Biologia universitária — 3.º ano · Bachelor Year 3

21Endocrinologia e Homeostase

No verão de 1921 dois jovens num laboratório quente de Toronto ligaram os ductos pancreáticos de cães, esperaram o tecido digestivo definhar, moeram o que restava e injetaram o extrato num cão tornado diabético pela remoção do pâncreas. Seu açúcar no sangue caiu. Em janeiro um menino de catorze anos que morria de diabetes no Toronto General Hospital recebia o extrato e, em semanas, estava comendo, andando e ganhando peso; viveu mais treze anos. A substância, a insulina, é um peptídeo de cinquenta e um aminoácidos secretado por um por cento do pâncreas para o sangue, onde, numa concentração de algumas centenas de picomolar, diz a cada célula muscular e adiposa do corpo o que fazer com o açúcar da última refeição. Este capítulo trata desses mensageiros: o que eles são, como uma célula que nunca encontrou a glândula sabe o que a mensagem significa, como as próprias glândulas são governadas numa hierarquia de alças de retroalimentação, e como o sistema inteiro mantém a glicose, o sal, o cálcio e a temperatura do sangue dentro de alguns por cento por toda uma vida — e o que acontece, na clínica, quando uma das alças falha.

21.1 Hormônios e seus receptores

Definição 21.1 (Hormônio)

Um hormônio é uma substância liberada por uma célula no sangue que age sobre células distantes que carregam seu receptor; um sinal parácrino age sobre os vizinhos, um autócrino sobre a célula que o fez, e um neuro-hormônio é liberado por um neurônio no sangue. Às glândulas endócrinas clássicas — hipófise, tireoide, paratireoides, adrenais, ilhotas pancreáticas, gônadas — juntaram-se o coração (peptídeo natriurético), o rim (eritropoetina), a gordura (leptina), o intestino (uma dúzia de peptídeos) e o osso. Quimicamente os hormônios são de três tipos, e a química fixa o mecanismo. Os hormônios peptídicos e proteicos (insulina, hormônio do crescimento, os hormônios hipofisários) são feitos em ribossomos, estocados em grânulos, liberados por exocitose, viajam livres no plasma, não conseguem atravessar membranas e agem sobre receptores da superfície celular — acoplados a proteína G ou ligados a quinases — por segundos mensageiros, em segundos a minutos; suas meias-vidas são de minutos. Os esteroides (cortisol, aldosterona, estrógenos, testosterona, e o secosteroide vitamina D) são feitos a partir do colesterol conforme a necessidade, não estocados, viajam ligados a proteínas transportadoras, atravessam membranas e ligam receptores nucleares que são eles próprios fatores de transcrição: seus efeitos levam horas e duram dias. As aminas ficam entre os dois: a adrenalina age na superfície em um segundo; os hormônios tireoidianos, embora sejam derivados de aminoácidos, agem sobre receptores nucleares como os esteroides. Um hormônio nada significa em si: a mesma adrenalina dilata um vaso e contrai outro porque seus músculos lisos carregam subtipos diferentes de receptor, e o mesmo cortisol eleva a glicose sanguínea no fígado e suprime um linfócito porque a cromatina das duas células oferece a seu receptor genes diferentes.

Dois modos de ouvir um hormônio. Os hormônios solúveis em água param na superfície e agem por segundos mensageiros, rápidos e breves; os lipossolúveis entram, ligam um receptor que é um fator de transcrição e mudam o que a célula faz, devagar e por muito tempo.

Proposição 21.2 (Dose e resposta)

Uma célula com $R$ receptores de constante de dissociação $K_{d}$ numa concentração hormonal $H$ tem $R\,H/(K_{d} + H)$ deles ocupados, e a resposta em geral sobe com a ocupação ao longo de uma sigmoide num eixo logarítmico de dose, com metade do máximo num $\text{EC}_{50}$ que muitas vezes fica bem abaixo de $K_{d}$ : alguns por cento de ocupação dão uma resposta plena, porque o sinal é amplificado adiante (um receptor ativa muitas proteínas G, uma quinase fosforila muitos substratos), e os receptores de reserva excedentes deslocam a curva para a esquerda e tornam a célula sensível a doses baixas. A célula sintoniza sua própria sensibilidade: a exposição prolongada a um hormônio retira seus receptores da superfície (regulação negativa), o mecanismo pelo qual uma insulina persistentemente alta embota o próprio efeito da insulina; a privação os aumenta. Os hormônios circulam de $10^{-12}$ a $10^{-9}$ molar — de mil a um milhão de vezes abaixo da maioria dos metabólitos —, razão pela qual os receptores precisam ligá-los com afinidade nanomolar, e pela qual medi-los exigiu um método novo.

Demonstração. A ocupação é a isoterma de ação das massas de um sítio único de ligação. Se a resposta satura quando $n \ll R$ receptores estão ocupados, então ela é metade do máximo quando $R H/(K_{d} + H) = n/2$ , isto é, $H = K_{d}\, (n/2)/(R - n/2) \approx K_{d}\, n/(2R) \ll K_{d}$ : a EC $_{50}$ cai em proporção ao excesso de receptores. Perder receptores a eleva, que é o efeito da regulação negativa sobre a curva. ∎

Método 21.3 (Radioimunoensaio)

Para medir um hormônio em concentração picomolar (Yalow e Berson, 1959): (1) produza um anticorpo contra ele; (2) misture uma quantidade pequena e fixa de anticorpo com uma quantidade fixa de hormônio marcado radioativamente, e acrescente a amostra; (3) o hormônio não marcado da amostra compete com o marcado pelos sítios do anticorpo, de modo que quanto mais hormônio a amostra tiver, menos marcador fica ligado; (4) separe o marcador ligado do livre e conte; (5) leia a concentração da amostra numa curva-padrão feita com quantidades conhecidas. Seus descendentes trocam o isótopo por uma enzima ou um fluoróforo e usam dois anticorpos (um “sanduíche”) para ganhar especificidade; eles medem todos os hormônios deste capítulo a partir de uma gota de sangue, e fizeram da endocrinologia uma ciência quantitativa.

