 218\,\mathrm{g}$ de proteína por dia, cerca de $1.1\,\mathrm{kg}$ de músculo. Com corpos cetônicos, $40/0.55 = 73\,\mathrm{g}$ de proteína, $360\,\mathrm{g}$ de músculo: a perda cai em dois terços, e a sobrevivência com a reserva de gordura passa de semanas a meses.

Exercício 16.11 ★★★

A insulina ativa a glicogênio-sintase e inativa a glicogênio-fosforilase; o glucagon faz o inverso. Explique por que os dois não podem estar ativos ao mesmo tempo, o que aconteceria se estivessem (calcule o ATP desperdiçado por ciclo: um UTP para acrescentar uma glicose, nenhum para retirá-la), e para que esse “ciclo fútil” serve nas mamangavas que aquecem os músculos de voo.

Solução

Solução de Exercício 16.11.

A mesma cascata de fosforilação ativa uma e inativa a outra, de modo que o sinal que abre uma válvula fecha a outra. Se as duas estivessem ativas, cada glicose acrescentada (um UTP, equivalente a um ATP) e retirada (de graça) custaria um ATP por volta e não produziria nada além de calor. A mamangava roda exatamente um ciclo desses (sobre a frutose-6-fosfato) nos músculos de voo dela antes da decolagem numa manhã fria, queimando ATP como aquecedor até que o músculo esteja quente o bastante para voar.

Exercício 16.12 ★★★

“Uma célula não tem um plano; ela tem válvulas.” Discuta em um parágrafo: o controle alostérico e hormonal das enzimas das encruzilhadas, o papel de enzimas separadas para sentidos opostos, e o que emerge delas e se parece com um plano.

Solução

Solução de Exercício 16.12.

Cada enzima de encruzilhada responde apenas às moléculas que a cercam — ATP, AMP, citrato, acetil-CoA, um fosfato colocado nela por uma quinase — e abre ou fecha conforme isso; enzimas separadas para os dois sentidos fazem com que abrir um sentido feche o outro. Nenhuma enzima sabe do café da manhã nem do encéfalo; e no entanto a soma dessas respostas locais é que o fígado armazena depois de uma refeição, libera à noite e poupa proteína num jejum: uma estratégia coerente, sem estrategista. O “plano” é a ligação das válvulas, escolhida pela seleção, e os hormônios que ajustam muitas válvulas de uma vez são o que faz o organismo agir como um só.

16.8 Problema: Vinte e quatro horas de um ser humano

Problema 16.1

Problema de fim de semana — um dia sem café da manhã: as reservas pesadas, o encéfalo alimentado, a proteína contada e a gordura mobilizada, terminando nas horas de jejum que o glicogênio do fígado consegue cobrir

Um adulto de $70\,\mathrm{kg}$ gasta $8.4\,\mathrm{MJ}$ por dia ( $100\,\mathrm{W}$ em média) e contém: glicogênio hepático $100\,\mathrm{g}$ , glicogênio muscular $400\,\mathrm{g}$ , gordura $12\,\mathrm{kg}$ , proteína $10\,\mathrm{kg}$ (dos quais $6\,\mathrm{kg}$ no músculo). O encéfalo usa $120\,\mathrm{g}$ de glicose por dia ( $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ ); os demais tecidos dependentes de glicose (hemácias, medula renal), $40\,\mathrm{g}$ . Energia: carboidrato $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , gordura $38\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , proteína $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ ; $1\,\mathrm{g}$ de proteína rende $0.55\,\mathrm{g}$ de glicose por gliconeogênese; $1\,\mathrm{g}$ de gordura rende $0.1\,\mathrm{g}$ de glicose (a partir do glicerol dela).

Parte I — As reservas.

Calcule a energia contida em cada uma das quatro reservas, em megajoules, e os dias de gasto que cada uma representa.
Qual reserva consegue fornecer glicose diretamente ao sangue? Por que não o glicogênio muscular?
Calcule a glicose total de que o corpo precisa por dia para os tecidos dependentes de glicose.
Calcule a glicose do próprio sangue ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , $5\,\mathrm{L}$ , $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) e os minutos em que ela alimentaria só o encéfalo.
Que fração do gasto diário é a glicose do encéfalo?
Depois de uma refeição, o glicogênio do fígado está cheio e a glicose do sangue ainda subindo. Cite o destino seguinte da glicose e o hormônio que o comanda.

