Chimie universitaire — 1re année · Bachelor Year 1

23Les composés carbonylés : additions nucléophiles, acétals et protection

Dissolvons du glucose dans l’eau : presque aucune molécule ne reste sous la forme d’aldéhyde à chaîne ouverte que dessinent les manuels. La molécule se replie, son propre groupe hydroxyle s’additionne sur sa fonction aldéhyde, et un cycle à six atomes se ferme. La même addition d’un alcool sur un groupe carbonyle, répétée une fois de plus avec un catalyseur acide, donne les acétals, composés stables vis-à-vis des bases et des nucléophiles les plus réactifs. Cette stabilité est un outil : un aldéhyde qui serait détruit par un organomagnésien peut être caché sous forme d’acétal, traverser la réaction, puis être régénéré à la fin. Ce chapitre étudie le groupe carbonyle en tant qu’électrophile, les additions de l’eau et des alcools, et la stratégie de protection.

Rappel

Les additions des organomagnésiens sur les composés carbonylés (Chapitre 21) ; le quotient de réaction $Q$ et l’évolution d’un système tant que $Q \neq K$ (Chapitre 7) ; flèches courbes, nucléophiles et électrophiles (Chapitre 18). Le volume scolaire (année 12) a introduit l’idée de protéger un groupe au cours d’une synthèse.

23.1 Le groupe carbonyle, un électrophile

La liaison C=O est polarisée vers l’oxygène (Chapitre 2), et une formule mésomère $\ce{C+-O-}$ place une charge positive entière sur le carbone : celui-ci est électrophile, attaqué par les nucléophiles perpendiculairement au plan du groupe. Les nucléophiles forts (organomagnésiens, hydrure, cyanure) s’additionnent directement. Les nucléophiles faibles — eau, alcools — ont besoin d’aide.

Définition 23.1 (Activation électrophile)

L’activation électrophile d’un groupe carbonyle est sa protonation (ou sa coordination à un acide de Lewis) sur l’oxygène. Le cation $\ce{C=OH+}$ , dont la charge positive est partagée par le carbone grâce à la formule mésomère $\ce{C+-OH}$ , est attaqué même par des nucléophiles faibles.

Activation d’un aldéhyde en milieu acide : la protonation de l’oxygène produit un cation dont une formule mésomère porte la charge sur le carbone.

23.2 Hydrates et hémiacétals

L’eau s’additionne de façon renversable sur les aldéhydes et les cétones, $\ce{R2C=O + H2O <=> R2C(OH)2}$ ; l’hydrate est en général minoritaire pour les cétones et peut être majoritaire pour le méthanal. Un alcool s’additionne de la même façon.

Définition 23.2 (Hémiacétal et acétal)

Un hémiacétal est un composé dont un carbone porte à la fois un groupe OH et un groupe OR ; il se forme par addition d’un alcool sur un groupe carbonyle. Un acétal est un composé dont un carbone porte deux groupes OR ; il se forme à partir d’un hémiacétal et d’une seconde molécule d’alcool, avec perte d’eau.

Les hémiacétals à chaîne ouverte sont en général minoritaires dans leur équilibre avec l’aldéhyde et l’alcool ; quand le OH et le C=O appartiennent à la même molécule et qu’un cycle à cinq ou six atomes peut se fermer, l’hémiacétal cyclique prédomine. C’est le cas du glucose, et du 5-hydroxypentanal, plus simple.

Le 5-hydroxypentanal et son hémiacétal cyclique, un cycle à six atomes contenant l’oxygène. Le OH du carbone 5 s’est additionné sur l’aldéhyde du carbone 1 ; la forme cyclique prédomine, comme pour le glucose.

23.3 Les acétals

Proposition 23.3 (Mécanisme de formation des acétals)

En milieu acide, un aldéhyde ou une cétone et un alcool donnent l’hémiacétal, puis l’acétal, selon les étapes suivantes : protonation de C=O ; addition de l’alcool ; perte d’un proton (hémiacétal) ; protonation du OH ; perte d’eau, qui donne un carbocation stabilisé par le groupe OR restant (un ion oxocarbénium) ; addition d’une seconde molécule d’alcool ; perte d’un proton. Toutes les étapes sont renversables.