21.2 A hierarquia: hipotálamo e hipófise

Definição 21.4 (Os eixos)

O hipotálamo, alguns gramas de encéfalo acima da hipófise, converte informação neural — estresse, frio, duração do dia, a osmolaridade e a glicose do sangue — em ordens hormonais. Suas células neurossecretoras liberam hormônios liberadores (peptídeos: CRH, TRH, GnRH, GHRH, e o inibidor somatostatina; dopamina para a prolactina) num sistema porta privativo de vasos que os carrega, sem diluição, um centímetro abaixo até a adeno-hipófise, cujas células respondem com hormônios tróficos: ACTH para o córtex da adrenal, TSH para a tireoide, LH e FSH para as gônadas, hormônio do crescimento para o fígado e os tecidos, prolactina para a mama. Os hormônios das glândulas-alvo — cortisol, tiroxina, esteroides sexuais — retroalimentam tanto a hipófise quanto o hipotálamo para desligar suas próprias ordens: retroalimentação negativa, em três níveis. A neuro-hipófise não é uma glândula, mas os terminais axonais de neurônios hipotalâmicos, que liberam vasopressina e ocitocina direto no sangue. Cada eixo tem sua própria dinâmica: o eixo tireoidiano é lento e estável, mantendo um ponto de ajuste por anos; o eixo adrenal é pulsátil e circadiano, com o cortisol atingindo o pico antes do amanhecer e secretado em salvas a cada hora; o eixo gonadal de uma mulher roda um ciclo mensal sobre uma retroalimentação positiva que os outros não têm.

Os eixos de três níveis. Os hormônios liberadores chegam à hipófise pelos vasos porta; a hipófise comanda uma glândula; o hormônio da glândula desliga os dois níveis acima. Cada eixo tem seu ritmo e suas falhas.

Evidência. Berthold (1849) castrou galos jovens, que perderam a crista, o canto e a combatividade; reimplantar um testículo em qualquer ponto do abdome, sem seus nervos, devolveu-lhes tudo — o órgão agia pelo sangue. Harris (na década de 1950) cortou os vasos porta entre hipotálamo e hipófise em ratos: a hipófise, com seu suprimento sanguíneo restaurado por outra via, parou de responder ao estresse e os ovários pararam de ciclar; transplantar uma hipófise sob o rim a deixava inerte, mas sob o hipotálamo, onde os vasos porta voltavam a crescer para dentro dela, ela funcionava — o encéfalo governa a glândula por fatores transportados pelo sangue, e Guillemin e Schally isolaram então o primeiro deles, o TRH, de milhões de hipotálamos de ovelha e de porco (1969): três aminoácidos. ∎

Proposição 21.5 (A retroalimentação e a tireoide log-linear)

A tireoide capta iodeto e faz a tiroxina T $_{4}$ (quatro iodos), que os tecidos convertem na T $_{3}$ ativa; as duas elevam a taxa metabólica de quase toda célula, fixam a frequência cardíaca e são necessárias ao desenvolvimento do encéfalo antes e depois do nascimento. O TSH da hipófise impulsiona tanto a síntese quanto o crescimento da glândula; a T $_{4}$ suprime o TSH. A relação em regime estacionário é log-linear: o logaritmo do TSH cai em proporção à T $_{4}$ livre,

\text{TSH} = \text{TSH}_{0}\,\mathrm{e}^{-\kappa\,(T_{4} - T_{4,0})},

de modo que uma queda de um terço da T $_{4}$ livre eleva o TSH cerca de dez vezes — razão pela qual o TSH, e não a T $_{4}$ , é o exame sensível: uma glândula que começa a falhar mostra uma T $_{4}$ normal sustentada por um TSH já várias vezes acima do normal. A falência da glândula (destruição autoimune, carência de iodo) dá hipotireoidismo — com frio, lentidão e cansaço, com TSH alto e, na carência de iodo, uma glândula aumentada num bócio pelo TSH que não consegue fazê-la produzir; um anticorpo que imita o TSH dá hipertireoidismo (doença de Graves), com um paciente quente, acelerado e magro e um TSH suprimido a nada, já que o estímulo escapa da retroalimentação. Um recém-nascido sem hormônio tireoidiano desenvolve deficiência intelectual irreversível em meses, e é por isso que o TSH de todo recém-nascido é medido numa gota de sangue.

Demonstração. A produção de TSH da célula hipofisária responde à ocupação de receptores pela T $_{3}$ , ela própria proporcional à T $_{4}$ , e a resposta de uma repressão transcricional a uma variação de ocupação é multiplicativa — cada incremento de hormônio reprime a mesma fração do que resta —, de modo que $\mathrm{d}\ln\text{TSH}/\mathrm{d}T_{4} = -\kappa$ , donde a exponencial. Com $\kappa$ ajustado de modo que uma $T_{4}$ caindo de $15$ para $10\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ eleve o TSH de $1.5$ para $15\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , $\kappa = \ln 10/5 = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ : o TSH dobra a cada $1.5\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ de T $_{4}$ perdida, que é a amplificação que faz dele o exame sensível. ∎

O ponto de ajuste da tireoide visto de fora. Como o log do TSH cai linearmente com a T_4, uma pequena queda do hormônio produz uma grande elevação da ordem — a hipófise é um amplificador logarítmico da falência da glândula. — O ponto de ajuste da tireoide visto de fora. Como o log do TSH cai linearmente com a T $_4$ , uma pequena queda do hormônio produz uma grande elevação da ordem — a hipófise é um amplificador logarítmico da falência da glândula.

Exemplo 21.6 (Cortisol: o eixo do estresse)

O cortisol, do córtex da adrenal sob o ACTH, mobiliza combustível (glicose do fígado, aminoácidos do músculo, ácidos graxos da gordura), sensibiliza os vasos à adrenalina e suprime a inflamação e a resposta imune — razão pela qual seus parentes sintéticos são os anti-inflamatórios mais comuns. Seu ritmo é fixado pelo relógio: $500\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ às 8 da manhã, um quinto disso à meia-noite, e pulsos a cada uma ou duas horas o tempo todo, já que os neurônios hipotalâmicos de CRH disparam em salvas. O estresse — hemorragia, infecção, cirurgia, medo — o eleva dez vezes em minutos, sobrepondo-se à retroalimentação. Pouco demais (doença de Addison, a destruição do córtex da adrenal) dá fraqueza, pressão arterial baixa, glicose baixa e, sob estresse, colapso e morte se não houver reposição; demais (síndrome de Cushing: um tumor hipofisário produtor de ACTH, um tumor da adrenal ou, o mais frequente, esteroides prescritos) dá o rosto arredondado, a pele fina, o músculo consumido, a glicose alta, a pressão alta e os ossos quebradiços da exposição prolongada. Interromper de repente um longo curso de esteroides é perigoso pela razão que o eixo prevê: o hipotálamo e a hipófise suprimidos levam semanas para se recuperar, e a adrenal, sem estímulo, encolheu.