Parte II — A noite. A última refeição termina às 20:00; a partir daí só o fígado fornece a glicose do sangue.

A $160\,\mathrm{g}$ de glicose por dia, qual é a demanda horária dos tecidos dependentes de glicose?
Quanto tempo duram $100\,\mathrm{g}$ de glicogênio hepático nessa velocidade, se nada mais fornecer glicose?
Na verdade a gliconeogênese fornece cerca de um terço da glicose desde as primeiras horas. Recalcule a duração do glicogênio.
A que hora da manhã o glicogênio do fígado se esgota, por cada uma das estimativas?
Os músculos, enquanto isso, queimam ácidos graxos. Calcule a gordura oxidada ao longo da noite ( $12\,\mathrm{h}$ ) se eles responderem por $60\,\%$ do gasto de repouso e queimarem apenas gordura.

Parte III — O dia seguinte, sem comer.

Com o glicogênio esgotado, os $160\,\mathrm{g}$ de glicose precisam vir da gliconeogênese. Calcule a proteína necessária por dia e a massa de músculo que ela representa.
Calcule o ATP que o fígado gasta para fabricar $160\,\mathrm{g}$ de glicose a partir de piruvato (6 ATP por glicose) e a energia disso a $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ .
Calcule a contribuição do glicerol da gordura: quanta gordura é oxidada por dia se ela cobrir todo o gasto não glicídico, e quanta glicose o glicerol dela rende?
Recalcule a proteína necessária subtraindo a contribuição do glicerol.
Nessa velocidade, quantos dias até que metade do músculo tenha desaparecido?
A partir do terceiro dia o fígado fabrica corpos cetônicos e o encéfalo tira dois terços da energia dele deles; a necessidade de glicose cai a $40\,\mathrm{g}$ para o encéfalo mais $40\,\mathrm{g}$ para o resto. Recalcule a perda de proteína por dia e os dias até perder metade do músculo.
Calcule os dias que a reserva de gordura dura a $8.4\,\mathrm{MJ}$ por dia (ela cai a $6.5\,\mathrm{MJ}$ num jejum prolongado: recalcule).
Explique por que uma pessoa em jejum morre da perda de proteína antes que a gordura acabe, e o que os corpos cetônicos adiam.

Parte IV — As válvulas.

Cite a enzima do fígado que precisa estar ativa às 03:00 e inativa às 09:00, e a que precisa fazer o inverso, no caso do glicogênio.
Cite o sinal (hormônio) que as ajusta em cada sentido, e a modificação química pela qual ele age.
Uma célula do fígado às 03:00 tem acetil-CoA alto vindo da oxidação de gordura. Cite a enzima da gliconeogênese que isso ativa e a enzima da glicólise que o ATP inibe ao mesmo tempo.
Explique por que a gliconeogênese e a glicólise, funcionando ao mesmo tempo na mesma célula, só transformariam ATP em calor, e como as enzimas separadas dos três desvios evitam isso.
Um diabético sem insulina tem glicose sanguínea alta e, ainda assim, o fígado continua fabricando glicose e corpos cetônicos. Explique o paradoxo a partir das válvulas.
Enuncie o resultado: as horas de jejum que o glicogênio do fígado cobre (com e sem gliconeogênese), a perda diária de proteína antes e depois da mudança para os corpos cetônicos, e os dias que a reserva de gordura dura.

Solução

Solução de Problema 16.1.