Démonstration. Chaque étape est un transfert de proton acido-basique ou l’addition (ou la perte) d’un nucléophile sur (ou depuis) un carbone électrophile, comme décrit au Chapitre 18. La perte d’eau est possible car le cation formé, $\mathrm{R_2C^+{-}OR}$ , possède une formule mésomère $\mathrm{R_2C{=}O^+R}$ dans laquelle chaque atome a un octet (Proposition 18.8). L’acide est consommé lors des protonations et régénéré lors des déprotonations : c’est un catalyseur. ∎

La formation d’un acétal, en deux lignes : d’abord l’hémiacétal (activation, addition de l’alcool, perte d’un proton), puis l’acétal (protonation du OH, perte d’eau conduisant au cation stabilisé, addition d’une seconde molécule d’alcool, perte d’un proton).

La réaction globale, $\mathrm{RCHO} + 2\,\mathrm{R'OH} \rightleftharpoons \mathrm{RCH(OR')_2} + \ce{H2O}$ , a une constante d’équilibre modeste, et l’eau en est un produit.

Proposition 23.4 (Déplacer l’acétalisation)

Si l’eau formée est éliminée en continu, l’acétalisation se poursuit jusqu’à épuisement du composé carbonylé (ou de l’alcool).

Démonstration. Le quotient de réaction $Q = [\text{acétal}][\ce{H2O}]/([\text{aldéhyde}] [\mathrm{R'OH}]^2)$ reste inférieur à $K$ tant que l’eau est éliminée : d’après le Chapitre 7, la réaction continue d’évoluer dans le sens direct, quelle que soit la valeur de $K$ . Avec un diol (l’éthane-1,2-diol), l’acétal est cyclique, et l’équilibre est en outre plus favorable, une molécule de diol remplaçant deux molécules d’alcool. ∎

Un appareil de Dean–Stark. Les vapeurs de toluène et d’eau se condensent et tombent dans le collecteur gradué ; l’eau, plus dense et non miscible au toluène, coule au fond et y reste, tandis que le toluène déborde et retourne dans le ballon. Le volume d’eau recueilli mesure l’avancement de la réaction.

Proposition 23.5 (Stabilité des acétals)

Les acétals sont stables en milieu neutre et basique, ainsi que vis-à-vis des nucléophiles, des organomagnésiens et des donneurs d’hydrure ; une solution aqueuse acide les hydrolyse en composé carbonylé et alcool.

Démonstration. Le carbone d’un acétal ne porte aucun groupe partant qu’une base ou un nucléophile pourrait chasser : $\ce{RO-}$ , base forte, ne part pas, et il ne reste aucun C=O à attaquer. En solution aqueuse acide, le mécanisme ci-dessus se déroule en sens inverse : le large excès d’eau rend $Q < K$ pour la réaction inverse. ∎

23.4 Protéger et déprotéger

Définition 23.6 (Groupe protecteur)

Un groupe protecteur est un groupe introduit dans une molécule pour masquer temporairement une fonction, afin qu’elle ne réagisse pas lors d’une étape visant une autre partie de la molécule. Son introduction est la protection, son retrait la déprotection.

Méthode 23.7 (Protéger, faire réagir, déprotéger)

Repérer la fonction qui réagirait, ou qui détruirait le réactif, lors de l’étape prévue.
Choisir un groupe protecteur stable lors de cette étape et amovible dans des conditions que le reste de la molécule tolère (pour un aldéhyde ou une cétone face à des bases, des nucléophiles ou des hydrures : un acétal cyclique).
Protéger ; réaliser l’étape prévue ; déprotéger.
Faire le compte : deux étapes de plus, chacune avec son rendement.

Exemple 23.8 (Une cétone qui gêne)

Pour additionner un organomagnésien sur la fonction aldéhyde d’une molécule qui porte aussi une cétone, aucun choix simple d’acétal n’existe (les aldéhydes forment des acétals plus facilement que les cétones, si bien que ce serait le mauvais groupe qui serait protégé) ; il faut changer l’ordre des étapes ou les réactifs. La protection est une stratégie, pas un réflexe.

23.5 Exercices

Exercice 23.1 ★

Repérer les carbones d’hémiacétal, d’acétal, d’hydrate, d’éther ou d’alcool dans : $\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ , $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ , $\ce{CH3CH(OH)2}$ , $\ce{CH3OCH3}$ , $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ .

Solution

Solution de Exercice 23.1.

$\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ : hémiacétal. $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ : acétal. $\ce{CH3CH(OH)2}$ : hydrate. $\ce{CH3OCH3}$ : éther. $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ : acétal (d’une cétone).