À esquerda: a glândula adrenal em corte — o córtex em suas três zonas (aldosterona na mais externa, cortisol na ampla zona média, androgênios na mais interna) em torno de uma medula de células cromafins secretoras de adrenalina, que é, por origem, um gânglio simpático. À direita: folículos tireoidianos, cada um uma esfera de células em volta de um estoque de coloide com meses de hormônio ligado à tireoglobulina.

21.3 A glicose: a alça mais apertada

Definição 21.7 (Insulina e glucagon)

O sangue contém cerca de $5\,\mathrm{g}$ de glicose, a $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), e o encéfalo queima $120\,\mathrm{g}$ por dia e não consegue queimar outra coisa; uma refeição entrega $75\,\mathrm{g}$ em uma hora. As ilhotas de Langerhans, um milhão de agrupamentos de alguns milhares de células espalhados pelo pâncreas, guardam a alça. As células $\beta$ percebem a glicose metabolizando-a: mais glicose, mais ATP, fechamento de um canal de potássio sensível a ATP, despolarização, entrada de cálcio e exocitose de insulina, um hormônio peptídico clivado de um precursor único. A insulina diz ao músculo e à gordura que levem o transportador GLUT4 às suas superfícies e captem glicose, ao fígado que armazene glicose como glicogênio e pare de produzi-la, e à gordura que pare de liberar ácidos graxos: é o hormônio do estado alimentado, o único que baixa a glicose sanguínea. As células $\alpha$ liberam glucagon quando a glicose cai: o fígado degrada glicogênio e faz glicose nova a partir de aminoácidos e lactato. A adrenalina, o cortisol e o hormônio do crescimento também elevam a glicose, e a redundância não é simétrica: um corpo pode se defender de uma queda por quatro vias e de uma elevação por uma. O diabetes melito é a falência dessa uma: o tipo 1, a destruição autoimune das células $\beta$ , precisa de insulina desde o primeiro dia; o tipo 2, nove casos em dez, começa como resistência dos tecidos à insulina, compensada por anos com mais insulina, até que as células $\beta$ não deem conta e a glicose suba.

Teorema 21.8 (A alça insulina–glicose)

Escreva $g$ e $i$ para os desvios da glicose e da insulina plasmáticas em relação a seus valores de jejum. A glicose é depurada a uma taxa proporcional ao próprio excesso (a efetividade da glicose $a$ ) e ao excesso de insulina (sensibilidade $s$ ); a insulina é secretada em proporção ao excesso de glicose ( $\beta$ ) e depurada à taxa $\gamma$ ; entra uma carga $u$ :

\dot g = -a\,g - s\,i + u, \qquad \dot i = \beta\,g - \gamma\,i .

Sob uma carga constante $u$ a glicose se estabiliza em

g^{*} = \frac{u}{a}\cdot\frac{1}{1 + L}, \qquad L = \frac{s\beta}{a\gamma},

de modo que a retroalimentação divide a perturbação que um corpo não regulado sofreria por $1 + L$ , o ganho de alça mais um. Depois de um bolus o retorno é governado pelos autovalores $\lambda = -\tfrac{a + \gamma}{2} \pm \sqrt{\tfrac{(a+\gamma)^{2}}{4} - (a\gamma + s\beta)}$ : monótono se $s\beta < (a - \gamma)^{2}/4$ , e, caso contrário, uma oscilação amortecida de frequência angular $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4}$ decaindo como $\mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}$ — a glicose passa abaixo de seu valor de jejum antes de se acomodar, que é a hipoglicemia leve duas ou três horas depois de uma refeição açucarada. A resistência à insulina baixa $s$ : o estado estacionário de jejum sob a própria produção hepática do corpo sobe, e a alça compensa com um $i^{*}$ mais alto até que o $\beta$ das células $\beta$ também caia, quando a compensação falha.

Demonstração. Regime estacionário: $\dot i = 0$ dá $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ ; pondo isso em $\dot g = 0$ : $a g^{*} + s\beta g^{*}/\gamma = u$ , donde $g^{*} = u/(a + s\beta/\gamma) = (u/a)/(1 + L)$ . Dinâmica: a matriz do sistema é $\begin{pmatrix} -a & -s\\ \beta & -\gamma\end{pmatrix}$ , com traço $-(a+\gamma)$ e determinante $a\gamma + s\beta$ ; sua equação característica $\lambda^{2} + (a+\gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ tem as raízes indicadas. As duas têm parte real negativa, de modo que o estado de jejum é estável; as raízes são complexas quando o discriminante $(a+\gamma)^{2} - 4(a\gamma + s\beta) = (a-\gamma)^{2} - 4s\beta$ é negativo, a condição dada, e então $g(t) = \mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}(A\cos\omega t + B\sin\omega t)$ , que cruza o zero. Resistência: com $u$ a produção basal do fígado e $s$ reduzida, $L$ cai e $g^{*}$ sobe para o mesmo $u$ ; $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ sobe junto (hiperinsulinemia); se $\beta$ então cair, $L$ cai mais ainda e $g^{*}$ escala rumo a $u/a$ . ∎

A alça linear depois de um bolus que eleva a glicose em 100\, mg/ dL. A insulina atinge o pico em dez minutos e a glicose volta à linha de base em vinte, e então cai abaixo dela; uma retroalimentação forte que age por um hormônio com seu próprio tempo de depuração retorna como uma oscilação amortecida, e não como um simples decaimento. — A alça linear depois de um bolus que eleva a glicose em $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . A insulina atinge o pico em dez minutos e a glicose volta à linha de base em vinte, e então cai abaixo dela; uma retroalimentação forte que age por um hormônio com seu próprio tempo de depuração retorna como uma oscilação amortecida, e não como um simples decaimento.