1. Glicogênio hepático $100\times 17 = 1.7\,\mathrm{MJ}$ , 0.2 dia; glicogênio muscular $6.8\,\mathrm{MJ}$ , 0.8 dia; gordura $12\,000\times 38 = 456\,\mathrm{MJ}$ , 54 dias; proteína $170\,\mathrm{MJ}$ , 20 dias (nunca plenamente utilizável). 2. O glicogênio hepático: o fígado tem glicose-6-fosfatase. O músculo não a tem, de modo que o glicogênio dele só rende glicose-6-fosfato para a própria glicólise. 3. $120 + 40 = 160\,\mathrm{g}$ por dia. 4. $0.005\times 5\times 180 = 4.5\,\mathrm{g}$ : a $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ , cerca de $54\,\mathrm{min}$ . 5. $120\times 17 = 2.0\,\mathrm{MJ}$ , um quarto dos $8.4\,\mathrm{MJ}$ . 6. A conversão em ácidos graxos e em triglicerídeo no fígado, exportados para o tecido adiposo; a insulina. 7. $160/24 = 6.7\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ . 8. $100/6.7 = 15\,\mathrm{h}$ . 9. O glicogênio fornece dois terços, $4.4\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ : $100/4.4 = 22\,\mathrm{h}$ . 10. Às 11:00 da manhã seguinte pela primeira estimativa, e às 18:00 pela segunda — pela noite adentro nos dois casos, com a margem dependendo de quão cedo a gliconeogênese assume. 11. Gasto de repouso ao longo de $12\,\mathrm{h}$ : $4.2\,\mathrm{MJ}$ ; $60\,\%$ disso são $2.5\,\mathrm{MJ}$ ; $2500/38 = 66\,\mathrm{g}$ de gordura. 12. $160/0.55 = 290\,\mathrm{g}$ de proteína, ou seja, $1.45\,\mathrm{kg}$ de músculo por dia. 13. $160/180 = 0.89\,\mathrm{mol}$ de glicose; a 6 ATP cada uma, são $5.3\,\mathrm{mol}$ de ATP, e a $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ , cerca de $265\,\mathrm{kJ}$ — uns $3\,\%$ dos $8.4\,\mathrm{MJ}$ do dia: fabricar a glicose é barato, e o que falta ao corpo são os esqueletos de carbono, e não a energia. 14. Gasto não glicídico $8.4 - 160\times 0.017 = 5.7\,\mathrm{MJ}$ : $5700/38 = 150\,\mathrm{g}$ de gordura, cujo glicerol dá $15\,\mathrm{g}$ de glicose. 15. $(160 - 15)/0.55 = 264\,\mathrm{g}$ de proteína, $1.3\,\mathrm{kg}$ de músculo por dia. 16. $3\,\mathrm{kg}$ de proteína muscular a $264\,\mathrm{g}$ por dia: cerca de $11\,\mathrm{d}$ . 17. $(80 - 15)/0.55 = 118\,\mathrm{g}$ de proteína, $0.6\,\mathrm{kg}$ de músculo por dia; metade do músculo em $25\,\mathrm{d}$ — e na prática a perda cai ainda mais, para $20\text{ to }30\,\mathrm{g}$ por dia, à medida que o corpo economiza. 18. $456/8.4 = 54$ dias; a $6.5\,\mathrm{MJ}$ , 70 dias. 19. A proteína não é uma reserva, e sim a maquinaria: perder um terço dela (músculos respiratórios, coração, proteínas imunes) é fatal, e a $100\,\mathrm{g}$ por dia ou mais isso acontece em poucas semanas, enquanto a gordura duraria dois meses. Os corpos cetônicos permitem que o encéfalo funcione com gordura, cortam a demanda de glicose e, com isso, a perda de proteína a um terço, e estendem a sobrevivência até o limite fixado pela gordura. 20. A glicogênio-fosforilase ativa às 03:00, e a glicogênio-sintase às 09:00. 21. O glucagon (03:00) e a insulina (09:00); a fosforilação das duas enzimas por uma cascata de quinases, revertida por uma fosfatase. 22. O acetil-CoA ativa a piruvato-carboxilase; o ATP (e o citrato) inibe a fosfofrutoquinase. 23. Glicose a piruvato rende 2 ATP; piruvato de volta a glicose custa 6: cada ida e volta queima 4 ATP sem produto nenhum. Com enzimas distintas nos três desvios, os mesmos sinais (ATP, acetil-CoA, fosforilação) ativam um conjunto e inibem o outro, de modo que só um sentido fica aberto. 24. Sem insulina as válvulas ficam ajustadas como num jejum, seja qual for a glicose: a fosforilase, a gliconeogênese e a lipólise estão ligadas, a síntese está desligada, e o fígado, “acreditando” que o corpo passa fome, despeja glicose e cetonas num sangue já cheio de glicose que os tecidos dependentes de insulina não conseguem captar. 25. Cerca de $15\,\mathrm{h}$ sem gliconeogênese e $22\,\mathrm{h}$ com ela — uma noite e uma manhã; perda de proteína de cerca de $260\,\mathrm{g}$ por dia no início e de $120\,\mathrm{g}$ (caindo mais ainda) assim que os corpos cetônicos alimentam o encéfalo; a reserva de gordura dura uns $55\text{ to }70\,\mathrm{d}$ .

Termos definidos neste capítulo

Ver todos os 479 termos do glossário