Exercice 23.2 ★

Écrire l’équation globale de la formation de l’acétal du propanal avec le méthanol, et de l’acétal cyclique de la propanone avec l’éthane-1,2-diol.

Solution

Solution de Exercice 23.2.

$\ce{CH3CH2CHO + 2CH3OH <=> CH3CH2CH(OCH3)2 + H2O}$ ; la propanone donne avec l’éthane-1,2-diol le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane et de l’eau, $\ce{(CH3)2CO + HOCH2CH2OH <=> C5H10O2 + H2O}$ .

Exercice 23.3 ★

Lesquels de ces réactifs laissent un acétal inchangé : une solution d’hydroxyde de sodium, le bromure de méthylmagnésium, l’acide sulfurique dilué dans l’eau, le borohydrure de sodium ?

Solution

Solution de Exercice 23.3.

L’hydroxyde de sodium, le bromure de méthylmagnésium et le borohydrure de sodium le laissent inchangé ; l’acide sulfurique dilué en solution aqueuse l’hydrolyse.

Exercice 23.4 ★

Dessiner l’hémiacétal cyclique formé par le 4-hydroxybutanal. Quelle est la taille du cycle ?

Solution

Solution de Exercice 23.4.

Le OH du carbone 4 s’additionne sur le carbone 1 de l’aldéhyde : un cycle à cinq atomes, quatre carbones et un oxygène, avec un OH sur le carbone voisin de l’oxygène du cycle.

Exercice 23.5 ★★

Écrire le mécanisme complet, avec des flèches courbes, de la formation acido-catalysée de l’acétal diméthylique de l’éthanal, et montrer que l’acide est régénéré.

Solution

Solution de Exercice 23.5.

Protonation de C=O ; addition du méthanol sur le carbone ; perte de $\ce{H+}$ : hémiacétal ; protonation de son OH ; perte d’eau conduisant à $\ce{CH3CH=O+CH3}$ ; addition d’une seconde molécule de méthanol ; perte de $\ce{H+}$ : $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ . Les deux protons captés sont restitués : l’acide est un catalyseur.

Exercice 23.6 ★★

Écrire le mécanisme de l’hydrolyse acide du 2,2-diméthoxypropane. Pourquoi utilise-t-on une grande quantité d’eau ?

Solution

Solution de Exercice 23.6.

Protonation d’un groupe OCH3 ; perte de méthanol conduisant à $\ce{(CH3)2C=O+CH3}$ ; addition de l’eau ; perte de $\ce{H+}$ : hémiacétal ; protonation, perte de méthanol, perte de $\ce{H+}$ : propanone. L’excès d’eau maintient $Q$ inférieur à $K$ pour l’hydrolyse, qui est totale.

Exercice 23.7 ★★

On suit l’acétalisation de $0.250\,\mathrm{mol}$ d’une cétone avec un appareil de Dean–Stark. Quel volume d’eau doit-on recueillir à conversion totale (masse volumique voisine de $1.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ ) ? Au bout d’une heure, on a recueilli $3.2\,\mathrm{mL}$ : quel est le taux de conversion ?

Solution

Solution de Exercice 23.7.

Une molécule d’eau par acétal : $0.250 \times 18.0 = 4.5\,\mathrm{g}$ , soit environ $4.5\,\mathrm{mL}$ . Au bout d’une heure, $3.2/18.0 = 0.178\,\mathrm{mol}$ : taux de conversion de $71\,\%$ .

Exercice 23.8 ★★

Expliquer pourquoi un acétal cyclique formé avec l’éthane-1,2-diol se forme plus complètement que l’acétal formé avec deux molécules de méthanol, pour un même composé carbonylé.

Solution

Solution de Exercice 23.8.

Avec le diol, une molécule en remplace deux : la réaction ne diminue pas le nombre de molécules (un aldéhyde et un diol donnent un acétal et une molécule d’eau), et le second OH est maintenu près du carbone qui réagit, ce qui ferme facilement le cycle. Ces deux effets rendent l’acétal cyclique plus favorable.

Exercice 23.9 ★★

Pourquoi faut-il éliminer (ou neutraliser) le catalyseur acide avant de traiter un composé protégé par un organomagnésien ?

Solution

Solution de Exercice 23.9.

L’acide détruirait l’organomagnésien (transfert de proton) ; il faut aussi éliminer les traces d’eau et de diol.