Evidência. Von Mering e Minkowski (1889) removeram o pâncreas de um cão e produziram diabetes — as moscas que se juntavam em sua urina denunciavam o açúcar; ligar os ductos, o que destruía o tecido digestivo mas poupava as ilhotas, não produzia. Banting e Best (1921), com a purificação de Collip, extraíram o princípio das ilhotas e baixaram o açúcar sanguíneo de um cão diabético, e depois o de Leonard Thompson (janeiro de 1922). Sanger sequenciou a insulina (1955), a primeira sequência de uma proteína; Yalow e Berson a mediram no sangue (1959) e descobriram que os diabéticos de início adulto tinham, a princípio, mais insulina que os sadios — resistência, e não deficiência. As bactérias da Genentech fizeram insulina humana em 1978, o primeiro fármaco recombinante. ∎

À esquerda: Frederick Banting e Charles Best no telhado do prédio da faculdade de medicina em Toronto, por volta de 1924, com um dos cães dos experimentos da insulina (fotografia em domínio público). À direita: uma ilhota de Langerhans, com células produtoras de insulina no centro e células de glucagon na borda, num mar de ácinos exócrinos. — À esquerda: Frederick Banting e Charles Best no telhado do prédio da faculdade de medicina em Toronto, por volta de 1924, com um dos cães dos experimentos da insulina (fotografia em domínio público). À direita: uma ilhota de Langerhans, com células $\beta$ produtoras de insulina no centro e células $\alpha$ de glucagon na borda, num mar de ácinos exócrinos.

Método 21.9 (Ler a alça da glicose num paciente)

(1) Glicose plasmática de jejum: normal abaixo de $5.6\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabetes em $7.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ou acima em duas ocasiões. (2) Teste oral de tolerância à glicose: $75\,\mathrm{g}$ de glicose bebidos; a glicose plasmática em duas horas é normal abaixo de $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , e diabetes em $11.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ou acima — o valor de duas horas lê o ganho da alça; o de jejum, seu ponto de ajuste. (3) Hemoglobina glicada, a HbA1c: a glicose se prende irreversivelmente à hemoglobina a uma taxa proporcional à sua concentração, e as hemácias vivem 120 dias, de modo que a fração glicada integra a glicose média dos últimos três meses sem jejum — normal abaixo de $5.7\,\%$ , diabetes a partir de $6.5\,\%$ . (4) Para separar resistência de deficiência, meça a insulina (ou seu subproduto, o peptídeo C) ao lado: insulina alta com glicose alta é resistência; peptídeo C ausente é tipo 1.

21.4 O cálcio, e o relógio

Definição 21.10 (Homeostase do cálcio)

O cálcio ionizado do plasma é mantido em $1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dentro de alguns por cento, porque ele fixa a excitabilidade de todo nervo e todo músculo: baixo demais e eles disparam espontaneamente (tetania), alto demais e ficam lentos. As quatro glândulas paratireoides o percebem com um receptor de superfície e secretam paratormônio (PTH) ao longo de uma sigmoide inversa e íngreme: o PTH mobiliza cálcio do osso, faz o rim reabsorvê-lo e excretar fosfato, e ativa a vitamina D — feita na pele pela luz ultravioleta ou ingerida, hidroxilada no fígado e depois no rim a calcitriol —, que faz o intestino absorver cálcio. O osso é o reservatório, um quilograma de cálcio, remodelado continuamente por osteoclastos e osteoblastos sob o PTH, o calcitriol, o estrógeno e a carga. A carência de vitamina D dá raquitismo nas crianças e ossos moles nos adultos; a queda do estrógeno na menopausa inclina o remodelamento para a reabsorção e dá osteoporose; um adenoma de paratireoide eleva o cálcio, dissolve o osso e forma cálculos renais — “ossos, pedras, gemidos e lamentos”.

Definição 21.11 (O relógio circadiano)

Quase toda célula carrega um relógio circadiano: uma alça de transcrição e tradução em que as proteínas CLOCK e BMAL1 ligam os genes Per e Cry, cujas proteínas se acumulam, entram no núcleo depois de um atraso de horas e reprimem sua própria transcrição, e então são degradadas, liberando a repressão — um ciclo em cerca de vinte e quatro horas, fixado pelas taxas do atraso e da degradação. Os relógios do corpo são sincronizados por um relógio-mestre de vinte mil neurônios do núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que é ele próprio acertado pela luz através de uma classe dedicada de células ganglionares da retina (que contêm melanopsina, e não os pigmentos dos bastonetes ou dos cones), e que sinaliza a noite ao corpo pela melatonina da pineal, secretada apenas no escuro. O relógio agenda o cortisol antes de acordar, a temperatura corporal mais baixa às 4 da manhã, o hormônio do crescimento no primeiro sono, a sensibilidade à insulina mais alta pela manhã; comida, exercício e temperatura são zeitgebers secundários que podem puxar os relógios periféricos para longe do central, que é o mal-estar do trabalhador em turnos e do jet lag — um relógio do fígado num horário e um do encéfalo em outro.

Evidência. Konopka e Benzer (1971) rastrearam moscas mutantes em busca de ritmos alterados de emergência e encontraram três alelos de um gene, o period: um dia curto (19 h), um dia longo (29 h) e nenhum ritmo — um relógio com período genético. Hardin, Hall e Rosbash (1990) descobriram que o mRNA e a proteína de period oscilam com um atraso entre si, e que a proteína reprime seu próprio gene: a alça. Ralph e Menaker (1990) transplantaram o núcleo supraquiasmático de um hamster mutante com ritmo de 20 horas para um hamster normal cujo próprio núcleo havia sido destruído: o receptor passou a rodar em 20 horas — o período pertencia ao tecido transplantado. Em humanos mantidos num bunker sem pistas de tempo o ritmo correu livre num pouco mais de 24 horas; uma luz forte à noite o atrasava, e de manhã o adiantava. ∎

À esquerda: o núcleo do relógio molecular, uma alça de retroalimentação negativa com um atraso de horas, que é o que uma alça precisa ter para oscilar em vez de se acomodar. À direita: dois hormônios que ele agenda — o cortisol subindo antes do amanhecer para preparar o dia, a melatonina marcando a noite.

Observação 21.12 (A homeostase como controle)

Toda alça deste capítulo tem as mesmas peças: um sensor (o metabolismo da célula $\beta$ , o receptor de cálcio da paratireoide, o receptor de hormônio tireoidiano da hipófise), um controlador que compara com um ponto de ajuste, um hormônio efetor com sua própria meia-vida e uma retroalimentação que reduz o erro por um fator $1 + L$ , mas nunca a zero. O que difere é a temporização — segundos para a adrenalina, uma hora para a insulina, dias para a tiroxina, uma vida para o osso — e o preço do compromisso: uma alça rápida com um efetor atrasado oscila; uma alça lenta deixa uma perturbação persistir. A clínica vê as alças de fora, pelos pares que a retroalimentação acopla: um TSH alto com uma T $_{4}$ baixa é uma glândula falha, um TSH alto com uma T $_{4}$ alta é uma hipófise falha; uma insulina alta com uma glicose alta é resistência, uma insulina baixa com uma glicose alta é destruição. Para ler o nível de um hormônio é preciso sempre perguntar o que seu comandante estava fazendo.

21.5 Exercícios

Exercício 21.1 ★

Classifique a insulina, o cortisol, a adrenalina, a tiroxina e a vasopressina por química, localização do receptor, rapidez de ação e meia-vida.

Solução

Solução de Exercício 21.1.

Insulina: peptídeo, receptor de superfície (uma tirosina quinase), age em minutos, meia-vida de cerca de $5\,\mathrm{min}$ . Cortisol: esteroide, receptor nuclear, horas, meia-vida de $80\,\mathrm{min}$ (em boa parte ligado a um transportador). Adrenalina: amina, receptores de superfície acoplados a proteína G, segundos, meia-vida de cerca de $2\,\mathrm{min}$ . Tiroxina: aminoácido iodado, receptor nuclear, dias, meia-vida de $7\,\mathrm{d}$ (ligada a transportadores). Vasopressina: peptídeo, receptor de superfície acoplado a proteína G (cAMP no ducto coletor), minutos, meia-vida de cerca de $15\,\mathrm{min}$ .

Exercício 21.2 ★

Desenhe o eixo tireoidiano com sua retroalimentação e preveja o TSH e a T $_{4}$ em: uma tireoide destruída; um tumor hipofisário secretor de TSH; um paciente tomando tiroxina demais; carência de iodo.

Solução

Solução de Exercício 21.2.

Hipotálamo (TRH) $\to$ hipófise (TSH) $\to$ tireoide (T $_{4}$ ), com a T $_{4}$ inibindo os dois níveis acima. Tireoide destruída: T $_{4}$ baixa, TSH alto. Tumor secretor de TSH: TSH alto e T $_{4}$ alta (a retroalimentação não consegue suprimir o tumor). Excesso de comprimidos de tiroxina: T $_{4}$ alta, TSH suprimido. Carência de iodo: T $_{4}$ baixa ou no limite inferior, TSH alto, e a glândula cresce sob ele num bócio.

Exercício 21.3 ★

Por que um corpo tem quatro hormônios que elevam a glicose sanguínea e apenas um que a baixa? O que isso prevê sobre os perigos relativos de insulina demais e de insulina de menos?

Solução

Solução de Exercício 21.3.

O encéfalo morre de glicose baixa em minutos e só é lesado por uma glicose alta ao longo de anos; e a evolução encontrou a fome muito mais vezes que os banquetes. Assim, a defesa contra uma queda é redundante (glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento) e a defesa contra uma elevação é única. Previsão: insulina demais é letal de modo agudo (coma hipoglicêmico), e de menos é uma doença crônica — que é o que a clínica vê.

Exercício 21.4 ★

O que é um zeitgeber? Dê três, diga qual deles o relógio-mestre usa e explique o que acontece com um viajante que cruza oito fusos horários.

Solução

Solução de Exercício 21.4.

Um zeitgeber é uma pista ambiental que sincroniza um relógio: a luz, o horário das refeições, a temperatura, o exercício, a agenda social. O relógio-mestre usa a luz, pelas células ganglionares de melanopsina da retina. Depois de oito fusos horários o relógio se desloca apenas cerca de uma hora por dia, de modo que, por uma semana, o sono, o cortisol, a temperatura e o apetite rodam no horário antigo enquanto os relógios periféricos, reajustados pelas refeições, derivam em seu próprio ritmo: o jet lag, pior rumo ao leste, já que adiantar o relógio é mais difícil que atrasá-lo.

Exercício 21.5 ★★

Uma célula tem $20\,000$ receptores com $K_{d} = 1\,\mathrm{nM}$ e responde ao máximo quando $500$ estão ocupados. Encontre a EC $_{50}$ . Depois de uma semana de hormônio alto a célula tem $2000$ receptores: nova EC $_{50}$ ? Interprete para a resistência à insulina.

Solução

Solução de Exercício 21.5.

Resposta de metade do máximo com $250$ receptores ocupados: $H = K_{d}\times 250/(20\,000 - 250) = 1\,\mathrm{nM}\times 0.0127 = 12.7\,\mathrm{pM}$ , oitenta vezes abaixo de $K_{d}$ . Com $2000$ receptores: $250/1750 \times 1\,\mathrm{nM} = 143\,\mathrm{pM}$ , onze vezes menos sensível. Uma insulina alta e prolongada regula negativamente seus receptores, de modo que um dado efeito exige mais insulina: um componente da resistência à insulina, que se alimenta de si mesma.

Exercício 21.6 ★★

Com $\kappa = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ e um TSH normal de $1.5\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ com T $_{4}$ livre de $15\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , calcule o TSH quando a T $_{4}$ for $13$ , $11$ , $9$ e $25\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Em qual desses casos a T $_{4}$ ainda estaria dentro de uma faixa de referência de $10\text{ a }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ enquanto o TSH está fora de $0.4\text{ a }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ?

Solução

Solução de Exercício 21.6.

$T_{4} = 13$ : $1.5\,\mathrm{e}^{0.92} = 3.8\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $11$ : $1.5\,\mathrm{e}^{1.84} = 9.4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $9$ : $1.5\,\mathrm{e}^{2.76} = 24\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $25$ : $1.5\,\mathrm{e}^{-4.6} = 0.015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Em $11\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ a T $_{4}$ ainda está dentro de $10\text{ a }20\,$ enquanto o TSH é mais que o dobro de seu limite superior (hipotireoidismo subclínico); em $13$ o TSH está no limite da faixa; em $9$ os dois estão anormais; em $25$ os dois estão anormais no outro sentido.

Exercício 21.7 ★★

Na alça do Teorema 21.8 com $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05\,\mathrm{mU}\,\mathrm{L}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ por mg/dL e $s = 0.2\,\mathrm{mg}\,\mathrm{dL}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ por mU/L, calcule o ganho de alça, o excesso estacionário de glicose sob uma carga constante de $2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , o mesmo sem retroalimentação, e o excesso estacionário de insulina.