Exercice 23.10 ★★★

Proposer une synthèse de la 5-hydroxy-5-méthylhexan-2-one, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2COCH3}$ , à partir de la 4-chlorobutan-2-one et de la propanone, en utilisant une protection. Donner chaque étape, ses réactifs et le rôle de chacun.

Solution

Solution de Exercice 23.10.

1. Protéger la cétone de la 4-chlorobutan-2-one sous forme d’acétal cyclique (éthane-1,2-diol, catalyseur acide, Dean–Stark). 2. Magnésium dans l’éther anhydre : l’organomagnésien du chlorure protégé, qui n’est plus détruit par son propre carbonyle. 3. Ajouter la propanone ; hydrolyse par une solution aqueuse de chlorure d’ammonium : l’alcool tertiaire. 4. Solution aqueuse acide diluée : déprotection en 5-hydroxy-5-méthylhexan-2-one.

Exercice 23.11 ★★★

Montrer à l’aide du quotient de réaction qu’un large excès de méthanol déplace lui aussi l’acétalisation d’un aldéhyde, et comparer cette méthode à l’élimination de l’eau.

Solution

Solution de Exercice 23.11.

$Q = [\text{acétal}][\ce{H2O}]/([\text{aldéhyde}][\ce{CH3OH}]^2)$ : un large excès de méthanol, élevé au carré au dénominateur, maintient $Q < K$ jusqu’à ce qu’il reste peu d’aldéhyde. L’élimination de l’eau agit sur le numérateur ; employer le méthanol comme solvant est plus simple mais exige un produit facile à séparer.

Exercice 23.12 ★★★

Expliquer pourquoi l’hémiacétal cyclique du glucose réagit, dans le méthanol acide, pour donner un acétal méthylique (un méthylglycoside) alors que les autres groupes OH du glucose ne sont pas convertis en éthers.

Solution

Solution de Exercice 23.12.

Seul le OH de l’hémiacétal peut partir sous forme d’eau en donnant un cation stabilisé par l’oxygène voisin du cycle ( $\ce{C=O+}$ ) ; les autres groupes OH devraient partir de carbones ordinaires, en donnant des cations non stabilisés. Le méthanol s’additionne sur le cation stabilisé : un acétal méthylique.

23.6 Problème : un organomagnésien qui porte un aldéhyde

Problème 23.1

Problème du week-end — pourquoi le 4-bromobutanal ne peut pas donner d’organomagnésien, sa protection sous forme d’acétal cyclique avec un appareil de Dean–Stark, l’addition de l’organomagnésien sur la propanone, la déprotection, et le volume d’eau recueilli

Une chimiste a besoin de 5-hydroxy-5-méthylhexanal, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2CH2CHO}$ , et prévoit de le préparer à partir du 4-bromobutanal, $\ce{BrCH2CH2CH2CHO}$ , et de la propanone. Elle part de $15.09\,\mathrm{g}$ de 4-bromobutanal. Masses molaires ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) : $\ce{C4H7BrO}$ 150.9, $\ce{C2H6O2}$ 62.0, $\ce{C6H11BrO2}$ 194.9, $\ce{C3H6O}$ 58.0, $\ce{C9H18O3}$ 174.0, $\ce{C7H14O2}$ 130.0, $\ce{H2O}$ 18.0 ; masse volumique de l’eau $0.997\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ .

Partie I — Le problème.

Écrire l’organomagnésien que donnerait le 4-bromobutanal.
Pourquoi ce réactif ne peut-il pas exister ? Écrire la réaction qui le détruit.
Quelle fonction faut-il protéger, et contre quoi ?
Pourquoi un acétal convient-il ?
Pourquoi préfère-t-on un acétal cyclique (avec l’éthane-1,2-diol) ?
Calculer la quantité de matière de 4-bromobutanal.
Calculer la masse de diol pour un excès de $20\,\%$ .

Partie II — La protection.

Écrire l’équation de l’acétalisation avec l’éthane-1,2-diol.
Quel est le rôle du catalyseur acide (l’acide 4-méthylbenzènesulfonique) ?
Décrire le fonctionnement de l’appareil de Dean–Stark.
Expliquer à l’aide de $Q$ et $K$ pourquoi l’élimination de l’eau déplace la réaction.
Pourquoi est-ce le toluène, et non l’eau, qui retourne dans le ballon ?
Comment la chimiste sait-elle que la réaction est terminée ?
Calculer la masse de bromure protégé attendue à conversion totale.