Solução

Solução de Exercício 21.7.

$L = s\beta/(a\gamma) = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ . Excesso estacionário $g^{*} = (u/a)/(1 + L) = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; sem retroalimentação, $u/a = 100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Excesso de insulina $i^{*} = \beta g^{*}/ \gamma = 0.05\times 16.7/0.1 = 8.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ .

Exercício 21.8 ★★

Mesmos parâmetros: o retorno depois de um bolus é oscilatório? Calcule o período e o tempo para a amplitude cair por $\mathrm{e}$ . Agora reduza $s$ à metade (resistência à insulina): recalcule os dois e o novo ganho de alça.

Solução

Solução de Exercício 21.8.

Discriminante $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.04 < 0$ : oscilatório. $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4} = \sqrt{0.002 + 0.01 - 0.0036} = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ , período $2\pi/ \omega = 68\,\mathrm{min}$ ; a amplitude cai por $\mathrm{e}$ em $2/(a + \gamma) = 16.7\,\mathrm{min}$ . Reduzindo $s$ à metade: $s\beta = 0.005$ , discriminante $0.0064 - 0.02 < 0$ , ainda oscilatório, $\omega = \sqrt{0.007 - 0.0036} = 0.058\,\mathrm{min}^{-1}$ , período $108\,\mathrm{min}$ ; o tempo de decaimento não muda; $L = 2.5$ . Uma alça mais fraca retorna mais devagar e sustenta um erro estacionário maior.

Exercício 21.9 ★★

A meia-vida do cortisol é de $80\,\mathrm{min}$ . Um paciente que tomou $40\,\mathrm{mg}$ de prednisolona por dia durante um ano para de repente. Explique, nível por nível, por que ele pode entrar em colapso com uma infecção leve três dias depois, e o que o eixo mostraria se fosse medido (ACTH, cortisol, resposta ao ACTH injetado).

Solução

Solução de Exercício 21.9.

Por um ano a prednisolona suprimiu o CRH e o ACTH; o córtex da adrenal, sem estímulo, atrofiou. Ao parar não há esteroide exógeno, o hipotálamo e a hipófise levam semanas para retomar, e a adrenal encolhida não conseguiria responder ao ACTH se ele viesse. Uma infecção exige dez vezes o cortisol normal; sem nenhum, os vasos dilatam e a pressão e a glicose caem: crise adrenal. Medidos: ACTH baixo (a lesão é central), cortisol baixo e uma resposta pobre do cortisol ao ACTH injetado (a glândula se atrofiou) — ao contrário da doença de Addison, em que o ACTH é alto. Daí a retirada lenta.

Exercício 21.10 ★★★

Mostre que uma retroalimentação negativa de uma variável $\dot x = f(x)$ com $f' < 0$ não pode oscilar, enquanto a alça de duas variáveis do teorema pode, e explique em palavras por que o relógio precisa de um atraso de horas entre a transcrição e a repressão para produzir um período de 24 horas. O que aconteceria com o período se a PER fosse degradada duas vezes mais depressa?

Solução

Solução de Exercício 21.10.

Uma variável: $\dot x = f(x)$ com $f' < 0$ tem um único ponto fixo $x^{*}$ ; para $x > x^{*}$ , $\dot x < 0$ e $x$ decresce monotonicamente rumo a $x^{*}$ , sem nunca cruzá-lo (unicidade das soluções), e simetricamente abaixo: nenhuma oscilação. Duas variáveis: a matriz pode ter autovalores complexos, como no teorema, quando o efetor age por uma segunda variável com sua própria escala de tempo. Uma repressão instantânea se acomodaria num nível estável; o atraso entre a transcrição e a repressão nuclear (tradução, dimerização, fosforilação, importação) deixa a proteína ultrapassar o alvo antes de o gene ser desligado e ficar aquém antes de ele ser religado, e o período é aproximadamente o dobro da soma do atraso com o tempo de degradar a proteína. Uma degradação mais rápida da PER encurta o período: uma mutação desestabilizadora da PER2 humana dá um relógio de cerca de 20 horas e uma família que adormece às 7 da noite.

Exercício 21.11 ★★★

O paratormônio segue $\text{PTH} = P_{\max}/(1 + \mathrm{e}^{k(\text{Ca} - \text{Ca}_{0})})$ com $\text{Ca}_{0} = 1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ e $k = 20\,\mathrm{L}/\mathrm{mmol}$ . Calcule o PTH como fração do máximo em Ca $= 1.10$ , $1.15$ , $1.20$ , $1.25$ e $1.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , a inclinação no ponto de ajuste, e explique por que tamanha inclinação é desejável para o cálcio mas seria perigosa para a glicose.

Solução

Solução de Exercício 21.11.

Expoente $k(\text{Ca} - 1.2)$ : em $1.10$ , $\mathrm{e}^{-2}$ , PTH $= 1/ (1 + 0.135) = 0.88$ ; $1.15$ : $0.73$ ; $1.20$ : $0.50$ ; $1.25$ : $1/(1 + 2.72) = 0.27$ ; $1.30$ : $1/(1 + 7.39) = 0.12$ . Inclinação no ponto de ajuste $-k/4 = -5$ por mmol/L: $5\,\%$ do máximo a cada $0.01\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . O cálcio precisa ser mantido dentro de alguns por cento e seu efetor age sobre um tampão enorme (o osso) sem ultrapassar o alvo, de modo que uma resposta íngreme é segura e necessária. Uma alça de glicose assim íngreme, agindo por uma insulina com seu próprio tempo de depuração, teria um ganho de alça grande e oscilaria fundo na hipoglicemia depois de cada refeição.

Exercício 21.12 ★★★

A glicose se prende à hemoglobina a uma taxa $k\,G$ por unidade de tempo, com $k$ tal que uma glicose média de $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dê $5\,\%$ de glicação ao longo dos 120 dias de vida de uma hemácia. Deduza a HbA1c em função da glicose média, o valor a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , e explique por que um paciente com anemia hemolítica (hemácias vivendo 60 dias) tem uma HbA1c enganosamente baixa.

Solução

Solução de Exercício 21.12.

A glicação é irreversível e lenta, de modo que uma célula de idade $\tau$ tem uma fração $kG\tau$ glicada; em média sobre células com idades uniformes de $0\text{ a }120$ dias, a HbA1c $= kG\times60\,\mathrm{d}$ , proporcional à glicose média. Calibração: $5.5\times 60k = 0.05$ dá $k = 1.5 \times 10^{-4}\,$ por (mmol/L)(dia); a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ : $9.1\,\%$ . Com hemácias vivendo 60 dias a idade média é de 30 dias e a HbA1c fica pela metade para a mesma glicose: um paciente a $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ leria $4.5\,\%$ , normal.

21.6 Problema: O Açúcar no Sangue

Problema 21.1

Problema de fim de semana — um teste de tolerância à glicose lido pela alça linear insulina–glicose: a distribuição de uma dose de $75\,\mathrm{g}$ , o ganho de alça e o retorno amortecido, o que a resistência e a falência das células $\beta$ fazem ao ponto de ajuste de jejum, um diagnóstico a partir dos números e o eixo tireoidiano ao lado, terminando no ganho de alça, no tempo de retorno e na glicose de jejum da alça que falha

Dados: um adulto sadio, volume de distribuição da glicose $15\,\mathrm{L}$ , glicose de jejum $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), insulina de jejum $10\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Parâmetros da alça: $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05$ (mU/L por min por mg/dL), $s = 0.2$ (mg/dL por min por mU/L). Produção hepática basal de glicose $u_{0} = 2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ (já equilibrada no estado de jejum pela eliminação de jejum). Uma dose oral de $75\,\mathrm{g}$ é absorvida ao longo de uma hora. Tireoide: $\text{TSH} = 1.5\,\mathrm{e}^{-0.46(T_{4} - 15)}$ mU/L. Massa molar da glicose $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

Parte I — A dose.

Expresse a glicose de jejum em mmol/L e confira a conversão a partir de mg/dL. Quantos gramas de glicose há no volume de distribuição em jejum?
Se as $75\,\mathrm{g}$ inteiras aparecessem de uma vez em $15\,\mathrm{L}$ , de quanto a glicose subiria (mg/dL e mmol/L)? Por que o pico real, cerca de $60\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ acima do jejum, fica tão aquém?
Absorvida ao longo de $60\,\mathrm{min}$ , a dose entra a que taxa em mg/dL por minuto? Compare com $u_{0}$ .
Sem resposta alguma de insulina ( $s = 0$ ), a glicose obedeceria a $\dot g = -a g + u$ . Excesso estacionário sob a taxa de absorção, e a constante de tempo da aproximação. Onde estaria a glicose depois de uma hora?
Com a alça, calcule $L$ e o excesso estacionário sob a mesma taxa. Compare com a questão 4.
Explique por que o encéfalo é protegido dos dois lados: do que ele precisa, e o que glicose demais faz aos tecidos ao longo dos anos.

Parte II — O retorno.

Escreva a equação característica da alça e calcule o traço, o determinante e o discriminante.
Calcule $\omega$ e o período da oscilação amortecida, e o tempo de decaimento $2/(a + \gamma)$ .
Partindo de um excesso de $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ com a insulina em seu valor de jejum, a solução é $g(t) = 100\,\mathrm{e}^{-0.06t} (\cos\omega t + c\sin\omega t)$ . Encontre $c$ a partir de $\dot g(0) = -a\cdot 100$ .
Quando a glicose volta pela primeira vez ao jejum (primeiro zero de $g$ )? Estime a queda abaixo do jejum no primeiro mínimo.
Insulina: $i(t)$ tem a mesma exponencial e a mesma frequência. Argumente, a partir de $\dot i = \beta g - \gamma i$ , que seu pico vem depois que a glicose começou a cair e antes que a glicose chegue ao jejum.
Por que um teste de tolerância real, com absorção ao longo de uma hora em vez de um bolus, mostra um pico aos 30–60 minutos e um retorno em duas horas, e apenas uma queda leve às três?

Parte III — Quando a alça falha.

A resistência à insulina reduz $s$ à metade. Novo $L$ ? O $u_{0}$ do fígado é agora atendido por um novo estado estacionário de jejum: usando $g^{*} = (u_{0}/a)/(1 + L)$ como o excesso sobre uma linha de base idealizada sem regulação, descubra de quanto a glicose de jejum sobe em relação ao estado sadio (calcule os dois valores de $g^{*}$ e subtraia).
Insulina de jejum no estado resistente: calcule $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ nos dois estados e a razão. Como a clínica chama isso?
Agora as células $\beta$ falham: $\beta$ cai também para um quinto. Novo $L$ , novo excesso de jejum. Converta para mmol/L e compare com o limiar diabético de $7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .
O retorno ainda é oscilatório no estado da questão 15? Calcule o discriminante e a constante de tempo do modo mais lento.
Um paciente tem glicose de jejum de $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , insulina de jejum de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ e valor de duas horas de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Diagnostique o tipo e o mecanismo a partir dos pares.
Outro tem glicose de jejum de $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , peptídeo C indetectável, e perdeu $8\,\mathrm{kg}$ em dois meses. Diagnostique, e explique a perda de peso em termos do que os tecidos fazem sem insulina.
HbA1c: se a glicose média do primeiro paciente é $9\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , e $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dão $5\,\%$ , estime sua HbA1c supondo proporcionalidade.

Parte IV — A glândula ao lado.

A T $_{4}$ livre é $12\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Calcule o TSH. A T $_{4}$ está na faixa de $10\text{ a }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ? O TSH está em $0.4\text{ a }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ? Como se chama esse estado?
A T $_{4}$ é $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ : TSH? Um paciente com essa T $_{4}$ mas um TSH de $0.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ : onde está a lesão?
A meia-vida da tiroxina é de $7\,\mathrm{d}$ . Um paciente em reposição esquece uma semana de comprimidos. A que fração o nível cai, e por que a semana esquecida é menos perigosa que um dia esquecido de reposição de cortisol?
Doença de Graves: um anticorpo ocupa o receptor de TSH. Preveja a T $_{4}$ , o TSH e o efeito da relação log-linear sobre o TSH medido.
Explique num parágrafo por que o nível de um hormônio nada significa sem o nível de seu comandante, usando os quatro pares da última observação do capítulo.
Resuma: o ganho de alça sadio (questão 5), o período e o tempo de decaimento do retorno (questão 8) e a glicose de jejum da alça que falha (questão 15).

Solução

Solução de Problema 21.1.