Partie III — L’étape de Grignard.

Écrire la formation de l’organomagnésien à partir du bromure protégé.
Écrire son addition sur la propanone et l’alcoolate formé.
Pourquoi l’hydrolyse de cette étape doit-elle être faiblement basique ou neutre (par exemple avec une solution aqueuse de chlorure d’ammonium) plutôt qu’acide ?
Calculer la masse d’alcool protégé pour un rendement de $70\,\%$ sur cette étape.

Partie IV — La déprotection.

Écrire la déprotection en solution aqueuse acide.
Pourquoi l’alcool tertiaire résiste-t-il à une solution aqueuse faiblement acide ?
Le produit peut fermer un cycle à six atomes par addition de son OH sur l’aldéhyde. Dessiner cet hémiacétal cyclique.
Calculer la masse d’aldéhyde-alcool obtenue pour un rendement de déprotection de $90\,\%$ .
Quel rendement global la chimiste atteint-elle à partir du 4-bromobutanal ?
Calculer la masse d’eau formée lors de l’étape de protection à conversion totale.
Donner le volume d’eau recueilli dans l’appareil de Dean–Stark à conversion totale.

Solution

Solution de Problème 23.1.

1. $\ce{BrMgCH2CH2CH2CHO}$ . 2. Son carbone de type carbanion attaquerait l’aldéhyde d’une autre molécule (ou le sien) : $\ce{RMgBr}$ s’additionne sur $\mathrm{R'CHO}$ , en donnant un alcoolate. 3. L’aldéhyde, contre l’organomagnésien. 4. Les acétals sont stables vis-à-vis des organomagnésiens et des bases, et sont éliminés par une solution aqueuse acide. 5. Il se forme plus complètement (un diol pour deux molécules d’alcool) et s’hydrolyse facilement. 6. $15.09/150.9 = 0.1000\,\mathrm{mol}$ . 7. $1.20 \times 0.1000 \times 62.0 = 7.44\,\mathrm{g}$ . 8. $\ce{BrCH2CH2CH2CHO + HOCH2CH2OH <=> C6H11BrO2 + H2O}$ (2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane). 9. Il active le carbonyle et permet la perte d’eau lors de la seconde étape ; il est régénéré. 10. Le toluène et l’eau distillent ensemble, se condensent et tombent dans le collecteur ; l’eau coule au fond et y reste, le toluène déborde et retourne dans le ballon. 11. $Q$ contient $[\ce{H2O}]$ à son numérateur ; éliminer l’eau maintient $Q < K$ , et la réaction progresse. 12. L’eau est plus dense et non miscible au toluène : elle s’accumule au fond ; seule la phase supérieure atteint le bras de retour. 13. Quand l’eau cesse de s’accumuler, au volume attendu. 14. $0.1000 \times 194.9 = 19.5\,\mathrm{g}$ . 15. $\ce{C6H11BrO2 + Mg -> C6H11BrMgO2}$ (éther anhydre). 16. Le réactif s’additionne sur $\ce{(CH3)2CO}$ : l’alcoolate $\ce{(CH3)2C(O^-)CH2CH2CH2-}$ sur la chaîne protégée, avec $\ce{MgBr+}$ . 17. L’acide retirerait trop tôt le groupe protecteur et pourrait déshydrater l’alcool tertiaire. 18. $0.0700 \times 174.0 = 12.2\,\mathrm{g}$ . 19. L’acétal + $\ce{H2O}$ $\to$ l’aldéhyde + éthane-1,2-diol (catalyseur acide). 20. Sa déshydratation exige un acide fort et un chauffage ; une solution aqueuse faiblement acide et froide hydrolyse l’acétal bien plus vite. 21. Le OH du carbone 5 s’additionne sur le carbone 1 de l’aldéhyde : un cycle à six atomes (cinq carbones et un oxygène) portant deux groupes méthyle sur le carbone voisin de l’oxygène du cycle et un OH sur l’autre carbone voisin de cet oxygène. 22. $0.0700 \times 0.90 = 0.0630\,\mathrm{mol}$ , soit $8.19\,\mathrm{g}$ . 23. $0.0630/0.1000 = 63\,\%$ (protection supposée totale). 24. $0.1000 \times 18.0 = 1.80\,\mathrm{g}$ . 25. $1.80/0.997 =$ $1.8\,\mathrm{mL}$ d’eau dans le collecteur.

Termes définis dans ce chapitre

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