1. $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ $= 0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L} = 0.9/180 = 5.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ; $0.9\times 15 = 13.5\,\mathrm{g}$ no volume de distribuição. 2. $75/15 = 5\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : uma elevação de $500\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $28\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . O pico real é bem mais baixo porque a absorção se espalha por uma hora enquanto a eliminação retira glicose à medida que ela chega, e o fígado capta boa parte já na primeira passagem. 3. $75\,\mathrm{g}/60\,\mathrm{min} = 1.25\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ; em $15\,\mathrm{L}$ : $8.3\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , quatro vezes $u_{0}$ . 4. Excesso estacionário $u/a = 8.3/0.02 = 417\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , constante de tempo $1/a = 50\,\mathrm{min}$ ; depois de uma hora, $417(1 - \mathrm{e}^{-1.2}) = 291\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ acima do jejum: cerca de $380\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $21\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . 5. $L = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ ; excesso estacionário $417/6 = 69\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , seis vezes menor que sem insulina. 6. O encéfalo queima $120\,\mathrm{g}$ de glicose por dia, não armazena nenhuma e pouco mais consegue usar: uma glicose baixa dá confusão e coma em minutos. Uma glicose alta glica proteínas e, ao longo dos anos, danifica os pequenos vasos da retina, do rim e dos nervos e as grandes artérias. 7. $\lambda^{2} + (a + \gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ : traço $-0.12$ , determinante $0.002 + 0.01 = 0.012$ , discriminante $0.0144 - 0.048 = -0.0336$ . 8. $\omega = \sqrt{0.0336}/2 = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ ; período $68\,\mathrm{min}$ ; tempo de decaimento $2/0.12 = 16.7\,\mathrm{min}$ . 9. $\dot g(0) = 100(-0.06 + c\,\omega) = -2$ , de modo que $c\,\omega = 0.04$ e $c = 0.44$ . 10. $g = 0$ quando $\tan\omega t = -1/c = -2.29$ , $\omega t = \pi - 1.16 = 1.98$ , $t = 21.6\,\mathrm{min}$ . No primeiro mínimo, perto de $32\,\mathrm{min}$ : $100\,\mathrm{e}^{-1.94}(\cos 2.97 + 0.44\sin 2.97) = 14.4\times(-0.91) \approx -13\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , glicose de $77\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . 11. Em $t = 0$ , $\dot i = 100\beta > 0$ : a insulina sobe enquanto $g > 0$ , e atinge o pico quando $\beta g = \gamma i$ , o que exige $g$ ainda positivo — de modo que o pico vem antes de a glicose chegar ao jejum, e depois que a glicose começou a cair (ela cai desde $t = 0$ ). No modelo o pico fica perto de $12\,\mathrm{min}$ . 12. Com a entrada espalhada por uma hora o pico ocorre quando a absorção e a eliminação se equilibram, mais baixo e mais tarde (30–60 min); o retorno espera o fim da absorção, daí as duas horas; o excesso de insulina é menor para uma entrada gradual, de modo que a queda é leve. 13. $L = 2.5$ . Sadio, $g^{*} = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; resistente, $100/3.5 = 28.6\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ : uma elevação de cerca de $12\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $0.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), com glicose de jejum perto de $102\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $5.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ — o limiar da glicemia de jejum alterada. 14. $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ : sadio, $8.3$ ; resistente, $14.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; razão $1.7$ : resistência à insulina compensada, hiperinsulinemia com glicose quase normal. 15. $L = 0.1\times 0.01/0.002 = 0.5$ ; $g^{*} = 100/1.5 = 66.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $50\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ acima do estado sadio: $2.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , glicose de jejum de $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $140\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), acima do limiar diabético. 16. Discriminante $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.004 = 0.0024 > 0$ : retorno monótono. $\lambda = -0.06 \pm 0.0245$ : $-0.0355$ e $-0.0845$ por minuto; constante de tempo mais lenta de $28\,\mathrm{min}$ , contra $16.7\,\mathrm{min}$ do decaimento sadio: a alça que falha retorna mais devagar e nunca cai abaixo do jejum. 17. Glicose alta com insulina alta: resistência com compensação parcial — tipo 2; o valor de duas horas de $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ passa de $11.1\,$ , de modo que é diabetes, e não mera tolerância diminuída. 18. Nenhum peptídeo C significa nenhuma insulina endógena: tipo 1. Sem insulina o músculo e a gordura não conseguem captar glicose, a gordura é degradada a ácidos graxos e corpos cetônicos, a proteína muscular é catabolizada para a gliconeogênese, e a glicose se perde na urina com suas calorias: o paciente passa fome em meio à fartura. 19. $5\times 9/5.5 = 8.2\,\%$ . 20. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 3} = 1.5\times 3.97 = 6.0\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . T $_{4}$ dentro da faixa, TSH acima dela: hipotireoidismo subclínico, com a glândula falhando e a hipófise compensando. 21. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 8} = 1.5\times 39.6 = 59\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Uma T $_{4}$ baixa com um TSH de apenas $0.3$ significa que a hipófise não está respondendo: a lesão é central (hipófise ou hipotálamo), e não na tireoide. 22. Uma meia-vida: o nível cai a $50\,\%$ , e os sintomas se instalam ao longo de semanas. O cortisol, com meia-vida de $80\,\mathrm{min}$ , desaparece em horas depois de uma dose esquecida, e um estresse naquele dia não encontra defesa: a semana esquecida de tiroxina é desconfortável; o dia esquecido de cortisol pode matar. 23. T $_{4}$ alta (o anticorpo aciona a glândula à revelia da retroalimentação); TSH suprimido pela T $_{4}$ alta; a relação log-linear o leva a ficar indetectável — em $T_{4} = 30$ , $1.5\,\mathrm{e}^{-6.9} = 0.0015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ —, de modo que um TSH indetectável é o primeiro sinal. 24. O nível de um hormônio informa o equilíbrio entre sua ordem e sua glândula: TSH alto com T $_{4}$ baixa é uma glândula falha, e TSH alto com T $_{4}$ alta é uma hipófise desgovernada; insulina alta com glicose alta é um corpo resistente, e insulina baixa com glicose alta é uma ilhota destruída. Lida sozinha, uma T $_{4}$ de $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ou uma insulina de $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ não diz onde está a falha; lida com seu comandante, diz. 25. Ganho de alça $L = 5$ ; período de $68\,\mathrm{min}$ e tempo de decaimento de $17\,\mathrm{min}$ ; glicose de jejum da alça que falha, $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .

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